Фармакологические свойства препарата Фексофенадин
Антиаллергическое средство, блокатор Н1- рецепторов. Фексофенадин является фармакологически активным метаболитом терфенадина. Не оказывает седативного действия. Антигистаминный эффект проявляется через 1 ч после приема внутрь, достигает максимума через 6 ч и продолжается в течение 24 ч. После 28 дней приема привыкания не наблюдалось. При приеме внутрь в дозах до 130 мг эффективность фексофенадина является дозозависимой. Эффект после приема в дозе 120 мг сохраняется в течение 24 ч. После приема внутрь фексофенадина гидрохлорид быстро абсорбируется в пищеварительном тракте, достигая максимальной концентрации в плазме крови приблизительно через 1–3 ч. Среднее значение максимальной концентрации после приема в дозе 180 мг 1 раз в сутки составляет приблизительно 494 нг/мл, а после приема в дозе 120 мг — 427 нг/мл. Фармакокинетика фексофенадина при приеме внутрь в дозе до 120 г 2 раза в сутки носит линейный характер. Прием в дозе 240 мг 2 раза в сутки вызывает несколько большее, чем пропорциональное, увеличение (8,8%) AUC, что свидетельствует о том, что при ежедневном приеме фексофенадина в дозах 40–240 мг фармакокинетика его практически линейна. Связывание с белками плазмы крови составляет 60–70%. Фексофенадин подвергается незначительному метаболизму (печеночному или внепеченочному), так как он обнаруживается в моче в основном в неизмененном виде. Концентрация фексофенадина в плазме крови снижается биэкспоненциально с периодом полувыведения в диапазоне от 11 до 15 ч после многократного приема. Выводится преимущественно с желчью, до 10% дозы выводится в неизмененном виде с мочой.
ФЕКСАДИН (таблетки)
о наследству у меня аллергия и пищевая, и бытовая, и сезонная и на животных, то поначалу я перепробовала много таблеток, капель, спреев, сиропов и до прохождения комплексного лечения остановилась на «»Фексадине»».
Конечно же, я обследовалась у аллерголога, причем, делала пробы не только кожные (которые не всегда точны), а сдавала анализ крови на определение спектра аллергенов и реакции на них. Аллерголог выписывала много лекарств, которые не вызывают сонливости, но часть из них либо не помогала, либо я мучилась от вялости, плохой концентрации, хотя симптомы были сняты. В этом плане аллергик аллергику рознь — есть те, кто вовсе не испытывает сонливости, или те, кому лучшее лекарство не помогает. Для меня нашелся идеальный вариант — сочетание цены и эффекта.
ВЫПУСК
Десять таблеток упакованы в очень позитивную и яркую коробку.
Сейчас лекарство подорожало, раньше было подешевле, но цена далеко не самая заоблачная. На обратной стороне — краткая информация с дозировкой, составом и производителем. Но мы не ограничимся ей — заглянем внутрь и обязательно в инструкцию.
Срок годности, как часто бывает, отпечатан сбоку и дублируется на упаковке с таблетками.
Таблеток только десять, но этого достаточно, чтобы вывести из крови аллерген (пропить лекарство курсом), быстро снять симптомы проявления любой аллергической реакции.
На таблетке можно заметить любопытную черную маркировку. Не решусь врать и не скажу, что именно она подтверждает подлинность препарата — но это отметка о весе выпуска. Выпускается «»Фексадин»» по 120 и по 180 г. Таблеток по 120 г вполне хватает в моем случае. При сильной аллергии необходимы таблетки по 180 г.
Инструкцию, безусловно, важно прочитать, хотя прием именно «»Фексадина»» мало чем отличается от приема других таблеток от аллергии — 1 раз в сутки.
Срок годности обозначен достаточно большой — 3 года. За это время лекарство и не пропадет и помочь успеет, если, конечно, не возникают побочные эффекты.
Есть один очень важный пункт. Аллергиков часто интересует, а «»сонное или нет»» лекарство. В таком случае в инструкции пишут, что или не рекомендуется или можно садиться за руль. В данном случае подчеркивают, что реакция индивидуальна. Это означает, что, в большинстве случаев какого-либо изменения самочувствия вы не ощутите, а вот я ощутила, но об этом ниже.
ЭФФЕКТ
Эффект моментальный. За 5-8 минут я уже чувствовала облегчение от самых неприятных симптомов (последнюю реакцию я получила от взаимодействия с пылью во время ремонта) — насморк и зуд прошли, унялся кашель, который мало чем можно было унять. Если аллергический кашель провоцирует затруднение дыхания, то дыхание облегчить ещё можно аэрозолем, но вот снять отек способны только таблетки, с чем «»Фексадин»» и справился.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Были и бывают, к сожалению. Но, надо сказать, это самые слабые побочные эффекты, которые я когда-либо на себе испытывала. Все лекарства познаются в сравнении. Например, при приеме «»Зодака»» я страшно мучилась от затруднения концентрации, сонливости, слабости, как и при использовании «»Супрастинекса»» (таблетки нового поколения, не «»Супрастин»»). «»Фексадин»» же вызывает настолько лёгкую сонливость, с которой несложно бороться. Из-за такой лекарственном сонливости у меня глаза становятся слегка светочувствительными, но я вполне работоспособна и я не падаю с ног, могу заниматься спортом и работать за компьютером. Опять же, если сравнивать с «»Зодаком»», я буквально умирала на рабочем месте от тяжелой мутной головы, невозможности концентрироваться. Всё в совокупности (а «»Зодак»» действует двое суток) делало меня ещё более раздражительной, неадекватной, потому что простые вещи казались неподъемно тяжелыми.
ИТОГ
С «»Фексадином»» я не просто человек, я абсолютно забываю, что ещё несколько минут назад мучилась реакцией на что-либо, и теперь окончательно перешла с «»Зодака»» на него. Если какие-то другие лекарства не дают нормально работать (спать хочется) или попросту не действуют, то обязательно стоит попробовать пропить «»Фексадин»», ведь аллергия, к сожалению, сейчас не редкое явление, а идеального препарата на все случаи жизни ещё не придумали.
Особые указания по применению препарата Фексофенадин
Нет данных о безопасности применения фексофенадина в период беременности, поэтому назначать его следует только в том случае, когда ожидаемый терапевтический эффект для будущей матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения фексофенадина в период кормления грудью следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания, поскольку фексофенадин проникает в грудное молоко. Эффективность и безопасность применения фексофенадина у детей в возрасте до 12 лет не изучались. Фексофенадин следует применять с осторожностью у лиц пожилого возраста, больных с почечной или печеночной недостаточностью, поскольку в настоящеее время не накоплено достаточно клинического опыта применения фексофенадина у пациентов данных групп. На основании фармакодинамического профиля и известных побочных эффектов можно полагать, что влияние приема фексофенадина на способность к управлению транспортными средствами и выполнению работ, требующих концентрации внимания, маловероятно. Тем не менее рекомендуется оценить индивидуальную реакцию на фексофенадин до того как приступать к управлению транспортными средствами или к выполнению других сложных видов деятельности.
Фексофенадин — новые возможности в терапии сезонного аллергического ринита
профессор А.С. Лопатин
Центральная клиническая больница МЦ УД Президента РФ
А
ллергический ринит (АР) – одно из самых распространенных заболеваний человека, от которого сейчас страдает более 20% взрослого населения (Н.И. Ильина, 1997). АР является классическим примером IgE–опосредованного процесса. Главными участниками аллергического воспаления в слизистой оболочке носа являются тучные клетки, выделяющие основной медиатор аллергического воспаления – гистамин. Деятельность этих клеток определяет особенности ранней и в какой–то степени поздней фаз аллергического воспаления (И.С. Гущин, 1998). Действие гистамина на Н1–рецепторы после контакта с аллергеном в случае АР проявляется заложенностью носа, ринореей, чиханием и зудом.
Антигистаминные препараты давно используются в лечении АР. В связи с этим заметным событием в терапии аллергических заболеваний явилось создание в начале 1980–х годов нового антигистаминного препарата, не обладающего седативным действием, – терфенадина. Однако существенным недостатком терфенадина, как и некоторых других неседативных антигистаминных препаратов, было наличие кардиотоксического эффекта, который иногда приводил к развитию тяжелых аритмий.
Клинические испытания установили, что в отличие от других Н1–блокаторов, новый препарат – фексофенадин не оказывает негативного действия на сердечно–сосудистую систему (M.H. Terrien et al., 1999). В исследованиях in vitro
было доказано, что фексофенадин обладает в два раза более высоким сродством к Н1–рецепторам, чем терфенадин и при этом лишен антихолинергического и блокирующего кальциевые каналы действия, что и обусловливает полное отсутствие кардиотоксического эффекта. Фексофенадин был тщательно исследован в отношении возможной кардиотоксичности. Проводились мониторинг сердечного ритма, контроль артериального давления и давления в левом желудочке. Ни по одному из этих показателей не было зарегистрировано никаких отклонений (C. Pratt et al., 1997). Фексофенадин не проникает через гематоэнцефалический барьер, не подвергается биотрансформации и быстро выводится из организма преимущественно путем билиарной экскреции.
Для изучения фармакологического действия и безопасности фексофенадина проводились клинические исследования у более чем 4000 пациентов с проявлениями аллергии, 500 здоровых добровольцев, а также у больных с печеночной и почечной недостаточностью. Более 470 человек приняли участие в длительном исследовании по изучению безопасности препарата. Эти исследования показали, что фексофенадин в дозе 60 и 120 мг купирует симптомы сезонного АР в течение 60 минут. В плацебо-контролируемых исследованиях было установлено, что однократное введение фексофенадина в дозе до 800 мг или повторные введения дозы до 690 мг не вызывают таких побочных реакций, как сонливость, сухость слизистых оболочек, изменения сердечного ритма и артериального давления. Прием фексофенадина в дозе до 1380 мг в сутки не оказывал влияния на показатели ЭКГ.
Сейчас доказано, что фексофенадин угнетает экспрессию молекул адгезии ICAM–1, а также индуцированное эозинофилами выделение ICAM–1 и других медиаторов воспаления в культуре клеток эпителия носа, то есть обладает не только антиаллергическим, но и противовоспалительным действием (M. Muntasir et al., 1998). В исследованиях in vivo
фексофенадин в дозе 1,6 мг/кг угнетал образование кожного волдыря у морских свинок при провокационной гистаминовой пробе, что свидетельствует о чисто конкурентном антагонизме.
Влияние фексофенадина на способность управлять транспортными средствами и воздействие на психомоторные реакции оценивались в двойном слепом перекрестном исследовании в сравнении с плацебо и клемастином (препаратом, обладающим седативным эффектом). Независимо от этого влияние препарата на психомоторное состояние и дневную активность изучалось Британским агентством по оборонным разработкам в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании на 6 группах пациентов. В качестве активного контроля использовался прометазин, обладающим выраженным седативным действием. Результаты этих независимых исследований были идентичными. Они показали, что фексофенадин не действует на психомоторные реакции и не вызывает сонливости, поэтому он был признан пригодным для лечения аллергии у лиц, занятых в автоматизированном производстве и у водителей транспортных средств (A.N. Nicholson, C. Turner, 1998), причем доза фексофенадина не требует коррекции у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью (A.Markham, A.J.Wagstaff, 1998). Проведенное в 1997 г. в США мультицентровое плацебо-контролируемое исследование доказало, что прием фексофенадина один раз в сутки в дозе 120 мг является столь же эффективным и более удобным для пациентов (T.B. Casale et al., 1999).
Материал и методы исследования
Нами было проведено изучение эффективности фексофенадина (Телфаста) у больных, страдающих сезонным аллергическим ринитом (САР). В исследовании участвовало 20 человек в возрасте от 22 до 63 лет (средний возраст – 33,5 года), среди которых было 14 женщин и 6 мужчин. Длительность заболевания – от 2 до 40 лет (в среднем – 10,5 лет). Среди сопутствующих заболеваний аллергический конъюнктивит был отмечен у 9, мигрень – у 4, бронхиальная астма – у 6, крапивница – у 7, аллергический дерматит – у 2 пациентов.
При кожном тестировании с небактериальными аллергенами у 15 пациентов была выявлена аллергия к пыльце деревьев, у 11 – к пыльце злаковых, у 14 – к пыльце сорных трав. У 13 обследованных отмечена положительная реакция на эпидермальные аллергены.
Фексофенадин назначали в дозе 120 мг 1 раз в день на фоне максимальных клинических проявлений САР во время сезона цветения деревьев и злаковых трав. Продолжительность курса лечения составила 28 дней. Выраженность стандартных симптомов заболевания (выделения из носа, чихание, заложенность носа, зуд в глазах, слезотечение, покраснение глаз и першение в горле) оценивалась по 4–балльной шкале: 0 – отсутствие симптомов, 1 – слабо выраженные, 2 – умеренно выраженные, 3 – интенсивные.
Для объективной оценки эффективности и безопасности препарата использовались следующие методы исследования:
- передняя активная риноманометрия (ПАР);
- эндоскопия и фотографирование полости носа;
- общий анализ крови;
- подсчет количества эозинофилов в мазках–отпечатках со слизистой оболочки носа;
- ЭКГ;
- измерение артериального давления и частоты сердечных сокращений (ЧСС).
Оценка результатов лечения проводилась врачом и пациентом по пятибалльной шкале:
4 – отличный результат – все симптомы САР исчезли;
3 – хороший – почти все симптомы исчезли, но 1–2 из них сохраняются, хотя стали значительно менее выраженными;
2 – удовлетворительный – исчезновение или регресс большей части симптомов САР;
1 – отсутствие эффекта;
0 – ухудшение.
Оценка клинических и лабораторных показателей проводилась врачом при первом визите пациента, на 14 и 28 день приема препарата.
Результаты исследования
Как видно из таблицы 1, на фоне лечения фексофенадином наблюдалась четкая положительная динамика выраженности всех симптомов САР.
При первичном обследовании у всех пациентов были отмечены выраженные симптомы САР. Так, на выделения из носа жаловались все 20 больных, причем у 15 из них выраженность этого симптома была максимальной, у 4 – средней интенсивности и лишь у 1 – слабой. Заложенность носа отмечали 19 обследованных, из них 17 характеризовали затруднение носового дыхания, как интенсивное. Зуд в глазах отмечен у 20 пациентов (в том числе интенсивный – у 15), зуд в носу – у 19 (интенсивный у 15), першение в горле – у 18 (интенсивное – у 13). Покраснение глаз и слезотечение отмечалось соответственно у 19 и 18 обследованных.
Через две недели после начала приема препарата было зарегистрировано резкое снижение интенсивности клинических проявлений САР. Во время последнего визита небольшие выделения из носа беспокоили лишь 2, а чихание– 4 пациентов, легкая заложенность носа и щекотание в носу были отмечены у 1 и 2 пациентов соответственно. Остальные симптомы САР полностью купировались на фоне приема фексофенадина (рис.1, 2).
Рис.1. Динамика выраженности симптомов ринита на фоне лечения фексофенадином
Рис.2. Динамика выраженности сопутствующих симптомов на фоне лечения фексофенадином
Методом передней активной риноманометрии были изучены показатели суммарного объемного потока (СОП)и суммарного сопротивления воздушному потоку (СС). Нормальные показатели СОП (682,6±35,8 см3/с) и СС (0,22±0,01 Па/см3/с) для сравнения были выведены на основании обследования контрольной группы из 14 здоровых лиц без каких–либо заболеваний носа.
При первом визите среднее значение СОП у больных САР было равно 260,8±46,2 см3/с, при втором – 425,7±58,2 см3/с, а при третьем – 643,6±47,7 см3/с, то есть приблизилось к норме. Среднее значение СС изменилось от 1,2±0,27 Па/см3/с (первый визит), до 0,54±0,12 Па/см3/с (второй визит) и 0,26±0,05 Па/см3/с в конце лечения препаратом. По данным парного t–теста среднее значение СОП достоверно возросло от первого к третьему визиту (р<0,0001), соответственно среднее значение СС достоверно уменьшилось (р<0,0001).
Таким образом, несмотря на широко распространенное мнение о том, что затруднение носового дыхания не является основным симптомом САР, данные передней активной риноманометрии свидетельствуют о статистически достоверном существенном улучшении носового дыхания у пациентов на фоне приема фексофенадина.
Динамика размеров носовых раковин, ширины носовых ходов при эндоскопии полости носа также свидетельствовала о восстановлении носового дыхания у больных САР на фоне лечения.
При исследовании мазков–отпечатков со слизистой оболочки носа до лечения эозинофилы были обнаружены у 19 (95%) пациентов, а по окончании курса лечения – лишь у 2 (10%). До начала приема препарата у 12 (60%) больных была отмечена эозинофилия крови, к концу исследования она сохранялась лишь у 1 пациента, однако и в этом случае количество эозинофилов снизилось с 14% до 8%.
ЭКГ у всех пациентов регистрировалась до, после и во время лечения. Отрицательной динамики не было отмечено ни у одного из обследованных. В пределах нормы оставались артериальное давление и ЧСС. Следует отметить, что на фоне приема фексофенадина в указанной дозировке у одного пациента исчезли проявления аллергического дерматита, еще один больной во время лечения фексофенадином смог отказаться от инсуффляций кортикостероидного препарата фликсоназе.
Таким образом, фексофенадин оказался эффективным у всех 20 больных. Общая оценка результатов лечения, сделанная врачом и больными, совпали. Отличный результат отмечен у 15 (75%), а хороший – у 5 пациентов (25%). Отсутствия эффекта и увеличения выраженности симптомов заболевания в данной группе больных не наблюдалось. Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что фексофенадин является высокоэффективным и безопасным препаратом для лечения САР.
Литература:
1. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. – М.: Фармус принт, 1998.
2. Ильина Н.И. Аллергический ринит // Информационный сборник. Новости науки и техники. Серия: Медицина. Выпуск: Аллергия, астма и клиническая иммунология.– 1997. – №4 – C.20–24.
3. Abdelaziz M.M., Devalia J.L., Khair O.A., et al. Effect of fexofenadine on eosinofil–induced changes in epithelial permeability and cytokine release from nasal epithelial cells of patients with seasonal allergic rhinitis // J. Allergy Clin. Immunol. – 1998. – Vol.101, N.3. – P.410–420.
4. Casale T.B., Andrade C., Qu R. Safety and efficacy of once–daily fexofenadine HCI in the treatment of autumn seasonal allergic rhinitis // Allergy and Asthma Proc. – 1999. – Vol.20, N.3. – P.194–198.
5. Markham A.,Wagstaff A.J. Fexofenadine. Adis new drug profile // Drug. – 1998. – Vol.55. – P.269–274.
6. Nicholson A.N., Turner C. Central effects of the H1–antihistamin, cetirizin // Aviation Space Environ. Med. – 1998. – Vol.69. – P.166–171.
7. Pratt C., Mason J., Russell T., Ahlbrandt R. Effect of fexofenadine HCI on corrected QT interval (QTc) // Paper presented at the Congress of European Academy Of Allergology and Clinical Immunology. –, Rhodos, Greece, June 1997.
8. Terrien M.H., Rahm F., Fellrath J.M., Spertini F. Comparison of the effects of terfenadine on nasal provocation tests with allergen // J. Allergy Clin. Immunol. – 1999.– Vol.103, N.6. – P.1025–1030.
Взаимодействия препарата Фексофенадин
фексофенадин не биотрансформируется в печени и поэтому не взаимодействует с другими препаратами, метаболизирующимися микросомальными ферментами печени. При совместном введении фексофенадина с эритромицином или кетоконазолом концентрация фексофенадина в плазме крови повышается в 2–3 раза, что обусловлено, по-видимому, увеличением абсорбции в пищеварительном тракте и уменьшением элиминации с желчью. Указанные изменения не сопровождаются изменением интервала Q–T и не связаны с увеличением выраженности побочных эффектов по сравнению с эффектами препаратов, вводимых раздельно. Взаимодействия фексофенадина и омепразола не наблюдалось. При использовании содержащих алюминий или магний антацидов за 15 мин до приема фексофенадина биодоступность снижается, вероятно, за счет связывания в пищеварительном тракте. Рекомендуемый интервал между приемом фексофенадина и антацидов, содержащих алюминия или магния гидроксид, составляет 2 ч.
Фексофенадин
- В экспериментах на животных фексофенадин подавлял аллергические реакции и не вызывал удлинения интервала QI (QIc)
у собак и кроликов при концентрациях в плазме, которые во много раз превышали терапевтические. - В сравнении с плацебо фексофенадин не оказывал влияния на среднюю продолжительность интервала QTc у больных, получавших препарат в дозе до 480 мг/сут в течение 2 нед, и добровольцев, получавших фексофенадин в дозе до 800 мг/сут в течение 6 дней или 240 мг/сут в течение 12 мес.
- В двойном слепом клиническом исследовании фексофенадин в дозе 120 или 180 мг 1 раз в сутки внутрь уменьшал симптомы сезонного аллергического ринита так же эффективно, как цетиризин. В других двойных слепых клинических исследованиях фексофенадин в дозе 40 — 240 мг 2 раза в сутки по эффективности достоверно превосходил плацебо. У больных с хронической идиопатической крапивницей фексофенадин в дозе 180 или 210 мг 1 раз в сутки также оказался значительно эффективнее плацебо.
- В клинических иссследованиях переносимость препарата была хорошей; характер нежелательных реакций не отличался от такового плацебо. Наиболее распространенными побочными явлениями были головная боль, раздражение горла, вирусные инфекции, тошнота, дисменорея, сонливость, диспепсия и утомляемость.
Фексофенадин является активным метаболитом антагониста Н1-гистаминовых рецепторов терфенадина, который не обладает седативной активностью и не влияет на величину интервала QТ на ЭКГ.
Фармакодинамика
*По данным экспериментальных исследований у крыс, меченный фексофенадин не проникал через гематоэнцефалический барьер *Фексофенадин подавлял бронхоспазм, индуцированный антигеном, у сенсибилизированных морских свинок, а также выделение гистамина из перитонеальных тучных клеток у крыс *Одним из характерных признаков аллергического воспаления является повышенная экспрессия молекул адгезии на эндотелиальных/эпителиальных клетках, которая приводит к миграции лейкоцитов в очаг воспаления. In vitro фексофенадин существенно снижал базальную экспрессию молекул адгезии ICAM-1 на эпителиальных клетках конъюнктивы человека и спонтанное выделение интерлейкина-6 из фибробластов. Последний эффект зависел от концентрации препарата. Фексофенадин в концентрации от 10-4 до 10-3 моль/л in vitro значительно подавлял индуцированное эозинофилами выделение интерлейкина-8, гранулоцито-макрофагального колониестимулирующего фактора и растворимых ICAM-1 из назальных эпителиальных клеток, полученных у пациентов с сезонным аллергическим ринитом. *В экспериментах на мышах пероральное применение фексофенадина в дозе 5 мг до и во время ингаляционной пробы с метахолином предупреждало развитие гиперреактивности дыхательных путей, но не влияло на эозинофильное воспаление. *Фексофенадин не вызывал удлинения интервала QTс у собак при пероральном применении в дозе 10 мг/кг/сут в течение 5 дней и кроликов при внутривенном введении в дозе 10 мг/кг, хотя его концентрации в плазме соответственно в 28 и 63 раза превышали уровни препарата у пациентов, получавших его в терапевтических дозах (60 мг 2 раза в сутки). *Средний интервал QTс у 714 пациентов, получавших фексофенадин в капсулах по 60-240 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель, и 40 добровольцев, получавших препарат в виде раствора для приема внутрь и дозах до 400 мг два раза в сутки в течение 6 дней, существенно не отличался от такового у пациентов, получавших плацебо. *Отсутствие влияния фексофенадина на величину интервала QTc было подтверждено в 2 долгосрочных исследованиях у добровольцев. Фексофенадин, который применяли по 60 мг 2 раза в сутки в течение 6 мес или 240 мг 1 раз в сутки в течение 12 мес, не вызывал существенных изменений величины интервала QTc в сравнении с плацебо (рис. 1). *У сенсибилизированных добровольцев, которые подвергались контролируемому воздействию аллергена (пыльца полыннолистной амброзии) в специальной камере, медиана времени до наступления клинически значимого эффекта после однократного приема фексофенадина в дозе 60 (n=33) или 120 мг (n=33) составила 60 мин, а после приема плацебо (n=33) — 100 мин. Фексофенадин уменьшал суммарный индекс симптомов в значительно большей степени, чем плацебо (на 30 или 28% против 14%). Скорость наступления эффекта и действенность при применении фексофенадина в двух дозах были сходными. *В рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании у добровольцев (n=20) фексофенадин в дозах 60 мг 2 раза в сутки (две дозы) или 120 мг (однократно) подавлял волдыри и гиперемию, вызванные гистамином, значительно быстрее, чем лоратадин (10 мг однократно). В сравнении с лоратадином фексофенадин в дозе 120 мг 1 раз в сутки эффективнее ингибировал развитие волдырей в интервалах от 2 до 6 ч и от 8 до 10 ч. В указанной дозе фексофенадин в интервале от 2 до 5 ч более активно подавлял гиперемию, чем лоратадин в дозе 10 мг. Фексофенадин и лоратидин по эффективности достоверно превосходили плацебо через 2 ч (фексофенадин в дозе 120 мг) или 3 ч (лоратадин 10 мг и фексофенадин в дозе 60 мг 2 раза в сутки) после приема и на протяжении оставшейся части 24-часового периода исследования. *У 20 добровольцев однократный прием фексофенадина (60 мг) унетал образование волдырей при подкожном введении гистамина значительно эффективнее, чем однократный прием лоратадина (10 мг) через 5, 6 и 7ч после применения. Терфенадин в дозе 60 мг также превосходил по эффективности лоратадин (но не фексофенадин) в определенные моменты времени после применения. Все три препарата были значительно эффективнее плацебо. *У 9 пациентов с аллергией к полыннолистной амброзии кожные пробы (появление крапивницы и гиперемии при подкожном введении пыльцы этого растения) вернулись к исходному уровню в течение 2 дней после прекращения лечения фексофенадином (60 мг 2 раза в сутки).
Фармакокинетика
*У 24 здоровых мужчин-добровольцев, получавших фексофенадин в дозе 60 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней, максимальная концентрация в плазме (Cmax) в равновесном состоянии составила 286 мкг/л и достигалась через 1,3 ч после приема (t max). Площадь под кривой концентрации в плазме (AUC) в равновесном состоянии составила 1521 мкг/л/ч. *У добровольцев, получавших фексофенадин в дозах 20, 60, 120 или 240 мг 2 раза в сутки, равновесные Cmax и AUC возрастали пропорционально дозе, а Тmax и равновесный оральный клиренс оставались относительно постоянными. *У добровольцев изучали влияние пола на фармакокинетические свойства фексофенадина. У женщин (n=20) клиренс препарата при приеме внутрь был на 33% ниже, чем у мужчин (n=20). Однако почечный клиренс был сходным (3,49 и 3,42 л/ч), а переносимость фексофенадина в дозах от 80 до 800 мг/сут оказалась одинаково хорошей. *У пожилых добровольцев в возрасте 65-80 лет (n=20), получавших фексофенадин однократно внутрь в дозе 80 мг, клиренс был ниже, а Сmax и AUC выше, чем у людей более молодого возраста (19 — 45 лет; n=110). Однако значения AUC у пожилых пациентов находились в допустимых пределах. *У больных почечной недостаточностью различной тяжести (от легкой до тяжелой) Сmax и период полувыведения фексофенадина были существенно выше (на 87 III и 59 — 72% соответственно), чем у здоровых добровольцев. В США больным с нарушенной функцией почек фексофенадин рекомендуется назначать в более низкой начальной дозе (60 мг/сут). Нарушение функции печени существенно не отражалось на фармакокинетике препарата. *У мужчин-добровольцев (n=6), получавших [14С] фексофенадин в дозе 60 мг, 80% препарата выводилось с калом и 12% — с мочой. Более 85% дозы выводилось в неизмененном виде, что свидетельствовало об отсутствии значимого системного метаболизма.
Клинические исследования
*В 2-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании у 570 больных сезонным аллергическим ринитом фексофенадин в дозе от 60 до 240 мг 2 раза в сутки по эффективности достоверно превосходил плацебо. Эффективность определяли у всех больных, включенных в исследование (intention-to-treat), на основании оценки пациентами выраженности симптомов по 5-балльной шкале. *По данным многоцентрового 2-недельного двойного слепого исследования у 588 больных подтвержденным сезонным аллергическим ринитом, фексофенадин в дозе от 49 до 120 мг 2 раза в сутки также был эффективнее плацебо. В этом исследовании эффективность определяли в популяции intention-to-treat c помощью той же шкалы, что и в предыдущем исследовании. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у больных сезонным аллергическим ринитом (n=821) эффективность фексофенадина в дозе 120 или 180 мг 1 раз в сутки и цетиризина в дозе 10 мг 1 раз в сутки существенно не отличалась. У больных, получавших активное лечение, суммарный индекс симптомов в течение 24 ч уменьшился значительно в большей степени, чем у больных, которым назначали плацебо (n = 0,0001). Динамика заложенности носа, которую не учитывали при определении суммарного индекса симптомов, при лечении фексофенадином и цетиризином также была более выраженной, чем при приеме плацебо. В плацебо-контролируемом исследовании у больных с хронической идиопатической крапивницей (n=224) терапия фексофенадином в дозах 180 и 240 мг (но не в дозах 60 или 120 мг) 1 раз в сутки в течение 14 дней привела к значительному уменьшению суммарного индекса симптомов (выраженность их оценивали сами пациенты по шкалам). По сравнению с плацебо фексофенадин во всех дозах значительно уменьшал зуд и степень влияния аллергии на сон и нормальную жизнедеятельность. У 1948 больных сезонным аллергическим ринитом терапия фексофенадином в дозе 60 мг 2 раза в сутки привела к более значительному улучшению качества жизни (оценивали с помощью специального вопросника, предназначенного для больных риноконъюнктивитом — Rhino-conjunctivitis Quality of Life Questionnaire), чем плацебо. У больных, получавших фексофенадин, нарушения работоспособности и активности уменьшились в большей степени, чем в группе плацебо.
Переносимость
*В клинических исследованиях фексофенадина в дозах от 20 до 240 мг 2 раза в сутки (n=2461) частота нежелательных явлений в группах фексофенадина и плацебо была сходной. На рис. 2 приведены нежелательные явления, встречавшиеся с частотой более 1% при применении фексофенадина в дозе 60 мг 2 раза в сутки (n=679) и плацебо (n=672). Хотя частота головной боли и раздражения глотки и не указаны на рис. 2, они превышали 1% и чаще встречались в группе плацебо. Частота нежелательных явлений не зависела от дозы. Из-за нежелательных явлений из исследований были исключены 2,2% больных группы фексофенадина и 3,3% больных группы плацебо. *У пациентов, получавших фексофенадин и плацебо, отклонения лабораторных показателей от нормы отмечались с одинаковой частотой и выраженностью. *В острой пробе (однократно 10-800 мг) и при повторном применении фексофенадина (по 20-690 мг 2 раза в сутки в течение 28,5 дней) у мужчин-добровольцев какой-либо зависимости частоты нежелательных явлений или лабораторных нарушений от дозы не выявили; достоверных различий с группой плацебо также не было. *Применение фексофенадина в дозе 60 мг 2 раза в сутки в течение 6 мес или 240 мг 1 раз в сутки в течение 12 мес не привело к существенному увеличению интервала QTс в сравнении с плацебо. *У добровольцев прием фексофенадина в дозе 120 мг 2 раза в сутки в сочетании с эритромицином 500 мг каждые 8 ч или кетоконазолом 400 мг 1 раз в сутки сопровождался повышением равновесных Сmax и AUC0 12 ч фексофенадина. Однако их значения оставались ниже соответствующих показателей в исследованиях переносимости, в которых фексофенадин применяли в более высоких дозах (400 мг 2 раза в сутки). Фексофенадин не влиял на концентрации эритромицина и кетоконазола в плазме. Кроме того, при его одновременном применении с указанными препаратами не замечено увеличения частоты побочных явлений или отклонений интервала QTс по сравнению с таковой при монотерапии фексофенадином. Изменение дозировки фексофенадина при его применении в сочетании с эритромицином или кетоконазолом не требуется.
Фексофенадин: резюме
В клинических исследованиях продемонстрирована эффективность антагониста Н1-гистаминовых рецепторов фексофенадина в лечении сезонного аллергического ринита и хронической идиопатической крапивницы. Эти исследования являются зарегистрированными показаниями к применению препарата. Следует отметить, что фексофенадин не вызывал удлинение интервала QT, которое иногда наблюдалось при применении терфенадиля (фексофенадин представляет собой активный метаболит последнего). Э. Маркхэм и Э. Дж. ВэгстаффActiz international Limited, Окленд, Новая ЗеландияИз Drugs, 1998,Feb;55(2)
