Фармакологические свойства препарата Тарцева
Фармакодинамика: Эрлотиниб — мощный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 — рецептор эпидермального фактора роста человека I типа/ EGFR — рецептор эпидермального фактора роста). Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR. HER1/EGFR экспрессируется на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. Ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или вызывает их гибель. Фармакокинетика Всасывание Эрлотиниб хорошо всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 4 ч после приема. Биодоступность у здоровых добровольцев составляет 59%. Одновременный прием пищи может повышать биодоступность эрлотиниба. Распределение Максимальная концентрация в плазме крови — 1,995 нг/мл. Равновесная концентрация достигается на 8-й день. Перед приемом следующей дозы средняя минимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови составляет 1,238 нг/мл. Значение AUC в междозовом интервале при достижении равновесной концентрации составляет 41,3 нг/ч/мл. В образцах опухолевой ткани на 9-й день лечения средняя концентрация эрлотиниба 1,185 нг/г ткани, что составляет 63% максимальной концентрации в плазме крови в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли — 160 нг/г, что соответствует 113% максимальной концентрации в плазме крови в равновесном состоянии. Через 1 ч после перорального приема эрлотиниба максимальная концентрация препарата в плазме крови составляет около 73%. Степень связывания с белками плазмы крови (альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином) — 95%. Метаболизм Эрлотиниб метаболизируется в печени при участии ферментов CYP3А4, в меньшей степени — CYP1А2 и легочной изоформы CYP1А1. In vitro 80–95% эрлотиниба метаболизируется при участии CYP3А4. Метаболизм происходит тремя путями: О-диметилирование одной из боковых или обеих цепей с дальнейшим окислением до карбоновых кислот; окисление ацетиленовой части молекулы с дальнейшим гидролизом до арилкарбоновой кислоты; и ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой части молекулы. Основные метаболиты образуются в результате О-диметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сопоставимой с эрлотинибом. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, составляющих ≤10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба. Выведение Средний клиренс — 4,47 л/ч. Не выявлено связи показателя с клиренсом креатинина, возрастом, массой тела, полом и расой больного. Средний период полувыведения — 36,2 ч. Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (90%) и в небольшом количестве — с мочой. Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа-1 кислого гликопротеина, а его повышение — у курильщиков. Фармакокинетика в особых популяциях Специальные исследования у детей и пожилых пациентов не проводились. Нарушение функции печени Эрлотиниб в основном выводится с желчью, тем не менее в настоящее время нет данных о влиянии наличия метастазов в печени и/или нарушении функции печени на фармакокинетику эрлотиниба. Нарушение функции почек Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах — менее 9% принятой однократно дозы. Клинические исследования у больных с нарушением функции почек не проводились.
Побочные эффекты препарата Тарцева
Наиболее частыми побочными эффектами независимо от их причинной связи с приемом препарата являются кожная сыпь (75%) и диарея (54%), большинство — I–II степени и не требуют дополнительных терапевтических мер. Кожные высыпания и диарея III–IV степени тяжести наблюдались у 9 и 6% больных с немелкоклеточным раком легкого и у 5% больных с раком поджелудочной железы, которые получали Тарцеву, каждый из этих побочных эффектов требовал прекращения терапии у 1% больных и коррекции дозы — у 1–6% больных. Среднее время до возникновения высыпаний — 8 дней, до начала диареи — 12 дней. Побочные эффекты у больных, которые получали монотерапию препаратом в дозе 150 мг и Тарцеву в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, были следующими. Со стороны ЖКТ: часто — анорексия, диарея, рвота, стоматит, диспепсия, боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или НПВП. Со стороны гепатобилиарной системы: часто — нарушение функции печени (включая повышение активности АлАТ, АсАТ, уровня билирубина в крови), которые в основном быстро проходят, легкой или умеренно выраженной степени тяжести или связанные с метастазами в печень. Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит, кератит, единичные случаи язвы роговицы. Со стороны респираторной системы: часто — кашель, одышка, носовые кровотечения, в отдельных случаях — интерстициальное заболевание легких (интерстициальная пневмония, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром и инфильтрация легких, включая случаи с летальным исходом). Со стороны нервной системы и психической сферы: часто — головная боль, нейропатия, депрессия. Со стороны кожных покровов: часто — сыпь, алопеция, сухость кожи, зуд. Прочие: часто — лихорадка, повышенная утомляемость, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, фиброзное воспаление подкожной клетчатки, снижение массы тела); редко — паронихия, гирсутизм.
Описание лекарственной формы
Таблетки 25 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с желтоватым оттенком цвета; на поверхности таблетки надпись «TARCEVA 25» оранжевого цвета и логотип.
Таблетки 100 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с желтоватым оттенком цвета; на поверхности таблетки надпись «TARCEVA 100» серого цвета и логотип.
Таблетки 150 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с желтоватым оттенком цвета; на поверхности таблетки надпись «TARCEVA 150» коричневого цвета и логотип.
Особые указания по применению препарата Тарцева
Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), включая ИЗЛ с летальным исходом, редко отмечали у больных с немелкоклеточным раком легкого, раком поджелудочной железы или другими солидными опухолями, которые получали Тарцеву. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, которые получали плацебо или Тарцеву частота ИЗЛ составляла 0,8% в каждой группе. Частота случаев ИЗЛ у больных раком поджелудочной железы, которые получали Тарцеву и гемцитабин, составляла 2,5% по сравнению с 0,4% в группе, которая получала гемцитабин и плацебо. Общая частота случаев ИЗЛ у больных, получавших Тарцеву, включая применение в комбинации с химиотерапией, составляла 0,6%. ИЗЛ включает интерстициальную пневмонию, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром и инфильтрацию легких. Большинство случаев ИЗЛ были связаны с одновременным или предшествующим проведением химиотерапии, лучевой терапии, паренхиматозными заболеваниями легких в анамнезе, метастатическим поражением легких или инфекцией. При развитии новых и/или прогрессировании невыясненных легочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) прием Тарцевы необходимо временно прекратить до выяснения причин. В случае развития ИЗЛ прием Тарцевы необходимо прекратить и провести необходимое лечение. Диарея. При возникновении умеренно выраженной или тяжелой диареи необходимо назначить лоперамид. В некоторых случаях требуется снижение дозы эрлотиниба. При тяжелой или стойкой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с развитием дегидратации Тарцеву временно отменяют и проводят регидратацию. Зафиксированы единичные случаи гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом). Некоторые случаи почечной недостаточности были вторичными к тяжелой дегидратации в результате диареи, рвоты и/или анорексии. Другие случаи возникали на фоне сопутствующей химиотерапии. У пациентов с риском развития дегидратации необходимо контролировать функцию почек и уровень электролитов в плазме крови, включая калий. Гепатит, печеночная недостаточность: на фоне применения Тарцевы регистрировались единичные случаи печеночной недостаточности (в том числе с летальным исходом). Дополнительными факторами являются сопутствующее заболевание печени в анамнезе, одновременное применение гепатотоксических препаратов. Поэтому у данной категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. При тяжелых изменениях функции печени лечения Тарцевой необходимо прекратить. Особые указания относительно дозирования При необходимости коррекции дозы препарата рекомендуется снижать дозу постепенно на 50 мг. Нарушение функции печени. Необходимо соблюдать осторожность при назначении Тарцевы больным с нарушением функции печени. Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность препарата у больных с нарушением функции почек не изучали. Детский возраст. Безопасность и эффективность Тарцевы у больных в возрасте до 18 лет не изучали. Беременность и кормление грудью. Безопасность применения Тарцевы в период беременности у человека недостаточно изучена. При доклиническом изучении репродуктивной токсичности эрлотиниба в дозах, близких к терапевтическим, и/или в дозах, оказывающих токсическое действие у человека, установлено наличие у него эмбриотоксических свойств. Поэтому женщинам репродуктивного возраста во время лечения и как минимум на протяжении 2 нед после его окончания следует использовать эффективные методы контрацепции. Лечение эрлотинибом у беременных может проводиться лишь при условии преобладания ожидаемого эффекта терапии для матери над потенциальным риском для плода. Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко. Поэтому нужно учитывать потенциальный риск влияния препарата на новорожденного. Влияние на способность управлять автотранспортными срредствами и работать с потенциально опасными механизмами. Исследования влияния на способность управлять автотранспортными средствами или работать с механизмами не проводились, тем не менее, действие эрлотиниба не связано с потенциальным нарушением таких видов деятельности.
Взаимодействия препарата Тарцева
Эрлотиниб метаболизируется в печени при участии ферментов CYP3A4, в меньшей степени — CYP1A2, и при участии легочных изоформ CYP1A1. Поэтому при применении Тарцевы в комбинации с препаратами, которые метаболизируются при участии этих ферментов, или препаратов, которые ингибируют или индуцируют эти ферменты, может возникнуть необходимость в корректировании их дозы. Ингибиторы CYP3А4 (кетоконазол) снижают метаболизм эрлотиниба и повышают его концентрацию в плазме крови. Ингибирование метаболизма CYP3А4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза в сутки на протяжении 5 дней) приводит к увеличению AUC эрлотиниба на 86% и Cmax на 69%. В случае развития токсического эффекта необходимо снизить дозу Тарцевы. При применении Тарцевы с ципрофлоксацином, ингибитором ферментов CYP3A4 и CYP1A2, AUC и максимальная концентрация эрлотиниба увеличиваются на 39 и 17% соответственно. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении Тарцевы с ингибиторами CYP3A4 или комбинированными ингибиторами CYP3A4/CYP1A2. В этом случае при развития токсического эффекта необходимо снизить дозу Тарцевы. Индукторы CYP3А4 (рифампицин) увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. Индукция метаболизма при участии CYP3А4 при одновременном приеме с рифампицином (600 мг внутрь 4 раза в сутки на протяжении 7 дней) приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69% при приеме Тарцевы в дозе 150 мг. Предыдущее лечение и одновременный прием рифампицина с однократным приемом Тарцевы в дозе 450 мг приводит к получению средней экспозиции эрлотиниба (AUC), которая составляет 57,5% такой после однократного приема Тарцевы в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. По возможности, необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без индукции активности CYP3А4. Больным, которые нуждаются в сопутствующем лечении Тарцевой и потенциальными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин), необходимо рассмотреть повышение дозы Тарцевы до 300 мг. При хорошей переносимости на протяжении больше 2 нед дозу Тарцевы необходимо увеличить до 450 мг. Высшие дозы препарата не изучались при применении относительно данного показания. Предыдущее лечение или одновременное применение Тарцевы не приводило к изменению клиренса прототиповых субстратов CYP3A4 мидазолама и эритромицина. В связи с этим значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 маловероятны. Отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама на 24%, но это не было связано с влиянием на активность CYP3A4. Растворимость эрлотиниба зависит от показателя pH и снижается при повышении pH. При одновременном применении Тарцевы с омепразолом, ингибитором протонной помпы, AUC и максимальная концентрация в крови эрлотиниба уменьшаются на 46 и 61% соответственно. При этом период полувыведения не изменялся. Поэтому препараты, которые изменяют pH в верхних отделах ЖКТ, могут влиять на растворимость эрлотиниба и в связи с этим на его биодоступность. Маловероятно, что повышение дозы Тарцевы при одновременном применении с такими лекарственными средствами компенсирует снижение экспозиции. У курильщиков возникает индукция CYP1A1 и CYP1A2 и снижение экспозиции эрлотиниба на 50–60%. В исследовании Ib фазы не было выявлено существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба и эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина. Варфарин и другие производные кумарина. Отмечено повышение показателя международного нормализованного отношения (INR) и риска развития кровотечения, включая желудочно-кишечные кровотечения. У больных, которые принимают варфарин или другие производные кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или INR.
Передозировка
Однократные дозы эрлотиниба внутрь до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг 1 раз в неделю пациентами с онкологическими заболеваниями переносятся хорошо. Однако повторный прием эрлотиниба 2 раза в день в дозе 200 мг уже через несколько дней переносится плохо.
Симптомы: при приеме эрлотиниба в дозе, выше рекомендованной, могут наблюдаться тяжелые нежелательные явления: диарея, кожные высыпания и возможно повышение уровня печеночных трансаминаз.
Лечение: симптоматическая терапия, лечение Тарцевой приостанавливают.
