Флувоксамин (Fluvoxamine)

Химические свойства

Данное вещество относится к группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Синтезируют антидепрессант в виде белого или белого с различными оттенками кристаллического порошка, не имеющего запаха. Средство хорошо растворяется в хлороформе и этилене, плохо – в воде, практически нерастворимо – в эфирах. Вещество обладает липофильными свойствами. Молекулярная масса соединения = 318,3 грамма на моль.

Фармакологическая активность средства сходна с Флуоксетином, однако эффект от приема Флувоксамина развивается быстрее.

Выпускают лекарство обычно в виде таблеток, дозировкой по 100 или 50 мг.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Флувоксамин обладает способностью избирательно ингибировать обратный захват серотонина нейронами из синаптической щели, путем блокирования мембранного насоса пресинаптической биологической мембраны. Вещество усиливает серотонинергическую передачу и снижает общий кругооборот серотонина, его концентрация в синапсе значительно повышается. Также происходит блокировка обратного захвата нейромедиатора серотонина в тромбоцитах. Средство оказывает незначительное влияние на процессы обратного захвата норадреналина и дофамина. Лекарство не оказывает влияния на работу м-холинергических, 5НТ1- и 5РТ2-рецепторов, гистаминергических, бета- и альфа-адренергических, дофаминергических рецепторов. Вещество переносится лучше, чем сходные по действию препараты Амитриптилин и Имипрамин.

После проникновения в желудочно-кишечный тракт средство хорошо усваивается и всасывается через стенки желудка. Его биологическая доступность не зависит от содержимого желудка и составляет приблизительно 53%. Такая величина биодоступности обусловлена эффектом “первого прохождения” вещества через печень.

При систематическом приеме лекарства в течение 10 дней, его равновесная концентрация устанавливается примерно через 7 дней. Максимальной своей концентрации в плазме крови вещество достигает в течение 3-8 часов.

Порядка 80% лекарства связывается с альбуминами в плазме крови. Метаболизм средства происходит в печени, где в результате деметилирования и дезаминирования образуются 9 неактивных метаболитов. Вещество оказывает влияние на изоферменты системы цитохрома Р450, наиболее активно на CYP1A2, CYP2C9 и CYP3A4.

Период полувыведения Флувоксамина составляет от 15 до 20 часов. Около 95% выводится с помощью почек, преимущественно в виде метаболитов (только 2,5% в неизмененном виде).

Проводились исследования с участием пациентов со сниженным почечным клиренсом (от 5 до 45 мл в минуту). У таких больных не было отмечено кумуляции вещества в организме. При заболеваниях печени было отмечено замедление процессов выведения лекарства из организма примерно на 30%. У пожилых пациентов отмечалось повышение максимальной плазменной концентрации вещества на 40% и увеличение времени выведения из организма на 50%. Также уменьшается биологическая доступность вещества у курящих пациентов, происходит индукция метаболизма средства.

Лекарство выделяется с грудным молоком.

Противопоказания

Средство нельзя применять:

• в период лактации;
• при тяжелых заболеваниях почек и печени;
• детям до 8 лет;
• при сахарном диабете;
• если у пациента ранее наблюдались эпилептические приступы;
• у беременных женщин;
• при аллергии на действующее вещество Флувоксамин;
• во время лечения ингибиторами МАО.

Следует соблюдать осторожность:

• лицам, страдающим от лекарственной зависимости;
• при маниях;
• при гипоманиях;
• пациентам с инфарктом миокарда в анамнезе.

Особые группы пациентов

◊ Пациенты с больными почками

Начинать с более низких доз [1].

◊ Пациенты с больной печенью

Снизить дозу – или принимать реже, или сократить дозу на половину [1].

◊ Пациенты с больным сердцем

Безопасен. Полезен при восстановлении после инфаркта [1].

◊ Пожилые пациенты

Пожилым пациентам рекомендуются более низкие дозы [1].

◊ Дети и подростки

• Рекомендуется для лечения ОКР в возрасте 8-17 лет
• Начальная доза: 25 мг на ночь, через 4-7 дней поднять до 50 мг. Максимум – 200 мг/день. Дозы выше 50 мг принимать в два приема, более крупную часть принимать на ночь [1].
• Необходимо регулярно и лично проверять состояние пациента, в особенности первые недели лечения.
• Проинформировать взрослых о рисках.

◊ Беременные

• Надлежащих исследований беременных женщин не было.
• Не рекомендуется беременным, в особенности в первом триместре
• Следует взвесить и сравнить все риски

◊ Грудное вскармливание

• Лекарство проникает в грудное молоко.
• Если младенец показывает признаки раздражения или седации, следует прекратить кормление или прием флуоксетина
• Однако лечение после родов может быть необходимым, поэтому следует взвесить все риски.

Побочные действия

В ходе контролируемых клинических исследований, которые проводились в Америке с участием 1087 пациентов, больных ОКР и депрессией, около 22% прекратили принимать лекарство из-за развившихся побочных реакций.

Во время лечения препаратом могут проявиться:

• головокружение, астения, нарушения режима сна, головная боль, сонливость, ажитация, тревожность и нервозность;
• анорексия, несварение желудка, тошнота, сухость слизистых оболочек ротовой полости, болезненные ощущения в животе, рвота, понос;
• диспноэ, развитие инфекций верхних дыхательных путей, зевота;
• гиперстимуляция центральной нервной системы, искажение вкусовых ощущений, тремор, амблиопия;
• ощущение сердцебиения, повышение АД, вазодилатация;
• повышенная потливость, гриппоподобный синдром, озноб, дрожь в теле;
• истончение эмали и различные повреждения зубов, повышенное газообразование, запор;
• понижение либидо, аноргазмия, дизурия, частое мочеиспускание, нарушение эякуляции.

Показания

◊ Минздрав России

F32 Депрессивный эпизод

F33 Рекуррентное депрессивное расстройство

F42 Обсессивно-компульсивное расстройство

◊ Рекомендации FDA

• Социальная тревожность
• ОКР

◊ Рекомендации UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency

• Большой депрессивный эпизод
• ОКР

◊ Использование Off-label

• Булимия
• ПТСР
• Паническое расстройство [4]

Флувоксамин, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Режим дозирования устанавливается лечащим врачом в зависимости от заболевания и его тяжести.

На начальных этапах лечения рекомендуется принимать по 50-100 мг препарата.

Далее суточную дозировку можно увеличить до 200 мг. Максимальная суточная дозировка Флувоксамина – 300 мг. При приеме больших доз лекарства рекомендуется распределять их на несколько приемов.

Продолжительность лечения зависит от множества факторов. Однако, после излечения пациента он должен в качестве профилактики принимать лекарство еще в течение полугода.

Схема лечения

◊ Дозировка и подбор дозы

• 100-300 мг/день для ОКР, социальной тревожности
• 100-200 мг/день для депрессии
• Начинать с 50 мг, повысить до 100 мг через 4-7 дней, подождать несколько дней, оценив эффект. Можно повышать каждые 4-7 дней на 50 мг. Максимум – 300 мг/день.
• Доза ниже 100 мг принимается на ночь, доза больше 100 мг делится на два приема, более крупная часть принимается на ночь [1].
• Если в начале лечения или после прерывания лечения появляются тревожность, бессонница, ажитация, акатизия, нужно рассмотреть возможность биполярного расстройства и переключиться на стабилизатор настроения или атипичный антипсихотик

◊ Как быстро действует

• У некоторых пациентов с тревожностью и бессонницей начинает действовать сразу же.
• Начинает действовать после 2-4 недель
• Если нет эффекта через 6-8 недель, надо повысить дозу или перейти на другой препарат
• Для предотвращения рецидива можно принимать в течение многих лет.

◊ Ожидаемый результат

• Полная ремиссия.
• После исчезновения симптомов депрессии следует продолжать прием 1 год, если это было лечение первого эпизода. Если это лечение повторного эпизода, лечение можно продлить бессрочно.
• Использование при лечении тревожности может быть бессрочным [1].

◊ Если не работает

• Изменить дозу, перейти на другое лекарство или добавить вспомогательный препарат;
• Подключить психотерапию;
• Пересмотреть диагноз, выяснив коморбидные состояния;
• У пациентов с недиагностированным биполярным аффективным расстройством эффективность лечения может быть низкой, в таком случае следует перейти на Стабилизатор настроения [1].

◊ Как прекратить прием

Постепенно снижать, чтобы предотвратить синдром отмены. Схема постепенного снижения: доза, уменьшенная на 50 % – 3 дня, еще раз уменьшенная на 50 % – 3 дня, полное прекращение. Если появились симптомы синдрома отмены, поднять дозу, дождаться ухода симптомов синдрома отмены и продолжить снижение [1].

◊ Лечебные комбинации

• При бессоннице: тразадон
• При усталости, сонливости, потере концентрации: модафинил [3].
• Комбинации с другими антидепрессантами могут активировать биполярное расстройство и суицидальные идеи
• При биполярной депрессии, психотической депрессии, резистентной депрессии, резистентном тревожном расстройстве: стабилизаторы настроения, атипичные антипсихотики
• При тревожном расстройстве: габапентин, тиагабин
• В Европе и Японии чаще применяется аугментация бензодиазепинами и литием при тревожности и депрессии
• В США чаще применяется аугментация атипичными антипсихотиками, буспироном, малыми дозами кломипрамина при лечении ОКР

Передозировка

При передозировке антидепрессантом могут проявиться: сонливость, тошнота и рвота, тахикардия или брадикардия, головокружение, сухость слизистой рта, сильное понижение или повышение АД, изменения на электрокардиограмме, тремор, олигурия, миоклонус, кома, судороги и припадки, повышение уровня ферментов печени, печеночная недостаточность. В медицинской практике описаны летальные исходы передозировки Флувоксамином.

У пострадавшего необходимо вызвать рвоту или промыть желудок, дать активированный уголь, поддерживать жизненно необходимые функции организма, производить симптоматическое лечение пациента. Препараты на основе Флувоксамина не имеют специфического антидота. Из-за большого объема распределения вещества не рекомендуется проводить форсированный диурез или диализ.

Взаимодействие

Флувоксамин в комбинации с Толбутамидом, приводит к снижению клиренса толбутамида, так как антидепрессант ингибирует изофермент CYP2C9.

Описан случай развития экстрапирамидных нарушений со стороны ЦНС при сочетанном приеме данного средства и Метоклопрамида.

При сочетании Флувоксамина с Карбамазепином происходит ингибирование метаболизма последнего в тканях печени, так как Флувоксамин подавляет активность изофермента CYP2D6.

Данное вещество усиливает побочные реакции от галантамина.

Сочетанный прием средства и вальпроевой кислоты приводит к усилению эффективности кислоты.

Так как данное вещество выступает в роли неконкурентного ингибитора изофермента CYP1A2, оно повышает плазменные концентрации амитриптилина, имипрамина, тримипрамина, клопирамида, мапротилина.

Сочетание лекарство с ингибиторами МАО может привести к развитию серотонинового синдрома.

Препарат повышает плазменные концентрации и усиливает побочные реакции от Бромепразола, Диазепама, Алпразолама.

При сочетанном использовании средства с Буспироном происходит снижение эффективности последнего из препаратов.

Лекарство повышает плазменную концентрацию Варфарина, увеличивает риск возникновения кровотечений.

При сочетании вещества с Галоперидолом повышается концентрация лития в плазме крови.

Препарат значительно повышает концентрация Клозапина в плазме крови, усиливает токсические эффекты.

С осторожностью следует сочетать антидепрессант с кофеином, возможно усиление побочных эффектов от приема психостимуляторов.

Вещество повышает концентрацию Оланзапина и Пропранолола в плазме крови.

Лекарственное средство приводит к усилению токсичности Теофиллина, так как ингибирует фермент CYP1A2.

Данное вещество способно усилить побочные реакции от приема Фенитоина.

При одновременном приеме значительно замедляются реакции метаболизма и клиренс Хинидина.

Флувоксамин (Fluvoxamine)

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение состояния

Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и по­пыток суицида (суицидальное поведение). Этот риск сохраняется до значительного улуч­шения состояния. Так как улучшение может не наступить в течение первых нескольких недель лечения или дольше, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до появления такого улучшения.

В клинической практике широко распространено увеличение риска суицида на ранних стадиях выздоровления.

Другие психические расстройства, для лечения которых назначают флувоксамин, также могут быть связаны с повышенным риском суицидальных действий. Кроме того, эти со­стояния могут сопутствовать депрессии. Поэтому пациенты с другими психическими рас­стройствами должны находиться под тщательным наблюдением.

Известно, что пациенты с суицидальным поведением в анамнезе или в значительной сте­пени проявляющие суицидальное мышление перед началом лечения имеют больший риск суицидальных мыслей или суицидальных попыток, и должны тщательно наблюдаться во время лечения.

Тщательное наблюдение за пациентами, особенно имеющими высокий риск, должно со­провождать лекарственную терапию особенно на ранних ее стадиях и после изменений дозы.

Необходимо предупредить пациентов (и лиц, осуществляющих уход за ними) о необхо­димости отслеживать любое клиническое ухудшение состояния, суицидальное поведение или суицидальные мысли, необычные изменения поведения, и немедленно обращаться за консультацией к специалисту при появлении таких симптомов.

Детская популяция

Флувоксамин не должен применяться для лечения детей и подростков до 18 лет за исклю­чением пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством. Из-за недостатка клини­ческого опыта флувоксамин не следует применять для лечения депрессии у детей. В кли­нических исследованиях, проведенных среди детей и подростков суицидально-обуслов­ленное поведение (суицидальные попытки и мысли) и враждебность (главным образом агрессия, оппозиционное поведение и гнев) наблюдались чаще у пациентов, получавших антидепрессант, по сравнению с получавшими плацебо. Если на основании клинической потребности решение о лечении принято, за пациентом должно быть установлено тща­тельное наблюдение на предмет возникновения суицидальных симптомов.

Кроме того, долгосрочные данные о безопасности для детей и подростков, касающиеся роста, созревания, когнитивного и поведенческого развития, отсутствуют.

Взрослые (от 18 до 24 лет)

Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами выявил повышенный риск суицидального поведения при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у паци­ентов моложе 25 лет.

Пожилые пациенты

Данные, полученные при лечении пациентов пожилого возраста и более молодых пациен­тов, свидетельствуют об отсутствии клинически значимых различий между обычно при­менявшимися у них суточными дозами. Тем не менее, повышение доз препарата у пожи­лых пациентов должно всегда проводиться медленнее и с осторожностью.

Акатизия/психомоторное возбуждение

Развитие акатизии, связанной с приемом флувоксамина, характеризуется субъективно не­приятным и мучительным беспокойством. Потребность двигаться часто сопровождалась неспособностью сидеть или стоять спокойно. Развитие такого состояния наиболее вероят­но в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы препарата у пациентов с такими симптомами может ухудшить их состояние.

Лечение пациентов, страдающих печеночной или почечной недостаточностью, сле­дует начинать с низких доз, и такие пациенты должны находиться под строгим врачебным контролем. В редких случаях лечение флувоксамином может приводить к повышению ак­тивности печеночных ферментов, чаще всего сопровождающемуся соответствующими клиническими симптомами, и в таких случаях препарат должен быть отменен.

Расстройства нервной системы

Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата пациентам с судорогами в анамнезе. Следует избегать назначения флувоксамина у пациентов с нестабильной эпи­лепсией, а пациенты со стабильной эпилепсией должны находиться под строгим контро­лем. Лечение препаратом должно быть прекращено, если возникают эпилептические при­ступы или их частота увеличивается.

Описаны редкие случаи развития серотонинового синдрома или состояния, подобного злокачественному нейролептическому синдрому, которые могут быть связаны с приемом флувоксамина, особенно в комбинации с другими серотонинергическими и/или нейролеп­тическими лекарственными средствами. Поскольку эти синдромы могут привести к по­тенциально опасным для жизни состояниям, проявляющимся гипертермией, ригидностью мышц, миоклонусом, лабильностью автономной нервной системы, с возможными быст­рыми изменениями жизненно важных параметров (пульс, дыхание, АД и т.д.), изменения­ми психического статуса, включая спутанность сознания, раздражительность, крайнее возбуждение, доходящее до делирия или комы — в таких случаях лечение флувоксамином должно быть прекращено и должно быть начато соответствующее симптоматическое ле­чение.

Расстройства метаболизма и питания

Как и при применении других селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, в редких случаях возможно появление гипонатриемии, обратимой после отмены флувок­самина. Некоторые случаи были вызваны синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона. В основном эти случаи наблюдались у пожилых пациентов. Может быть нарушен контроль над уровнем глюкозы в крови (т.е. гипергликемия, гипогликемия, нарушение толерантности к глюкозе), особенно на ранних стадиях лечения. В случае назначения флувоксамина пациентам с сахарным диабетом в анамнезе может потребо­ваться коррекция дозы антидиабетических препаратов.

Наиболее часто наблюдаемым симптомом, связанным с применением препарата, является тошнота, иногда сопровождающаяся рвотой. Этот побочный эффект, как правило, исчеза­ет в течение первых двух недель лечения.

Нарушение со стороны органа зрения

Сообщалось о случаях развития мидриаза при применении СИОЗС, таких как флувоксамин. Поэтому пациентам с повышенным внутриглазным давлением или пациентам группы повышенного риска острой закрытоугольной глаукомы флувоксамин следует назначать с осторожностью.

Гематологические нарушения

Имеются сообщения о таких внутри кожных кровоизлияниях, как экхимозы и пурпура, а также о других геморрагических проявлениях (например, желудочно-кишечное кровоте­чение или гинекологическое кровотечение), наблюдавшихся при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Необходимо проявлять осторожность при назначении этих лекарственных средств у пожилых пациентов и пациентов, одновременно получающих препараты, действующие на тромбоцитарную функцию (например, атипич­ные антипсихотические средства и фенотиазины, многие трициклические антидепрессан­ты, ацетилсалициловую кислоту, нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты) или препараты, увеличивающие риск развития кровотечений, а также у паци­ентов с кровотечениями в анамнезе или склонных к кровотечениям (например, с тромбоцитопенией или нарушением коагуляции).

Расстройства сердечной деятельности

Было отмечено увеличение риска удлинения интервала QT на ЭКГ и риска пароксизмаль­ной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при комбинированной терапии флувоксамина с терфенадином, или астемизолом, или цизапридом, в связи с нарастанием концентра­ции последних в плазме крови. Поэтому флувоксамин не следует назначать вместе с эти­ми препаратами.

Флувоксамин может вызывать незначительное снижение частоты сердечных сокращений (на 2-6 ударов в минуту).

Электросудорожная терапия (ЭСТ)

Опыт клинического применения флувоксамина на фоне ЭСТ ограничен, поэтому такая терапия должна проводиться с осторожностью.

Синдром отмены

При прекращении приема флувоксамина возможно развитие синдрома отмены, хотя име­ющиеся данные доклинических и клинических исследований не выявили возникновения зависимости от лечения флувоксамином. Наиболее частые симптомы, отмеченные в слу­чае отмены препарата: головокружение, нарушения чувствительности (включая паресте­зии, зрительное расстройство и ощущение удара током), нарушения сна (включая бессон­ницу и яркие сновидения), возбуждение, раздражительность, спутанность сознания, эмо­циональная лабильность, головная боль, тошнота и/или рвота, диарея, потливость, ощу­щение сердцебиения, тремор и тревога (см. раздел «Побочное действие»). Большинство этих симптомов имеют слабо или умеренно выраженный характер и купируются самосто­ятельно, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми и/или длительными. Подобные симптомы обычно возникают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения. По этой причине рекомендовано постепенно снижать дозу флувоксамина перед полной отменой в соответствии с состоянием пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Мания/гипомания

Флувоксамин следует с осторожностью использовать у пациентов с манией/гипоманией в анамнезе. При развитии у пациента маниакальной фазы следует прекратить применение флувоксамина.

Особые указания

Имеются сообщения о возникновении пурпуры и экхимозов при использовании данной группы лекарственных препаратов. Поэтому параллельно не рекомендуется назначать атипичные антипсихотические средства, трициклические антидепрессанты, фенотиазины, нестероидные противовоспалительные средства, аспирин. Также осторожность во время лечения нужно соблюдать пациентам у которых имеются кровотечения в анамнезе.

Следует помнить, что во время лечения и до достижения ремиссии у пациента сохраняется вероятность попытки суицида.

При почечной и печеночной недостаточности лечение проходит под наблюдением врача и начинается с минимально активных дозировок.

Терапию ингибиторами МАО необходимо прекратить за 14 дней до начала лечения препаратом.

Побочные эффекты и другие риски

◊ Механизм появления побочных эффектов

Побочные эффекты вызваны повышением серотонина. Большинство побочных эффектов возникают сразу после начала лечения и со временем уходят, в то время как терапевтические эффекты со временем усиливаются.

◊ Побочные эффекты

• Гастроэнтерологические (сниженный аппетит, тошнота, понос, запор)
• Бессонница, седация, ажитация, тремор
• Потливость
• Опасные побочные эффекты: судороги, мания, суицидальные идеи
• Набор веса: очень редко
• Седация: очень часто
• Сексуальная дисфункция: да

◊ Что делать с побочными эффектами

1. Ждать
2. При сильной седации принимать на ночь
3. Тревожным пациентам в начале лечения – бензодиазепины
4. Снизить дозу
5. Сменить препарат
6. Побочные эффекты могут кратковременно появляться при повышении дозы

◊ Длительное использование

Безопасно

◊ Привыкание

Нет.

◊ Передозировка

• Очень редкие случаи фатальных передозировок.
• В сочетании с другими психоактивным веществами – седация, рвота, диарея, судороги, кома

Препараты, в которых содержится (Аналоги Флувоксамина)

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:
Актапароксетин

Плизил

Флуксен

Пароксин

Серлифт

Асентра

Элицея

Флуоксетин

Ленуксин

Эсциталопрам

Адепресс

Селектра

Стимулотон

Циталопрам

Ципрамил

Золофт

Пароксетин

Прозак

Паксил

Рексетин

Синонимы Флувоксамина (его торговые названия): Фаверин, Лувокс, Феварин, Авоксин, Фавоксил.

Отзывы о Флувоксамине

Отзывы о лекарстве неоднозначные. Многие пациенты прекращают прием таблеток уже через 2 дня терапии в связи с сильными побочными эффектами. Чаще всего это – тошнота, беспокойство, повышения давления и страх перед смертью. Те же, кто препарат нормально переносит, отзываются о нем хорошо. Пишут, что после первой недели приема наступает заметное облегчение в состоянии, побочные эффекты практически исчезают, после прохождения курса депрессия и ОКР не возвращаются.