Коплавикс, 100 мг+75 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 14 шт.

Коплавикс таб п/об пленочной 100мг+75мг 100 шт

Фармакологическая группа:

Антиагрегантное средство.
Фармакодинамика:
Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Его активный метаболит необратимо связывается с тромбоцитарными АДФ- рецепторами (рецепторами аденозиндифосфата) и селективно ингибирует связывание АДФ с АДФ-рецепторами тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ, благодаря чему подавляется АДФ-индуцируемая агрегация тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, за счет того, что блокирует активацию тромбоцитов высвобождаемым АДФ. В связи с необратимостью связи клопидогрела с АДФ-рецепторами тромбоцитов тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома P450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно достаточное ингибирование агрегации тромбоцитов. При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40–60 %. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней. Ацетилсалициловая кислота (АСК) обладает отличающимся от эффекта клопидогрела и дополняющим его механизмом антиагрегантного действия. АСК подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования простагландиновой циклооксигеназы-1 и вследствие этого, уменьшения образования тромбоксана А2, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцитов. АСК не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ- индуцированную агрегацию тромбоцитов, в то время как клопидогрел усиливает воздействие АСК на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Оба активных вещества в монотерапии и при одновременном применении способны предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности, при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий. Клиническое исследование ACTIVE-A показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с АСК (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне сосудов центральной нервной системы (ЦНС) или смерти от сосудистых причин, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта. Преимущество приема клопидогрела в сочетании с АСК по сравнению с приемом АСК в сочетании с плацебо выявлялось рано и сохранялось на протяжении всего периода исследования (до 5 лет). Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, было в основном обусловлено большим уменьшением частоты инсультов. Риск развития инсульта любой степени тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне сосудов ЦНС или смерти от сосудистых причин. Кроме этого, применение клопидогрела в сочетании с АСК уменьшало общее количество дней госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии.

Фармакокинетика:

Всасывание

Клопидогрел: при однократном и курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается в кишечнике. Средние максимальные концентрации неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин после его однократного приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками его абсорбция составляет примерно 50 %.

АСК: после всасывания АСК подвергается гидролизу с образованием салициловой кислоты, максимальные концентрации которой в плазме крови достигаются через 1 ч после приема АСК. Благодаря быстрому гидролизу через 1,5-3 ч после приема внутрь препарата Коплавикс АСК в плазме крови практически не определяется

Распределение

Клопидогрел: In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 % и 94 %, соответственно) и данная связь in vitro является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.

АСК: АСК слабо связывается с белками плазмы крови и имеет небольшой объем распределения (10 л). Её метаболит — салициловая кислота — хорошо связывается с белками плазмы крови, но ее связь с белками плазмы крови зависит от ее концентрации в плазме крови (нелинейная связь). При низких концентрациях (

Метаболизм

Клопидогрел: клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется по двум метаболическим путям. Первый путь: метаболизм осуществляется с помощью ферментов (эстераз), что приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита — производного карбоксильной кислоты (составляет 85 % от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов). Второй путь: метаболизм с помощью нескольких изоферментов системы цитохрома P450. При этом вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо- клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела – тиольного производного клопидогрела. Активный метаболит образуется преимущественно с помощью CYP2С19 c участием некоторых других изоферментов, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя агрегацию тромбоцитов. После приема нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг максимальная концентрация (Cmax) активного метаболита в 2 раза превышает таковую после приема в течение 4-х дней поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг, при этом его Cmax достигается приблизительно через 30-60 мин после приема клопидогрела.

АСК: АСК при приеме в сочетании с клопидогрелом быстро подвергается гидролизу в плазме крови до салициловой кислоты с периодом полувыведения, составляющим 0,3 – 0,4 ч для доз АСК 75-100 мг. Салициловая кислота, главным образом, подвергается конъюгации в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного глюкуронида и ацильного глюкуронида, а также большого количества второстепенных метаболитов.

Выведение

Клопидогрел: в течение 120 ч после приёма внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50 % радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46 % радиоактивности – через кишечник. После однократного приема внутрь дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного и курсового приема клопидогрела период полувыведения основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

АСК: при приеме препарата Коплавикс салициловая кислота имеет период полувыведения из плазмы крови, приблизительно составляющий 2 ч. Метаболизм салицилата является насыщаемым и общий клиренс снижается при более высоких сывороточных концентрациях вследствие ограниченной способности печени к образованию салицилуровой кислоты и фенольного глюкуронида. После приема токсических доз АСК (10-20 г) плазменный период полувыведения может увеличиваться до 20 ч. При высоких дозах АСК, элиминация салициловой кислоты соответствует кинетике нулевого порядка (то есть скорость элиминации зависит от концентрации в плазме крови) с периодом полувыведения, составляющим 6 ч или больше. Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от рН мочи. При повышении рН более 6,5 почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с 80 %. После приема терапевтических доз в моче обнаруживается приблизительно 10 % принятой дозы в виде салициловой кислоты, 75 % принятой дозы в виде салицилуровой кислоты, 10 % принятой дозы — в виде фенольных глюкуронидов и 5 % принятой дозы — в виде ацильных глюкуронидов

Фармакогенетика: с помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит — 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo (in vitro исследование агрегации тромбоцитов в крови, взятой у пациента, принимавшего клопидогрел внутрь, то есть после метаболизма клопидогрела в организме) варьируют в зависимости от генотипа изофермента СYP2C19. Аллель гена изофермента CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) и монголоидной расы (99 %). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов изоферментов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент с низкой активностью изофермента CYP2C19 будет иметь два указанных выше аллеля гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости в общих популяциях людей с фенотипом с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют: у европеоидов 2 %, у негроидов 4 % и у китайцев 14 %. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента СYP2C19 существуют соответствующие тесты. По данным перекрестного исследования (40 здоровых добровольцев) и по данным мета-анализа шести исследований (335 добровольцев, принимавших клопидогрел), в которые входили здоровые добровольцы с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента СYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у здоровых добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента СYP2C19 выявлено не было. У здоровых добровольцев с низкой активностью изофермента СYP2C19 по сравнению со здоровыми добровольцами с высокой активностью изофермента СYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась. Когда добровольцы с низкой активностью изофермента СYP2C19 принимали клопидогрел по схеме: 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме клопидогрела по схеме: 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента CYP2C19, принимавших клопидогрел по схеме: 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен. Это связано с тем, что проведенные до настоящего времени клинические исследования не имели достаточного объема выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.

Отдельные группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена

Лица пожилого возраста: у добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы для лиц пожилого возраста.

Дети и подростки: данные отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек: после повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25 %) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, 9 однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, принимавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки.

Пациенты с нарушением функции печени: после ежедневного в течение 10 дней приёма клопидогрела в суточной дозе 75 мг пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах

Этническая принадлежность: распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, различается у представителей различных этнических групп. Имеются ограниченные литературные данные по их распространенности среди представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить клинического значения влияния генотипов изофермента CYP2C19 на клинические исходы.

На основании фармакокинетики и особенностей метаболизма обоих активных веществ препарата Коплавикс между ними не ожидается клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.

Коплавикс

Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении комбинации клопидогрел+АСК, клопидогрела в качестве монотерапии и АСК в качестве монотерапии.

Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥10%), часто (≥1% и

Условные обозначения

1 Нежелательные эффекты, которые наблюдались при применении комбинации клопидогрела и АСК.

2 Нежелательные эффекты, которые наблюдались при применении клопидогрела.

3 Нежелательные эффекты, которые наблюдались при применении АСК.

Гематологические нарушения (пурпура/кровоподтеки; носовые кровотечения; гематурия; кровоизлияния в ткани кожи, в кости и мышцы; гематомы; кровоизлияния в полость суставов [гемартрозы], в конъюнктиву, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза; кровотечения из дыхательных путей, кровохарканье; кровотечения из операционной раны; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты); кровотечения из ЖКТ, забрюшинные кровоизлияния и др.)

Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата, главным образом, они возникали в течение первого месяца лечения.

Часто — большие кровотечения1: угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4 и более единиц крови; другие большие кровотечения, требующие переливания 2-3 единиц крови; не угрожающие жизни большие кровотечения (по данным исследования COMMIT частота развития больших нецеребральных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний была «нечасто»)1; малые кровотечения (по данным исследования ACTIVE-A частота развития малых кровотечений была «очень часто»)1; кровотечения в месте пункции сосудов1,2; кровоподтеки2; гематомы2.

Частота больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел+АСК зависела от дозы АСК, так же, как и их частота при применении одной АСК.

У пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства. У пациентов, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних 5 дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9.6% (клопидогрел+АСК) и 6.3% (одна АСК).

Нечасто — кровотечения с летальным исходом1: угрожающие жизни кровотечения: кровотечения со снижением гемоглобина крови более чем на 5 г/дл (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была «часто»)1; кровотечения, требующие хирургического вмешательства1; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты) (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была «часто»)1; кровотечения, требующие введения инотропных препаратов1; тяжелые кровотечения: наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения; реже встречались гематурия и внутриглазные кровоизлияния, главным образом, конъюнктивальные2.

Редко — внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения1, забрюшинные кровоизлияния1.

Неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — серьезные случаи кровотечений2, главным образом, кровоизлиянии в ткани кожи2, в кости, мышцы и полость суставов (гемартроз)2, в глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза)2, кровотечения из дыхательных путей2, кровохарканье2, носовые кровотечения2, гематурия2, кровотечения из операционной раны2; внутричерепные кровоизлияния3, включая случаи со смертельным исходом3, особенно у пациентов пожилого возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности, кровотечения из ЖКТ и забрюшинные кровоизлияния)2.

Со стороны системы кроветворения: нечасто — уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови 80000/мкл, но >30000/мкл1, лейкопения1, уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови1, эозинофилия1, удлинение времени кровотечения1; редко — нейтропения1, включая тяжелую нейтропению (

Со стороны центральной и периферической системы: нечасто — головная боль1, головокружение1 и парестезии1; редко — вертиго1; неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — изменение вкусовых ощущений2.

Со стороны пищеварительной системы: часто — желудочно-кишечные кровотечения1, диспепсия1, абдоминальные боли1, диарея1; нечасто — тошнота1, гастрит1, метеоризм1, запор1, рвота1, язва желудка1 и язва двенадцатиперстной кишки1; неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — колит (включая язвенный или лимфоцитарный колит)2, панкреатит2, стоматит2, эзофагит3, ульцерация, перфорация пищевода3, эрозивный гастрит3, эрозивный дуоденит3, язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки3, симптомы поражения верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия3, язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка)3 и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка)3, колит и перфорация кишечника3 (эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением, и могут возникать при применении любой дозы АСК, а также у пациентов, имеющих предостерегающие симптомы и серьезные желудочно-кишечные осложнения в анамнезе, и не имеющих таковых).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — гепатит (инфекционной этиологии)2, острая печеночная недостаточность2, повышение активности печеночных ферментов3, отклонения от нормы показателей функционального состояния печени2, поражение печени, главным образом, гепатоцеллюлярное3.

Дерматологические реакции: нечасто — кожная сыпь1, зуд1; неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — макуло-папулезная, эритематозная или эксфолиативная сыпь2, крапивница2, зуд2, ангионевротический отек2, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)2, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)2, экзема2, плоский лишай2.

Аллергические реакции: неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — анафилактоидные реакции2, сывороточная болезнь2, перекрестные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, празугрел)2, анафилактический шок3, усиление симптомов пищевой аллергии3.

Психические нарушения: неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — спутанность созначния2, галлюцинации2.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — васкулит2, снижение артериального давления2.

Со стороны дыхательной системы: неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — бронхоспазм2, интерстициальный пневмонит2, эозинофильная пневмония2, некардиогенный отек легких при постоянном применении препарата, связанный с реакцией повышенной чувствительности3.

Со стороны костно-мышечной системы: неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — артралгия2, артрит2, миалгия2.

Со стороны мочевыделительной системы: неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — гломерулопатия, включая гломерулонефрит2, острое нарушение функции почек (особенно у пациентов с существовавшей ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, нефритическим синдромом или у пациентов, одновременно принимающих диуретики)3.

Общие расстройства: неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — лихорадка2.

Лабораторные и инструментальные данные: неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — отклонение от нормы показателей функционального состояния печени2, увеличение концентрации креатинина в крови2.

Со стороны обмена веществ: неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — гипогликемия3, подагра3.

Со стороны органа слуха: неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — потеря слуха3, шум в ушах3.

Данные, касающиеся передозировки, отсутствуют.

Передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений. При появлении кровотечения требуется проведение соответствующего лечения. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Симптомы умеренной степени передозировки АСК: головокружение, звон в ушах, головная боль, спутанность сознания и симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и боли в области желудка).

Тяжелая передозировка АСК: возникают тяжелые нарушения кислотно-щелочного равновесия. Первоначально возникающая гипервентиляция приводит к развитию дыхательного алкалоза, затем развивается дыхательный ацидоз, как следствие ингибирующего влияния дыхательного алкалоза на дыхательный центр. Также вследствие присутствия салицилатов в крови развивается метаболический ацидоз. Кроме этого появляются следующие симптомы: гипертермия и обильное потоотделение, приводящие к дегидратации, двигательное беспокойство, судороги, галлюцинации и развитие гипогликемии. Угнетение нервной системы может привести к развитию комы, коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза АСК составляет 25-30 г. Плазменная концентрация салицилата свыше 300 мг/л (1.67 ммоль/л) подтверждает наличие интоксикации. При острой и хронической передозировке АСК может развиться некардиогенный отек легких.

При выявлении симптомов тяжелой передозировки ацетилсалициловой кислоты требуется госпитализация. При умеренной интоксикации можно попытаться искусственно вызвать рвоту, в случае неудачи показано промывание желудка. После этого следует принять внутрь (если пациент может глотать) или ввести в желудок через зонд активированный уголь и солевое слабительное. С целью форсированного ощелачивания мочи для ускорения выведения салицилатов показано внутривенное капельное введение 250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3 часов под контролем рН мочи и кислотно-щелочного равновесия. Предпочтительным лечением тяжелой передозировки является гемодиализ или перитонеальный диализ. При необходимости применяется симптоматическое лечение других проявлений интоксикации.

Коплавикс® (Coplavix)

Лекарственные средства, применение которых связано с риском развития кровотечения

Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного действия с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью.

Никорандил

У пациентов, одновременно принимающих никорандил и НПВП, включая АСК и ацетилсалицилат лизина, имеется повышенный риск развития тяжелых осложнений, таких как образование язв и перфораций в желудочно-кишечном тракте и желудочно-кишечные кровотечения (см. раздел «Особые указания»).

Тромболитики

Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибрин-специфических или не фибрин-специфических тромболитических средств и гепарина была проанализирована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае одновременного применения тромболитических средств и гепарина с АСК. В связи с недостаточностью клинических данных по одновременному применению клопидогрела и тромболитических средств при их одновременном применении следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa

Между ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa что требует осторожности при их одновременном применении.

Гепарин

По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина, и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, в связи с чем их одновременное применение требует осторожности (см. раздел «Особые указания»).

Непрямые антикоагулянты

Одновременный прием клопидогрела и пероральных антикоагулянтов (варфарина) может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется.

Клопидогрел в дозе 75 мг не влияет на фармакокинетику варфарина и не изменяет значения Международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, длительно принимающих варфарин. Тем не менее одновременный прием варфарина с клопидогрелом может увеличить риск кровотечений вследствие независимого влияния этих препаратов на гемостаз.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Поэтому применение НПВП, в том числе ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), в сочетании с клопидогрелом не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

Экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того, что ибупрофен (при однократном приеме в дозе 400 мг в период времени между 8 ч до и 30 мин после непосредственного приема АСК в дозе 81 мг в форме немедленного высвобождения) может ингибировать эффект низких доз АСК на агрегацию тромбоцитов. Однако при нерегулярном приеме ибупрофена никаких клинически значимых эффектов его на антиагрегантное действие АСК не ожидается.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.

Другая комбинированная терапия с клопидогрелом

Мощные и умеренные ингибиторы изофермента CYP2C19

Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, которые ингибируют активность этого изофермента, может приводить к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C9.

Мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C9 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол.

Одновременное применение с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразола, эзомепразола), не рекомендуется. Если пациенту все-таки необходимо применение ингибиторов протонной помпы одновременно с приемом клопидогрела, то следует применять ингибитор протонной помпы с незначительным влиянием на активность изофермента CYP2C19, такие как пантопразол или лансопразол.

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8

Клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro

показали, что увеличение системной экспозиции репаглинина является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных препаратов, преимущественно выводящихся из организма путем метаболизма с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела).

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно применяемыми лекарственными средствами, с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

— при применении клопидогрела одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими этими лекарственными средствами, принимаемыми одновременно, клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;

— одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;

— фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом;

— антацидные лекарственные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;

— фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE), несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2C9, что может приводить к повышению концентраций в плазме крови некоторых лекарственных средств, например, фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП, которые метабол изируются с помощью изофермента CYP2C9.

Другая комбинированная терапия с АСК

Сообщалось о взаимодействии АСК со следующими лекарственными средствами:

— урикозурические средства(лекарственные средства, способствующие выведению мочевой кислоты) (бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон)

: требуется соблюдать осторожность, так как АСК может подавлять их урикозурический эффект из-за конкуренции с мочевой кислотой на уровне выведения;

— метотрексат

: метотрексат, принимаемый в дозах более 20 мг/неделя, следует применять с осторожностью при его сочетании с клопидогрелом (в связи с наличием АСК в составе препарата Коплавикс®), так как АСК может уменьшать почечный клиренс метотрексата, что, в свою очередь, может увеличить его миелотоксическое действие (см. раздел «С осторожностью»);

— метамизол

: метамизол при одновременном применении с АСК может уменьшать эффект АСК на агрегацию тромбоцитов. Поэтому эту комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих низкие доза АСК для кардиопротективного действия;

— ацетазоламид

: рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении салицилатов и ацетазоламида из-за повышения риска развитияметаболического ацидоза;

— вакцина против ветряной оспы:

рекомендуется, чтобы пациенты не принимали салицилаты в течение 6 месяцев после вакцинации против ветряной оспы, так как во время заболевания ветряной оспой наблюдались случаи развития синдрома Рея после приема салицилатов (см. раздел «Особые указания»).

— левотироксин натрия

: салицилаты, особенно в дозах более 2,0 г/сутки, могут ингибировать связывание гормонов щитовидной железы с белками-носителями и поэтому приводить к начальному преходящему увеличению концентраций свободных гормонов щитовидной железы с последующим снижением их концентраций. Следует мониторировать концентрации гормонов щитовидной железы (см. раздел «Особые указания).

— вальпроевая кислота:

одновременное применение вальпроевой кислоты и салицилатов может приводить к снижению связывания вальпроевой кислоты с белками крови и ингибированию метаболизма вальпроевой кислоты, приводящими к повышению общей сывороточной концентрации вальпроевой кислоты и сывороточной концентрации ее свободной фракции.

— тенофовир

: одновременное применение тенофовира дизопроксил фумарата и НПВП может увеличивать риск развития почечной недостаточности.

— ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), противосудорожные средства (фенитоин и валъпроевая кислота), бета-адреноблокаторы, диуретики и пероральные гипогликемические средства:

возможны взаимодействия этих лекарственных средств с АСК, применяемой в высоких (противовоспалительных) дозах;

— этанол

: при одновременном применении с АСК увеличивается риск развития кровотечения при хроническом употреблении больших количеств алкоголя (этанола). Кроме этого, этанол может увеличивать риск поражения желудочно-кишечного тракта при применении АСК. Поэтому пациентам, принимающим АСК, следует употреблять алкоголь (этанол) с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).

Другие взаимодействия с клопидогрелом и АСК

— Диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гиполипидемические лекарственные средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические лекарственные средства (включая инсулин), противоэпилептические лекарственные средства, блокаторы рецепторов гликопротеина GPIIb/IIIa и гормонозаместительная терапия

В клинических исследованиях по применению клопидогрела в комбинации с АСК в поддерживающих дозах ≤ 325 мг, проведенных с участием более чем 30000 пациентов, не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими препаратами.

— Опиоидные агонисты

Как и в случае других пероральных ингибиторов P2Y12, при одновременном применении опиоидных агонистов может уменьшаться абсорбция клопидогрела, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническое значение данного взаимодействия неизвестно. Следует рассмотреть возможность назначения парентерального антиагрегантного препарата у пациентов с острым коронарным синдромом, требующих одновременного применения морфина или других опиоидных агонистов.

Некоторые аспекты применения ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела у кардиологических больных

Признание атеротромбоза основой патогенеза большинства сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), успехи в изучении молекулярных механизмов тромбообразования оказали влияние на развитие антитромбоцитарной терапии и способствовали появлению новых препаратов [1]. Наиболее изученными и широко применяемыми в клинической практике антитромбоцитарными препаратами в настоящее время являются ацетилсалициловая кислота (АСК) и клопидогрел.

В качестве лекарственного средства АСК известна с 1899 г. Несмотря на более чем 100-летний опыт использования и появление в последние годы новых антиагрегантов, АСК удалось сохранить за собой позиции «золотого» стандарта антитромбоцитарной терапии. В основе антитромбоцитарного действия АСК лежит ее способность необратимо ингибировать фермент циклооксигеназу (ЦОГ) тромбоцитов, вследствие чего снижается образование тромбоксана А2 — мощного стимулятора агрегации тромбоцитов и вазоконстриктора. Циклооксигеназа имеет две изоформы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Притом, что АСК блокирует обе изоформы, ее активность в отношении ЦОГ-1 в тромбоцитах в 50–100 раз выше, чем влияние на ЦОГ-2 в моноцитах и других клетках воспаления. Поскольку тромбоциты не имеют ядра и поэтому не способны синтезировать белки, необратимое ингибирование ЦОГ-1 приводит к тому, что блокада синтеза тромбоксана А2 под действием АСК сохраняется на протяжении всего периода жизни тромбоцитов (в течение 7–10 дней). Именно способность необратимо блокировать ЦОГ-1 обусловливает стабильный и длительный антитромбоцитарный эффект АСК [2].

Клопидогрел по химической структуре относится к тиенопиридинам. Механизм антитромбоцитарного действия клопидогрела отличается от такового АСК и заключается в селективном и необратимом ингибировании P2Y12-рецепторов тромбоцитов, что, в свою очередь, приводит к угнетению стимуляции аденилатциклазного механизма и блокированию связанного с ним сигнала, направленного на усиление агрегации тромбоцитов [3]. Клопидогрел является пролекарством и метаболизируется в печени в активный метаболит с помощью нескольких изоферментов цитохрома Р450 (CYP). Исследования последних лет показали, что существуют полиморфизмы генов, носительство которых ассоциируется со снижением активности ферментов, участвующих в превращении клопидогрела в активный метаболит [4]. Так, носительство аллеля CYP2C19*1 обеспечивает полностью функционирующий метаболизм, тогда как носительство аллелей CYP2C19*2 и CYP2C19*3 уменьшает функциональную активность ферментов, метаболизирующих клопидогрел. Установлено, что носительство различных аллелей CYP2C19 определяет не только фармакокинетику активного метаболита клопидогрела, но и антитромбоцитарный эффект. По данным ряда исследований [5–10], носительство аллелей CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соотносится с меньшим подавлением агрегации тромбоцитов и более высокой частотой неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (включая тромбозы внутрикоронарных стентов) у больных, получающих клопидогрел в стандартной дозировке (75 мг/сут).

Важно отметить, что при одновременном применении АСК и клопидогрела антитромбоцитарный эффект усиливается. Предполагают, что это обусловлено синергизмом между двумя препаратами в подавлении агрегации тромбоцитов, индуцированной коллагеном [3, 11].

Ацетилсалициловая кислота, безусловно, является более изученным препаратом, чем клопидогрел, поэтому неудивительно, что спектр ее применения в кардиологии значительно шире. Назначение АСК позволяет уменьшить частоту неблагоприятных исходов у больных стабильной и нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда с наличием зубца Q на ЭКГ и без такового, после чрескожных коронарных вмешательств и операции аортокоронарного шунтирования, при цереброваскулярной болезни, а также у пациентов с перемежающейся хромотой атеросклеротического происхождения. Согласно рекомендациям европейских, американских и российских медицинских сообществ при всех вышеперечисленных заболеваниях и состояниях рекомендован неограниченно долгий (пожизненный) прием АСК. В разных рекомендациях при одном и том же заболевании предписано использовать различные дозы АСК (так, например, в Европе поддерживающая доза АСК обычно составляет 75–100 мг/сут, а в США — 81 мг/сут), но предпочтительны все-таки низкие дозы АСК как минимально эффективные.

Клопидогрел рекомендуется использовать в основном в комбинации с АСК (так называемая двойная антитромбоцитарная терапия) при инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии, а также у больных, подвергнутых чрескожным коронарным вмешательствам, поскольку, как было показано в многочисленных крупных исследованиях, добавление клопидогрела к АСК в этих ситуациях превосходит по эффективности монотерапию АСК. Монотерапия клопидогрелом как альтернатива монотерапии АСК может быть рекомендована только при атеросклеротическом поражении артерий нижних конечностей [12–14] и в качестве средства вторичной профилактики у больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения [15–17]. Во всех остальных случаях монотерапия клопидогрелом возможна лишь при непереносимости АСК.

Рассмотрим более подробно некоторые аспекты применения АСК и клопидогрела в кардиологической практике.

Первичная профилактика ССЗ

Ацетилсалициловая кислота — единственный антитромбоцитарный препарат, рекомендованный для первичной профилактики ССЗ. В разное время были выполнены рандомизированные контролируемые исследования по первичной профилактике ССЗ: British Doctors’ Study (BDT), US Physicians’ Health Study (PHS), Thrombosis Prevention Trial (TPT), Hypertension Optimal Treatment Trial (HOT), Primary Prevention Project (PPP) и Women’s Health Study (WHS). В 2009 году опубликованы результаты метаанализа [18], объединившего все 6 исследований, который включил 95 000 человек, 660 000 пациенто-лет, 3 554 неблагоприятных сердечно-сосудистых события (табл.). В целом снижение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у принимавших АСК составило 12% (p = 0,0001) и было достигнуто, главным образом, за счет уменьшения риска нефатального инфаркта миокарда. Терапия АСК практически не влияла на общее количество инсультов, но снижала риск ишемического инсульта на 14% (р = 0,05). Сердечно-сосудистая смертность у получавших АСК и плацебо не различалась, причем как у мужчин, так и у женщин. Частота больших (главным образом, желудочно-кишечных) кровотечений оказалась выше у получавших АСК (0,1% в год для АСК против 0,07% в год для плацебо, p < 0,0001). Метаанализ показал, что прием АСК позволяет предотвратить около 8 случаев инфаркта миокарда на каждую 1 000 мужчин и примерно 2 ишемических инсульта на каждую 1 000 женщин. Также было отмечено, что назначение АСК с целью первичной профилактики способно предупредить развитие 5 нефатальных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при риске возникновения 3 желудочно-кишечных и 1 внутричерепного кровотечения на 10 000 пациентов в год.

Кроме того, в исследовании НОТ [19] была продемонстрирована польза назначения низких доз АСК (75 мг/сут) больным артериальной гипертонией с хорошо подобранной гипотензивной терапией. Так, на фоне приема АСК снижение риска развития инфаркта миокарда составило 36% (р = 0,002), любых сердечно-сосудистых осложнений — 15% (р = 0,003). Анализ подгрупп показал, что у некоторых категорий пациентов польза от применения АСК превышала риск геморрагических осложнений. Риск любых неблагоприятных сердечно-сосудистых событий был ниже на 45% у больных артериальной гипертензией с уровнем сывороточного креатинина ≥ 115 мкмоль/л, на 20% — при исходном систолическом АД ≥ 180 мм рт. ст., на 29% — при исход­ном диастолическом АД ≥ 107 мм рт. ст., на 22% — у пациентов с уровнем риска ССЗ ≥ 10% по шкале SCORE. При этом наибольший эффект терапии АСК был отмечен у больных с высоким и очень высоким уровнем риска ССЗ. Полученные результаты позволили экспертам рекомендовать низкие дозы АСК (75–150 мг/сут) больным артериальной гипертензией с умеренным повышением уровня сывороточного креатинина или при очень высоком риске сердечно-сосудистых осложнений даже при отсутствии других ССЗ [20, 21].

В настоящее время нет данных об эффективности и безопасности монотерапии клопидогрелом в первичной профилактике ССЗ.

Использование комбинации АСК и клопидогрела с целью первичной профилактики ССЗ у лиц с высоким риском также нецелесообразно. Это продемонстрировал анализ подгрупп в исследовании CHARISMA [22]. Целью этого многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого клинического испытания являлось сравнение терапии клопидогрелом (75 мг/сут) и плацебо у пациентов, получающих низкие дозы АСК (75–162 мг/сут) с целью как первичной, так и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. В него включили 15 603 пациента в возрасте 45 лет и старше (средний возраст 64 года; 70% мужчин) с документированными симптомными ССЗ (ишемическую болезнь сердца имели около 50% участников; цереброваскулярную болезнь — около 35%; атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей — около 23%), а также с множественными факторами риска атеротромбоза. Половина пациентов (n = 7 802) получали клопидогрел и АСК (группа вмешательства), остальные участники (n = 7 801) — плацебо и АСК (группа контроля), однако прием препаратов досрочно прекратили 20,4% и 18,2% больных соответственно (p < 0,001), в том числе 4,8% и 4,9% — из-за развития побочных эффектов. Средний срок наблюдения составил 28 месяцев. Частота возникновения первичной конечной точки (инфаркт миокарда + инсульт + сердечно-сосудистая смерть) в группах клопидогрела и плацебо составила 6,8% и 7,3% соответственно (относительный риск (ОР) 0,93; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,83–1,05; р = 0,22). По частоте серьезных кровотечений статистически значимых различий между группами клопидогрела и плацебо обнаружено не было (1,7% против 1,3% соответственно; ОР 1,25; 95% ДИ 0,97–1,61; р = 0,09), хотя имел место тренд в пользу плацебо. Таким образом, в целом для изученной выборки пациентов комбинированная терапия клопидогрелом и АСК не обнаружила преимуществ перед монотерапией АСК.

Анализ подгрупп показал, что среди 3 284 обследуемых с множественными факторами риска ССЗ частота первичной конечной точки в группе клопидогрела оказалась выше, чем в группе плацебо (6,6% против 5,5% соответственно), что сопровождалось увеличением риска неблагоприятных сосудистых событий на 20% (ОР 1,20; 95% ДИ 0,91–1,59; р = 0,20), которое, тем не менее, не достигало уровня статистической значимости. Однако при этом значительно возрастала смертность как от любых причин (5,4% против 3,8% в группе плацебо; р = 0,04), так и сердечно-сосудистая (3,9% против 2,2% в группе плацебо; р = 0,01). Результаты именно этого фрагмента исследования позволили сделать вывод о нецелесообразности использования монотерапии клопидогрелом с целью первичной профилактики ССЗ.

Напротив, использование клопидогрела с целью вторичной профилактики ССЗ в этом же исследовании оказалось более эффективным. На это указывает анализ подгрупп, включивший 12 153 симптомных больных с подтвержденными ССЗ. У этой категории пациентов частота первичной конечной точки в группе клопидогрела была ниже, чем в группе плацебо (6,9% против 7,9% соответственно), что сопровождалось снижением риска неблагоприятных событий на 12% (ОР 0,88; 95% ДИ 0,77–0,998; р = 0,046) без какого-либо влияния на риск сердечно-сосудистой смерти. По частоте больших кровотечений различий между принимавшими клопидогрел и плацебо выявлено не было, а частота малых геморрагий была значительно выше в группе клопидогрела (2,1% против 1,3% в группе плацебо; р < 0,001).

Антитромбоцитарная терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза

Прямое сопоставление монотерапии АСК с монотерапией клопидогрелом у больных высокого риска, недавно перенесших инфаркт миокарда, инсульт или имеющих клинические проявления атеросклероза артерий нижних конечностей, выполнено в рандомизированном контролируемом исследовании CAPRIE [23], результаты которого были опубликованы в 1996 году. Исследование было многоцентровым (384 лечебных учреждения из 16 стран) и включило 19 185 пациентов. Поводом для включения послужило наличие у больного одного из клинических проявлений атеросклероза: 1) инфаркта миокарда с формированием патологических зубцов Q на ЭКГ и/или повышением уровня кардиоспецифических ферментов более чем в 2 раза от верхней границы нормы давностью от нескольких дней до 35 суток; 2) ишемического инсульта (в том числе лакунарного) давностью от 1 недели до 6 месяцев; 3) симптомов атеросклероза периферических артерий (перемежающаяся хромота предположительно атеросклеротического генеза в сочетании со сниженным лодыжечно-плечевым индексом или хирургические вмешательства в связи с перемежающейся хромотой в анамнезе). Наличие одного из данных заболеваний — основной критерий для включения в исследование, в соответствии с которым пациентов распределили на три подгруппы. Однако у многих больных проявления атеросклероза не ограничивались одним сосудистым бассейном, нередко имело место сочетанное поражение (например, часть пациентов с ишемическим инсультом ранее перенесли инфаркт миокарда или имели сопутствующую перемежающуюся хромоту), поэтому распределение на подгруппы по основному критерию включения достаточно условно. Все пациенты были рандомизированы к приему либо АСК (325 мг/сут), либо клопидогрела (75 мг/сут) на протяжении 1–3 лет (средняя продолжительность антитромбоцитарной терапии составила 1,91 года).

Суммарная частота неблагоприятных событий (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и сердечно-сосудистая смерть) оказалась несколько ниже в группе клопидогрела (5,32% в год для клопидогрела против 5,83% в год для АСК), что соответствовало снижению ОР на 8,7% (95% ДИ 0,3–16,5; р = 0,043). В целом использование клопидогрела позволяло дополнительно предотвратить 5 неблагоприятных исходов на каждую 1 000 пролеченных больных в год. На основании полученных результатов сформировалась точка зрения, что если клопидогрел и имеет некоторое преимущество перед АСК, оно не является столь выраженным и очевидным, чтобы оправдать масштабную замену повсеместно доступной и дешевой АСК на более дорогой клопидогрел.

При анализе подгрупп оказалось, что если основанием для включения в исследование были недавно перенесенные инфаркт миокарда или ишемический инсульт, то эффективность АСК и клопидогрела была практически одинаковой. Если же больных включили в связи с клинически выраженным атеросклерозом артерий нижних конечностей, преимущество клопидогрела было более существенным, чем в исследовании в целом. Среди 6 452 пациентов с атеросклерозом артерий нижних конечностей 3 198 были рандомизированы в группу АСК, 3 233 — в группу клопидогрела. Частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у данных больных представлена на рис. 1. Снижение риска любых неблагоприятных событий на фоне приема клопидогрела составило 23,8% в год, что соответствовало предотвращению 11 неблагоприятных исходов на 1 000 пролеченных пациентов.

Клопидогрел также превосходил АСК в способности предотвратить достаточно обширный инфаркт миокарда (с формированием патологических зубцов Q на ЭКГ и/или повышением уровня кардиоспецифических ферментов более чем в 2 раза от верхней границы нормы). У принимавших клопидогрел ОР этого осложнения за весь период наблюдения (1–3 года) был ниже на 19,2% (р = 0,008) [24].

Дальнейший ретроспективный анализ базы данных исследования CARPIE обнаружил, что эффективность клопидогрела была выше у больных, ранее перенесших операцию аортокоронарного шунтирования, имевших несколько осложнений атеросклероза в анамнезе и страдающих сахарным диабетом, особенно инсулинзависимым.

Таким образом, результаты исследования CAPRIE свидетельствуют о том, что в целом монотерапия клопидогрелом как минимум не уступает по эффективности монотерапии АСК в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных с клинически выраженными проявлениями атеросклероза. Нельзя исключить, что при наличии атеросклеротического заболевания клопидогрел может лучше АСК предотвращать инфаркт миокарда, особенно у больных с исходно высоким риском именно этого неблагоприятного исхода. Однако, поскольку эти данные были получены при анализе подгрупп (в основном ретроспективном), с уверенностью утверждать о наличии подобных закономерностей и, соответственно, делать вывод о преимуществе клопидогрела перед АСК у данных категорий пациентов не представляется возможным.

В уже упоминавшемся ранее исследовании CHARISMA было показано, что у больных со стабильными проявлениями атеросклероза (ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной болезнью и атеросклерозом артерий нижних конечностей) использование комбинации АСК и клопидогрела способно значительно снизить риск неблагоприятных исходов без существенного увеличения частоты больших кровотечений. Однако данная закономерность была выявлена при ретроспективном анализе подгрупп в исследовании, продемонстрировавшем в целом отрицательный результат, поэтому полученные данные нуждаются в подтверждении в проспективных исследованиях и не могут служить основанием для уверенного суждения о предпочтительности подобной стратегии лечения.

Безопасность антитромбоцитарной терапии

Основным побочным эффектом антитромбоцитарной терапии считается неблагоприятное воздействие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), начиная от симптомов диспепсии и заканчивая желудочно-кишечными кровотечениями, в ряде случаев оказывающихся фатальными. Несмотря на различия в механизмах антитромбоцитарного действия, неблагоприятное влияние на ЖКТ свойственно и АСК, и клопидогрелу. При этом нельзя сказать, что последний более безопасен в этом отношении, нежели АСК. Клопидогрел не оказывает существенного влияния на слизистую оболочку желудка лишь при кратковременном применении [25]. Однако поскольку тромбоциты являются источником ростовых факторов, стимулирующих ангиогенез в стенке желудка, то, необратимо подавляя функцию тромбоцитов, клопидогрел препятствует заживлению язв и эрозий [26]. По мнению экспертов, применение клопидогрела вместо АСК с целью профилактики желудочных кровотечений является нецелесообразным [26, 27].

Результаты многих исследований указывают на то, что, несмотря на отсутствие прямого раздражающего действия на слизистую оболочку, риск кровотечения из верхних отделов ЖКТ на фоне монотерапии клопидогрелом достаточно высок. В исследовании же CAPRIE [28], напротив, частота желудочно-кишечных кровотечений в группе клопидогрела была ниже, чем в группе АСК (0,52% против 0,72% соответственно). Однако в этой работе использовали слишком высокую по современным представлениям дозу АСК (325 мг/сут). Рекомендуемые в настоящее время для длительного применения дозы АСК значительно ниже и в большинстве случае составляют 75–150 мг/сут. Также известно, что неблагоприятное воздействие АСК на слизистую ЖКТ и риск кровотечения зависят от дозы (рис. 2) и являются наименьшими при использовании в дозах до 100 мг/сут [29–31]. Как показали результаты крупного метаанализа [31], включившего 338 191 пациента, риск желудочно-кишечного кровотечения на фоне приема АСК в дозах, превышающих 325 мг/сут, и клопидогрела значительно выше, чем при терапии низкими дозами АСК и дипиридамолом (рис. 2). Еще в одном эпидемиологическом исследовании, выполненном методом «случай-контроль» с участием 8 309 пациентов, риск желудочно-кишечного кровотечения на фоне терапии клопидогрелом и АСК (100 мг/сут) возрастал в равной степени [32].

Пациентам с высоким риском развития желудочно-кишечных кровотечений для повышения безопасности длительного лечения клопидогрелом рекомендовано назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП), например, омепразола [1]. Однако в последние годы появились сомнения относительно целесообразности совместного использования ИПП и клопидогрела. Результаты некоторых исследований дали основание предполагать наличие взаимодействия между клопидогрелом и ИПП, которое снижает антитромбоцитарный эффект клопидогрела при одновременном применении с ИПП. Существует несколько возможных объяснений данного феномена. Во-первых, некоторые ИПП могут препятствовать превращению клопидогрела в биологически активную форму, уменьшая тем самым его эффективность и увеличивая риск неблагоприятных исходов, обусловленных активацией свертывания крови. Во-вторых, метаболизм ИПП и клопидогрела контролирует один и тот же ген CYP2C19. Допускается существование и других механизмов влияния ИПП на эффективность клопидогрела. Вместе с тем данные о наличии взаимодействия между клопидогрелом и ИПП противоречивы и относятся преимущественно к одному представителю этой группы — омепразолу. В отдельных исследованиях показано, что клопидогрел не взаимодействует с другими ИПП, в частности, с пантопразолом. Клиническое значение взаимодействия клопидогрела и ИПП окончательно не определено. Эксперты сходятся на том, что врачам следует соблюдать осторожность и назначать ИПП только при наличии у пациента очевидных проблем со стороны ЖКТ, которые не контролируются приемом Н2-блокаторов. Если использование ИПП все же необходимо и оправдано, то, вероятно, следует избегать назначения омепразола и отдавать предпочтение другим ИПП, например, пантопразолу.

С целью улучшения переносимости лечения, защиты слизистой оболочки желудка и уменьшения вероятности развития побочных эффектов со стороны ЖКТ при длительном применении следует использовать «защищенные» лекарственные формы АСК — кишечнорастворимые или буферные. Имеются данные [33, 34], что субъективная переносимость и профиль безопасности буферных форм АСК лучше, чем кишечнорастворимых. Примером буферной формы АСК является препарат Кардиомагнил, содержащий наряду с АСК кислотный буфер — невсасывающийся антацид гидроксид магния. Добавление гидроксида магния позволяет защитить слизистую оболочку желудка от неблагоприятного воздействия АСК, не снижая при этом ее антитромбоцитарный эффект [35].

Таким образом, и АСК, и клопидогрел являются эффективными антитромбоцитарными препаратами, давно и успешно применяемыми в кардиологической практике. Несмотря на появление в последние годы новых антиагрегантов, АСК по-прежнему остается наиболее востребованным антитромбоцитарным препаратом и удерживает свои позиции «золотого» стандарта. Клопидогрел хотя и продемонстрировал несколько большую, чем АСК, эффективность в отношении снижения частоты сердечно-сосудистых эпизодов у больных высокого риска в исследовании CAPRIE, тем не менее, редко используется в качестве монотерапии.

Литература

1. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009; 8 (6): Приложение 6.
2. Панченко Е. П., Добровольский А. Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М.: Спорт и культура, 1999. 464 с.
3. Coulell A. J., Markham A. Clopidogrel // Drugs. 1997; 54: 745–750.
4. Hulot J.-S., Bura A., Azizi M. et al. Cytochrome P450 2 C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects // Blood. 2006; 108: 2244–2247.
5. Trenk D., Hochholzer W., Fromm M. F. et al. Cytochrome P450 2 C19681G>A polymorphism and high on clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drug-eluting or bare-metal stents // J Am Coll Cardiol. 2008; 51: 1925–1934.
6. Mega J. L., Close S. L., Wiviott S. D. et al. Cytochrome P-450 Polymorphisms and Response to Clopidogrel // N Engl J Med. 2009; 360: 354–362.
7. Collet J.-P., Hulot J.-S., Pena A. et al. Cytochrome P450 2 C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study // Lancet. 2009; 373: 309–317.
8. Sibbing D., Stegherr J., Latz W. et al. Cytochrome P450 2 C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention // Eur Heart J. 2009; 30: 916–922.
9. Giusti B., Gori A. M., Marcucci R. et al. Relation of cytochrome P450 2 C19 loss-of-function polymorphism to occurrence of drug-eluting coronary stent thrombosis // Am J Cardiol. 2009; 103: 806–811.
10. Shuldiner A. R., O’Connell J. R., Bliden K. P. et al. Association of cytochrome P450 2 C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy // JAMA. 2009; 302: 849–857.
11. Plosker G. L., Lyseng-Williamson K. A. Clopidogrel. A review of its use in the prevention of thrombosis // Drugs. 2000; 64: 613–646.
12. Antithrombotic Therapy in Peripheral Artery Disease Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9 th ed.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. 2012; 141 (2) (Suppl): 669–690.
13. ACC/AHA 2005 Practice Guidelines for the Management of Patients With Peripheral Arterial Disease (Lower Extremity, Renal, Mesenteric, and Abdominal Aortic): Executive Summary // Circulation. 2006; 113: 1474–1547.
14. ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases // Eur Heart J. 2011; 32: 2851–2906.
15. Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011; 10 (6): приложение 2.
16. The European Stroke Organization (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008 // Cerebrovasc Dis. 2008; 25 (5): 457–507.
17. Adams R., Albers G., Alberts M. et al. Update to the AHA/ASA Recommendations for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack // Stroke. 2008; 39: 1647–1652.
18. Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration; Baigent C., Blackwell L., Collins R. et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials // Lancet. 2009; 373: 1849–1860.
19. Zanchetti A., Hansson L., Dahlof B. et al., on behalf of the HOT Study Group. Benefit and harm of low-dose aspirin in well-treated hypertensives at different baseline cardiovascular risk // J Hypertens. 2002; 20: 2301–2307.
20. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (третий пересмотр) //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008; 7 (6): приложение 2.
21. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur Heart J. 2013; 34: 2159–2219.
22. Bhatt D. L., Fox K. A. A., Hacke W. et al., for the CHARISMA Investigators. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events // N Engl J Med. 2006; 354: 1706–1717.
23. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE) // Lancet. 1996; 348: 1329–1339.
24. Cannon C. P., on behalf of the CAPRIE Investigators. Effectiveness of Clopidogrel Versus Aspirin in Preventing Acute Myocardial Infarction in Patients With Symptomatic Atherothrombosis (CAPRIE Trial) // Am J Cardiol. 2002; 90: 760–762.
25. Fork F. T., Lafolie P., Toth E., Lindgarde F. Gastroduodenal tolerance of 75 mg clopidogrel versus 325 mg aspirin in healthy volunteers. A gastroscopic study // Scand J Gastroenterol. 2000; 35 (5): 464–469.
26. ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use. A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents // Circulation. 2008; 118: 1894–1909.
27. Lai K. C., Chu K. M., Hui W. M. et al. Esomeprazole with aspirin versus clopidogrel for prevention of recurrent gastrointestinal ulcer complications // Clin Gastroenterol Hepatol. 2006; 4 (7): 860–865.
28. Bhatt D. L., Hirsch A. T., Ringleb P. A. et al., on behalf of the CAPRIE investigators. Reduction in the need for hospitalization for recurrent ischemic events and bleeding with clopidogrel instead of aspirin // Am Heart J. 2000; 140: 67–73.
29. Serebruany V. L., Steinhubl S. R., Berger P. B. et al. Analysis of Risk of Bleeding Complications After Different Doses of Aspirin in 192,036 Patients Enrolled in 31 Randomized Controlled Trials // Am J Cardiol. 2005; 95: 1218–1222.
30. Patrono C., Baigent C., Hirsh J., Roth G. Antiplatelet Drugs. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8 th Edition) // Chest. 2008; 133: 199S–233S.
31. Serebruany V. L., Malinin A. I., Eisert R. M., Sane D. C. Risk of Bleeding Complications With Antiplatelet Agents: Meta-Analysis of 338,191 Patients Enrolled in 50 Randomized Controlled Trials // Am J Hematol. 2004; 75: 40–47.
32. Lanas A., Garcia-Rodriguez L. A., Arroyo M. T. et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclooxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations // Gut. 2006; 55: 1731–1738.
33. Баркаган З. С., Котовщикова Е. Ф. Сравнительный анализ основных и побочных эффектов различных форм ацетилсалициловой кислоты // Клиническая фармакология и терапия. 2004; 13 (3): 1–4.
34. Верткин А. Л., Аристархова О. Ю., Адонина Е. В. и др. Безопасность и фармакоэкономическая эффективность применения различных препаратов ацетилсалициловой кислоты у пациентов с ИБС // РМЖ. 2009; 17 (9): 570–575.
35. Яковенко Э. П., Краснолобова Л. П., Яковенко А. В. и др. Влияние препаратов ацетилсалициловой кислоты на морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка у кардиологических пациентов пожилого возраста // Сердце. 2013; 12 (3): 145–150.

Н. М. Воробьёва, доктор медицинских наук

ФГБУ РКНПК МЗ РФ, Москва

Контактная информация