Плавикс

Плавикс® (Plavix®)

Данные, полученные в ходе клинических исследований

Безопасность клопидогрела изучена более чем у 44000 пациентов, в том числе более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сутки в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сутки. независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные явления, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE A.

Кровотечения и кровоизлияния

Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК

В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3 %. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой: 1,4 % и 1,6 %, соответственно.

В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК. составляла (2,0 % и 2,7 %, соответственно), в том числе частота желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших госпитализации, составляла (0,7 % и 1,1 %, соответственно).

Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с приемом АСК была выше (7,3 % против 6,5 %, соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0.6 % или 0,4 %, соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом, конъюнктивальных). Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0.4 % или 0,5 %, соответственно).

Сравнение комбинированной терапии клопидогрел+АСК и плацебо+АСК

В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших кровотечений (3,7 % по сравнению 2,7 %), и малых кровотечений (5,1 % по сравнению 2,4 %). В основном, источниками больших кровотечений являлись желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и места пункции артерий.

Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК, достоверно не различалась (2,2 % и 1,8 %, соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0,2 % при обоих видах терапии).

Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотечений была достоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК (1,6 % и 1 %, соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0,1 % при обоих видах терапии).

Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел+АСК зависела от дозы АСК (< 100 мг: 2,6 %; 100-200 мг: 3,5 %; > 200 мг: 4,9 %), как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо+АСК (< 100 мг: 2,0 %; 100-200 мг: 2,3 %; > 200 мг: 4,0 %).

У пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства (4,4 % в группе клопидогрел+АСК и 5,3 % в группе плацебо+АСК). У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6 % (в группе клопидогрел+АСК) и 6,3 % (в группе плацебо+АСК).

В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений (определяемых, как внутричерепные кровотечения или кровотечения со снижением гемоглобина > 5 г/дл) в обеих группах (клопидогрел+АСК и плацебо+АСК) была сопоставимой в обеих группах лечения (1,3 % против 1,1 % в группе клопидогрел+АСК и группе плацебо+АСК, соответственно). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.

Частота возникновения фатальных кровотечений (0.8 % против 0.6 %) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 % против 0,7 %) при лечении клопидогрел i АСК и плацебо+АСК, соответственно, была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.

В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6 % в группе клопидогрел+АСК и 0,5 % в группе плацебо+АСК).

В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел+АСК была выше, чем в группе плацебо+АСК (6,7 % против 4,3 %, соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3 % против 3,5 %), главным образом, из желудочно-кишечного тракта (3,5% против 1,8%). В группе клопидогрел+АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо+АСК (1,4% против 0,8%, соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1 % против 0,7 %) и геморрагического инсульта (0,8 % против 0,6 %).

Нарушения со стороны крови

В исследовании CAPRIE, тяжелая нейтропения (< 0.45* 109/л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04 %), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02 %), принимавших АСК.

У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то, что риск развития миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции, следует обследовать пациента на предмет возможной нейтропении.

При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии.

Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении (< 80* 109/л) составила 0,2 % у пациентов, принимавших клопидогрел и 0,1 % у пациентов, принимавших АСК, сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов ≤30*109/л.

В исследованиях CURE и CLARITY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.

Другие клинически значимые нежелательные
реакции, наблюдавшиеся при проведенииклинических исследованииCARRIE,CURE,CLARITYCOMMITиACTIVE—A
Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны нервной системы:

нечасто — головная боль, головокружение, парестезия: редко — вертиго.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто — диспепсия, абдоминальные боли, диарея; нечасто — тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто — кожная сыпь, кожный зуд.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто — увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови; лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.

Постмаркетинговый опыт применения
препарата
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

частота неизвестна — случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепных кровоизлияний, желудочно-кишечных кровотечений и забрюшинных кровоизлияний); агранулоцитоза, гранулоцитопении, апластической анемии/панцитопении, тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), приобретенной гемофилии А.

Нарушения со стороны сердца

: частота неизвестна — синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/алллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на клопидогрел.

Нарушения со стороны иммунной системы:

частота неизвестна — анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь; перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел) (см. раздел «Особые указания»), аутоиммунный инсулиновый синдром (может приводить к серьезной гипогликемии, особенно у пациентов с HLA DRA4 серотипом).

Нарушения психики:

частота неизвестна — спутанность сознания, галлюцинации.

Нарушения со стороны нервной системы:

частота неизвестна — нарушения вкусового восприятия, агевзия.

Нарушения со стороны сосудов:

частота неизвестна — васкулит, снижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

частота неизвестна — бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

частота неизвестна — колит (в том числе язвенный колит или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит.\

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

частота неизвестна — гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

частота неизвестна — макулезнопапулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

частота неизвестна — артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

частота неизвестна — гломерулонефрит.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

частота неизвестна — гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

частота неизвестна — лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные:

частота неизвестна — отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в крови.

Инструкция по применению ПЛАВИКС® (PLAVIX®)

Ингибитор агрегации тромбоцитов.

Клопидогрел является пролекарством и должен подвергнуться метаболизму с помощью ферментов CYP2C19, чтобы образовался активный метаболит. Активный метаболит клопидогрела селективно блокирует P2Y12-рецепторы тромбоцитов, подавляя связывание АДФ с этими рецепторами и последующую, обусловленную АДФ активацию, гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. Необратимости блокады Р2Y12-рецепторов, сохраняется на весь оставшийся срок жизни тромбоцитов (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, тоже подавлена вследствие блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется с помощью изофермента CYP2C19, некоторые из которых полиморфны или подвергаются подавлению со стороны других лекарственных соединений, не у всех больных подавление тромбоцитов бывает достаточным.

Регулярный прием препарата в суточной дозе 75 мг с первого дня применения приводит к значительному торможению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. Ингибирующий эффект усиливается прогрессивно и равновесное состояние достигается через 3-7 дней. При этом средний уровень торможения под действием дневной дозы в 75 мг был от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Безопасность и эффективность применения клопидогрела были оценены методом двойного слепого исследования в пяти клинических программах, охвативших в общей сложности свыше 80 000 больных:

CAPRIE, сравнение клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой (АСК), а также в CURE, CLARITY и COMMIT и ACTIVE-A, где проводилось сравнение клопидогрела с плацебо (в группах сравнения применялась комбинация с АСК и другая стандартная терапия).

Недавно перенесенный инфаркт миокарда, недавно перенесенный инсульт или диагностированное облитерирующее заболевание периферических артерий

В исследование CAPRIE были включены 19 185 больных с атеротромбозом, проявлявшемся как недавний инфаркт миокарда (менее 35 дней), недавний ишемический инсульт (7 дней — 6 месяцев), диагностированное облитерирующее заболевание периферических артерий (ОЗПА). Больные были рандомизированы по группам, получавшим 75 мг клопидогрела или 325 мг АСК/сут, и оставались под наблюдением в течение от 1 года до 3 лет. В подгруппе пациентов, перенесших инфаркт миокарда, большинство больных получали АСК с первых дней после инфаркта миокарда.

Клопидогрел приводил к статистически достоверному снижению частоты новых ишемических нарушений (инфаркта миокарда, ишемического инсульта и внезапной смерти) по сравнению с АСК: количество ишемических нарушений среди больных, получивших, по крайней мере, одну дозу препарата, составило 939 в группе, получавшей клопидогрел и 1020 в группе АСК. Процентное снижение относительного риска было 8.7% в группе АСК [95% CI:

0.2-16.4];
(р=0.045), что соответствует 10 [CI: 0-20] дополнительным больным с успехом профилактики новых ишемических явлений на каждую 1000 пациентов, получавших лечение в течение 2 лет. Анализ общей смертности не продемонстрировал достоверной разницы между клопидогрелом (5.8%) и АСК (6%).

При анализе подгрупп с применением качественной оценки состояния (инфаркт миокарда, инсульт и ОЗПА) наибольший благоприятный эффект (достигнутая статистическая достоверность при р=0.003) был у больных ОЗПА (особенно у тех, у кого был инфаркт миокарда в анамнезе) (RRR=23.7%; CI:

8.9-36.2) и более слабым (незначительное различие с АСК) у больных, перенесших инсульт (RRR=7.3%;
CI: -5.7-18.7). У больных, включенных в исследование только на основе недавнего инфаркта миокарда, результат в группе клопидогрела был численно лучше, но статистически не отличался от АСК (RRR= -4%;
CI: -22.5-11.7). Кроме того, анализ подгрупп по возрасту позволяет предположить, что успех клопидогрела у больных старше 75 лет, был меньше, чем у больных моложе 75 лет.

Поскольку исследование CAPRIE не предназначалось для оценки эффективности отдельных подгрупп, то неясно, действительно ли существует разница в снижении относительного риска при квалифицирующих состояниях, или же она случайная.

Острый коронарный синдром

В исследование CURE были включены 12 562 больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в течение суток с момента последнего приступа боли в грудной клетке или симптомов, указывающих на ишемию. Для включения в исследование требовалось, чтобы у больных были или изменения ЭКГ, указывающие на новые ишемические явления, или повышенные, по крайней мере, в 2 раза по сравнению с нормой уровни сердечных ферментов:

тропонин I или Т. Больных распределили по группам клопидогрела (300 мг нагрузочная доза, с последующей дозой 75 мг/сут, n=6259) или плацебо (n=6303), оба — в комбинации с АСК (75-325 мг 1 раз/сут) и прочими стандартными назначениями. Курс терапии проводили в течение до одного года. В этом исследовании 823 (6.6%) больных одновременно получали лечение антагонистами рецепторов GPIIb/IIIа. Гепарины были назначены более, чем 90% больных, и на относительные проценты кровотечений между клопидогрелом и плацебо гепаринотерапия не оказала достоверного влияния.

Число пациентов с новыми сердечно-сосудистыми событиями (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт) составило в группе, леченой клопидогрелом, 582 (9.3%), а в группе, получавшей плацебо — 719 (11.4%), с 20% снижения относительного риска (95% CI 10-28%; р=0.00009) в группе, получавшей клопидогрел (17% относительного снижения риска у больных, получавших консервативное лечение, 29% — у больных после ЧЛКА (чрезкожной люминальной коронарной ангиопластики) со стентированием или без него, и 10% — после шунтирования коронарных артерий. Новые сердечно-сосудистые события удалось предупредить со следующим снижением относительного риска (RRR): 22% (СI: 8.6, 33.4), 32% (CI: 12.8, 46.4), 4% (CI: -26.9, 26.7), 6% (CI: -33.5, 34.3) и 14% (CI:

-31.6, 44.2) за интервалы 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев соответственно. Таким образом, через 3 месяца лечения, преимущество, наблюдавшееся в группе клопидогрел + АСК, более не увеличивалось, тогда, как риск кровотечения сохранялся.

Применение клопидогрела в исследовании CURE сопровождалось снижением потребности в тромболитической терапии (снижение относительного риска 43.3%; CI:

24.3%, 57.5%) и в ингибиторах GPIIb/IIIа (RRR=18.2%;
CI: 6.5%, 28.3%).

Число пациентов с обобщенными сердечно-сосудистыми событиями (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия) составляло 1035 (16.5%) в группе клопидогрела и 1187 (18.8%) в группе плацебо, с снижением относительного риска в группе клопидогрела 14% (95% CI 6-21%, р=0.0005). Это преимущество в основном объясняется статистически достоверным снижением частоты инфаркта миокарда [287 (4.6%) в группе клопидогрела и 363 (5.8%) в группе плацебо]. Влияния на частоту повторной госпитализации по поводу нестабильной стенокардии не отмечалось.

Результаты, полученные при лечении различных групп больных (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q, низкий и высокий уровень риска, сахарный диабет, необходимость в реваскуляризации, возраст, пол), согласуются с результатами первичных анализов. В частности, при post-hoc анализе 2172 больных (17% общей леченной популяции исследования CURE), перенесших установку стента (Stent-CURE), результаты показали, что клопидогрел по сравнению с плацебо ясно продемонстрировал существенное снижение относительного риска — 26.2 % — в пользу клопидогрела по первичной конечной точке (смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда, инсульт), а также существенное снижение относительного риска — 23.9% — в отношении второй первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогрела в этой подгруппе больных не вызвал особых причин для опасения. Таким образом, результаты в этой подгруппе находятся в соответствии с общими результатами исследования.

Успехи при лечении клопидогрелом не зависели от других краткосрочных или длительных курсов сердечно-сосудистого лечения (таких, как низкомолекулярные гепарины или нефракционированный гепарин, антагонисты рецепторов GPIIb/IIIа, средства, снижающие уровень липидов крови, бета-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ). Эффективность клопидогрела не зависела от дозы ацетилсалициловой кислоты (75-325 мг 1 раз/сут).

Безопасность и эффективность клопидогрела у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST была изучена в двух рандомизированных, плацебо-контролированных, двойных слепых исследованиях, CLARITY и COMMIT.

Исследование CLARITY охватывало 3491 больных, включенных в наблюдение в течение 12 ч после развития инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, с предполагавшейся тромболитической терапией. Больные получали клопидогрел (ударная доза 300 мг, впоследствие 75 мг/сут, n=1752), или плацебо (n=1739), оба препарата — в комбинации с АСК (150-325 мг в качестве нагрузочной дозы, впоследствии 75-162 мг/сут), фибринолитический препарат и, при необходимости, гепарин. Больных наблюдали в течение 30 дней. Первичной конечной точкой являлось наличие окклюзии инфаркт-связанной артерии на ангиограмме перед выпиской, или смерть или повторный инфаркт миокарда, произошедшие до выполнения ангиографии коронарных сосудов (30-й день исследования). Для больных, не проходивших ангиографии, первичной конечной точкой явилась смерть или повторный инфаркт миокарда до 8-х суток или до выписки из стационара. Среди больных было 19.7% женщин и 29.2% больных в возрасте старше 65 лет. В общей сложности 99.7% больных получали фибринолитики (фибрин-специфические:

68.7%;
не фибрин-специфические: 31.1%), 89.5% — гепарин, 78.7% — бета-адреноблокаторы, 54.7% — ингибиторы АПФ и 63% — статины.

15% больных из группы клопидогрела и 21.7% из группы плацебо достигли первичной конечной точки, что представляет абсолютное снижение на 6.7% и разницу снижения в 36% в пользу клопидогрела (95% CI, 24.47%; р<0.001), в основном связанную с уменьшением процента окклюзии инфаркт-связанной артерии. Это преимущество оставалось постоянным во всех, предварительно определенных по возрасту и полу, локализации инфаркта и типу использованного фибринолитика или гепарина подгруппах больных.

План факторного исследования COMMIT включал 45 852 больных в течение 24 ч после появления симптомов, указывающих на инфаркт миокарда, в т.ч. аномалиями ЭКГ (подъем сегмента ST, снижение сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Больные получали клопидогрел (75 мг/сут, n=22961) или плацебо (n=22891), в комбинации с АСК (162 мг/сут), в течение 28 дней или до выписки. Первичными конечными точками являлись смерть по любой причине, первый повторный инфаркт, инсульт или смерть. В состав группы входило 27.8% женщин, 58.4% больных в возрасте 60 лет и старше (26% в возрасте 70 лет и старше) и 54.5 % больных, получавших фибринолитики.

Клопидогрел достоверно снижал относительный риск смерти по любой причине на 7% (р=0.029), а относительный риск комбинации повторный инфаркт, инсульт или смерть — на 9% (р=0.002), что представляет собой абсолютное снижение на 0.5% и 0.9% соответственно. Это преимущество оставалось постоянным во всех группах возраста и пола больных, и не зависело от применения фибринолитиков, и наблюдалось уже через 24 ч после начала применения препарата.

Мерцательная аритмия

В исследования ACTIVE-W и ACTIVE-A – отдельных исследованиях программы ACTIVE – были включены пациенты с мерцательной аритмией (МА), имевшие, по меньшей мере, один фактор риска развития сосудистых осложнений. Основываясь на критериях включения, врачи включали пациентов в исследование ACTIVE-W, если пациентам могла быть назначена терапия антагонистами витамина К (АВК) (например, варфарином). В исследование ACTIVE-A включали пациентов, которым не могла быть назначена терапия АВК, по причине их нежелания или невозможности получать такое лечение.

Исследование ACTIVE-W показало, что лечение антагонистами витамина К было более эффективным в сочетании с клопидогрелом и АСК.

Исследование ACTIVE-A (n=7554) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым и заключалось в сравнении группы клопидогрела в дозах 75 мг/сут+АСК (n=3772) и группы плацебо+АСК (n=3782). Рекомендуемая доза АСК составляла 75-100 мг/сут. Пациенты получали лечение в течение всего времени лечения, вплоть до 5 лет.

Пациенты, рандомизированные по программе исследований ACTIVE, имели задокументированные случаи МА, т.е. либо постоянную МА или, по меньшей мере, 2 эпизода преходящей МА в течение последних 6 месяцев, а также имели хотя бы один из перечисленных факторов риска:

возраст ≥75 лет или возраст 55-74 лет в сочетании с сахарным диабетом, требующим лекарственной терапии, задокументированным случаем инфаркта миокарда или задокументированным острым коронарным заболеванием;
лечение от системной гипертензии;
имевшийся ранее инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или не связанная с ЦНС системная эмболия;
дисфункция левого желудочка с ударным объемом левого желудочка <45%;
или задокументированная болезнь периферических сосудов. Средний бал по системе оценки CHADS2 составлял 2 (диапазон 0-6).

Основными критериями исключения пациентов из исследования являлись:

язва желудка и двенадцатиперстной кишки в течение предыдущих 6 месяцев, предшествующее внутримозговое кровоизлияние, тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50×109/л), необходимость терапии клопидогрелом или антикоагулянтами, невосприимчивость к одному из двух соединений.

73% пациентов, включенных в исследование ACTIVE-A, не могли принимать антагонисты витамина К по заключению лечащего врача, отклонению параметра МНО, из-за предрасположенности к падениям или травмы головы, или ввиду специфического риска кровотечения; 26% пациентов не захотели принимать антагонисты витамина К.

Группа пациентов включала 41.8% женщин. Средний возраст пациентов – 71 год, 41.6% пациентов были старше 75 лет. В общей сумме 23% пациентов получали антиаритмические средства, 52.1% — бета-адреноблокаторы, 54.6% — ингибиторы АПФ и 25.4% — статины.

Число пациентов, у которых проявился ожидаемый клинический исход (в виде первого проявления инсульта, инфаркта миокарда, не связанной с ЦНС системной эмболии или смерти от сосудистого заболевания) составило 832 (22.1%) в группе лечения клопидогрелом+АСК и 924 (24.4%) в группе плацебо+АСК.

Благоприятный эффект клопидогрела+АСК отмечался на ранних сроках и сохранялся в течение всего периода исследований вплоть до 5 лет; частота встречаемости первичных ожидаемых исходов была согласованно ниже в группе клопидогрела+АСК, чем в группе плацебо+АСК.

Снижение риска основных сосудистых осложнений в группе лечения клопидогрелом+АСК в основном было обусловлено значительным снижением частоты инсультов. Инсульты наблюдались у 296 (7.8%) пациентов, получавших клопидогрел+АСК, и у 408 (10,8 %) пациентов, получавших плацебо+АСК.

Частота ишемического инсульта была значительно ниже в группе клопидогрела+АСК, чем в группе плацебо+АСК (6.2% и 9.1% соответственно; относительное снижение риска 32.4%; 95% доверительный интервал, 20.2-42.7%).

Риск развития инсульта любой степени тяжести снижался при использовании клопидогрела+АСК. Кроме того, сообщалось, что в группе клопидогрела+АСК было зафиксировано на 46 неинвалидизирующих инсультов и на 69 инвалидизирующих или смертельных инсультов меньше, чем в группе плацебо+АСК.

Наблюдалась тенденция к сокращению темпов развития инфаркта миокарда в группе, получавшей клопидогрел+АСК (снижение относительного риска, 21,9%; 95% CI, -3% до 40,7%, р=0,08). Частота смертности от сосудистых заболеваний была схожа между двумя группами.

Эффективность клопидогрела+АСК была сохранена в течение всего срока изучения (5 лет), частота инсульта была существенно ниже в группе клопидогрела+АСК по сравнению с группой плацебо+АСК.

Педиатрические пациенты

В рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах (CLARINET) 906 педиатрических пациентов (новорожденных и младенцев грудного возраста) с врожденным пороком сердца синего типа с наложенным системно-легочным анастомозом получали клопидогрел в дозе 0.2 мг/кг (n=467) или плацебо (n=439) на фоне сопутствующей базисной терапии до проведения второго этапа операции. Среднее время между паллиативным шунтированием и началом приема исследуемого лекарственного средства составляло 20 дней. Около 88% пациентов получали сопутствующую терапию АСК (дозы в диапазоне от 1 до 23 мг/кг/сут). Между группами отсутствовало различие по основному составному показателю эффективности – сумме случаев летальных исходов, тромбоза шунта или вмешательств по сердечным показаниям до достижения 120-дневного возраста после перенесенного осложнения тромботической природы (относительное снижение риска 11.1%; 95% ДИ:

-19.2, 33.6;
р=0.43). Наиболее часто сообщаемой неблагоприятной реакцией в обеих группах было кровоизлияние;
однако значимая разница между группами по частоте кровоизлияний отсутствовала. В ходе длительного последующего мониторинга безопасности 26 пациентов в возрасте 1 года с наложенным шунтом получали клопидогрел до достижения 18-месячного возраста. Никаких новых рисков с точки зрения безопасности в ходе данного мониторинга выявлено не было.

Безопасность клопидогрела была исследована более чем у 44 000 пациентов, в т.ч. более чем у 12 000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сут в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости ацетилсалициловой кислоты (АСК) в дозе 325 мг/сут, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-А.

Кровотечения и кровоизлияния

Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК

В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9.3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой: 1.4% и 1.6%, соответственно.

В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла 2% и 2.7%, соответственно, в т.ч. частота желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших госпитализации, составляла 0.7% и 1.1%, соответственно.

Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с приемом АСК была выше (7.3% против 6.5%, соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0.6% или 0.4%, соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом, конъюнктивальных).

Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0.4% или 0.5%, соответственно).

Сравнение комбинированной терапии клопидогрел+АСК и плацебо+АСК

В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших кровотечений (3.7% против 2.7%), и малых кровотечений (5.1% против 2.4%). В основном, источниками больших кровотечений являлись ЖКТ и места пункции артерий.

Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК, достоверно не различалась (2.2% и 1.8%, соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0.2% при обоих видах терапии).

Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотечений была достоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК (1.6% и 1%, соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0.1% при обоих видах терапии).

Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел+АСК зависела от дозы АСК (<100 мг — 2.6%; 100-200 мг — 3.5%; >200 мг — 4.9%), как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо+АСК (<100 мг — 2.0%; 100-200 мг — 2.3%; >200 мг — 4%).

У пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства (4.4% в группе клопидогрел+АСК и 5.3% в группе плацебо+АСК). У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних 5 дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9.6% (в группе клопидогрел+АСК) и 6.3% (в группе плацебо+АСК).

В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений (определяемых, как внутричерепные кровотечения или кровотечения со снижением гемоглобина >5 г/дл) в обеих группах (клопидогрел+АСК и плацебо+АСК) была сопоставимой (1.3% против 1.1% в группе клопидогрел+АСК и группе плацебо+АСК, соответственно). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.

Частота возникновения фатальных кровотечений (0.8% против 0.6%) и внутричерепных кровоизлияний (0.5% против 0.7%) при лечении клопидогрел+АСК и плацебо+АСК, соответственно, была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.

В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0.6% в группе клопидогрел+АСК и 0.5% в группе плацебо+АСК).

В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел+АСК была выше, чем в группе плацебо+АСК (6.7% против 4.3%, соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5.3% против 3.5%), главным образом из ЖКТ (3.5% против 1.8%). В группе клопидогрел+АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо+АСК (1.4% против 0.8%, соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1.1%против 0.7%) и геморрагического инсульта (0.8% против 0.6%).

Со стороны системы кроветворения

В исследовании CAPRIE тяжелая нейтропения (<0.45×109/л) наблюдалась у 4 пациентов (0.04%), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0.02%), принимавших АСК.

У 2 из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то, что риск развития миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции, следует обследовать пациента на предмет возможной нейтропении.

При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии.

Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении (<80-10%) составила 0.2% у пациентов, принимавших клопидогрел и 0.1% у пациентов, принимавших АСК, сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов <30-10%.

Другие клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-А

Частота нежелательных реакций, которые наблюдались во время проведения вышеуказанных клинических исследований представлена в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), неизвестная частота (определить частоту возникновения побочного действия по имеющимся данным не представляется возможным).

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение, парестезия; редко — вертиго.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диспепсия, боль в животе, диарея; нечасто — тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки.

Дерматологические реакции: нечасто — сыпь, зуд.

Со стороны системы кроветворения: нечасто — снижение количества тромбоцитов в периферической крови, лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.

Со стороны свертывающей системы крови: нечасто — увеличение времени кровотечения.

Постмаркетинговый опыт применения препарата

Геморрагические нарушения: неизвестная частота — случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), кровотечения из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепных кровоизлияний, желудочно-кишечных кровотечений и забрюшинных кровоизлияний).

Со стороны системы кроветворения: неизвестная частота — агранулоцитоз, гранулоцитопения, апластическая анемия/панцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), приобретенная гемофилия А.

Аллергические реакции: неизвестная частота — анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь; перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, празугрел).

Психические нарушения: неизвестная частота — спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: неизвестная частота — нарушения вкусового восприятия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: неизвестная частота — васкулит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: неизвестная частота — бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: неизвестная частота — колит (в т.ч. язвенный колит или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит, гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.

Дерматологические реакции: неизвестная частота — макуло-папулезная, эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными (DRESS-синдромом), экзема, плоский лишай.

Со стороны костно-мышечной системы: неизвестная частота — артралгия, артрит, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: неизвестная частота — гломерулонефрит.

Общие расстройства: неизвестная частота — лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: неизвестная частота — отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в крови.