Бонвива 3мг-3мл 1 шт раствор для инъекций vetter pharma-fertigung

Инструкция по применению БОНВИВА (BONVIVA)

Механизм действия

Ибандроновая кислота является мощным бисфосфонатом, принадлежащим к группе азотсодержащих бисфосфонатов, который действует избирательно на костную ткань и специфически ингибирует активность остеокластов без прямого воздействия на образование кости. Это не нарушает пополнения пула остеокластов. Ибандроновая кислота приводит к прогрессивному увеличению костной массы и снижению частоты переломов посредством снижения усиленного ремоделирования кости у женщин в постменопаузе до уровня, характерного для предменопаузального периода.

Фармакодинамические эффекты

Фармакодинамическое действие ибандроновой кислоты — это ингибирование костной резорбции. Invivoибандроновая кислота предотвращает экспериментально индуцированное разрушение кости, которое вызвано прекращением функционирования половых желез, ретиноидами, опухолями и экстрактами опухолей. У молодых крыс (быстро растущих) эндогенная костная резорбция также ингибируется, приводя к увеличению костной массы по сравнению с животными, которые не подвергались лечению.

На животных моделях доказано, что ибандроновая кислота является мощным ингибитором активности остеокластов. У растущих крыс не было обнаружено данных об ухудшении минерализации даже в дозах в 5000 раз больше дозы, необходимой для лечения остеопороза.

И ежедневное, и прерывистое (с продолжительными интервалами без применения лекарственного средства) долговременное введение препарата крысам, собакам и обезьянам было сопряжено с образованием новой структурированной костной массы и сохраненной или улучшенной механической прочностью даже при использовании доз в токсическом диапазоне. У человека эффективность ежедневного и прерывистого введения ибандроновой кислоты с интервалом времени без применения лекарственного средства длительностью 9-10 недель была подтверждена клиническим исследованием (MF4411), в котором ибандроновая кислота продемонстрировала эффективность при переломах.

На животных моделях ибандроновая кислота вызывала биохимические изменения, указывающие на дозозависимое ингибирование резорбции кости, включая снижение биохимических маркеров распада коллагена кости в моче (таких как деоксипиридинолин и перекрестно сшитые N-телопептиды коллагена типа I(NTX)).

Как ежедневный, так и прерывистый (с интервалами между дозами 9-10 недель в квартал) прием ибандроновой кислоты перорально и введение доз ибандроновой кислоты внутривенно у женщин в период постменопаузы, вызывали биохимические изменения, показывающие зависимость ингибирования костной резорбции от дозы.

Внутривенная инъекция препарата Бонвива® уменьшала уровень С-телопептида альфа цепи коллагена Типа I (СТХ) в сыворотке через 3-7 дней после начала лечения и уменьшала уровень остеокальцина через 3 месяца.

После прекращения лечения наблюдается возвращение к патологическим уровням костной резорбции, ассоциированной с постменопаузальным остеопорозом, отмеченным до начала лечения.

Гистологический анализ биопсий кости после двух и трех лет лечения женщин в период постменопаузы дозами ибандроновой кислоты 2.5 мг ежедневно и интермиттирующим внутривенным введением доз до 1 мг раз в 3 месяца показал хорошие характеристики кости без указаний на дефекты минерализации. Ожидаемое уменьшение ремоделирования кости, нормальные характеристики кости и отсутствие дефекта минерализации, наблюдалось также по истечении двух лет лечения инъекциями препарата Бонвива® 3 мг.

Клиническая эффективность

Независимые факторы риска, например, низкая минеральная плотность кости, возраст, предшествующие переломы, семейный анамнез переломов, высокое ремоделирование кости и низкий индекс массы тела должны использоваться для выявления женщин с повышенным риском переломов при остеопорозе.

Инъекции препарата Бонвива® 3 мг один раз в 3 месяца Минеральная плотность кости (МПК)

Внутривенные инъекции препарата Бонвива® 3 мг, вводимые один раз в 3 месяца, проявили не меньшую эффективность в сравнении с пероральным приемом ибандроновой кислоты 2.5 мг ежедневно в двухгодичном, рандомизированном, двойном слепом, мультицентровом исследовании не меньшей эффективности (ВМ16550) у женщин в период постменопаузы (1386 женщин в возрасте от 55 до 80 лет) с остеопорозом (МПК поясничного отдела позвоночника:

• Т критерий ниже -2,5 SD от исходного уровня). Это было продемонстрировано как при первичном анализе по истечении одного года, так и при подтверждающем анализе с конечной точкой 2 года (Таблица 2).

Первичный анализ данных исследования ВМ16550 по истечении одного года и подтверждающий анализ по истечении двух лет показали не меньшую эффективность схемы дозирования 3 мг раз в 3 месяца в сравнении со схемой дозирования 2.5 мг ежедневно перорально в том, что касается среднего увеличения МПК поясничного отдела позвоночника, тазобедренного сустава, шейки бедра и вертела бедренной кости (Таблица 2).

Таблица 2

:

• Среднее относительное отклонение от исходной МПК поясничного отдела позвоночника, тазобедренного сустава, шейки бедра и вертела бедренной кости по истечении одного года (первичный анализ) и двух лет лечения (популяция для протокола) в исследовании ВМ 16550.

Кроме того, инъекции препарата Бонвива® 3 мг 1 раз в 3 месяца оказались эффективнее перорального приема ибандроновой кислоты 2.5 мг ежедневно в отношении увеличения МПК поясничного отдела позвоночника по результатам проспективного анализа по истечении одного года, р<0.001 и по истечении двух лет р<0.001.

Касательно МПК поясничного отдела позвоночника, у 92.1% пациентов, получающих инъекции 1 раз в 3 месяца, увеличилась или осталась на том же уровне МПК по итогам 1 года лечения (т.е. был достигнут клинический ответ) в сравнении с 84.9% пациентов, получающих препарат 2.5 мг ежедневно перорально (р=0.002). По истечении 2 лет лечения, у 92,8% пациентов, получавших инъекции 3 мг, и у 84.7% пациентов, получавших препарат 2.5 мг перорально, увеличилась или осталась на том же уровне ПМК поясничного отдела позвоночника (р=0.001).

Относительно МПК тазобедренного сустава, у 82.3% пациентов, получавших инъекции 3 мг 1 раз в 3 месяца, наблюдался ответ по истечении одного года, в сравнении с 75.1% пациентов, получающих препарат 2.5 мг ежедневно перорально (р=0.02). По истечении 2 лет лечения у 85.6% пациентов, получающих инъекции 3 мг и у 77.0% пациентов, получающих препарат 2.5 мг перорально, увеличилась или осталась на исходном уровне МПК тазобедренного сустава (р=0.004).

Доля пациентов, у которых увеличилась или осталась на исходном уровне МПК и поясничного отдела позвоночника, и тазобедренного сустава по истечении одного года, составила 76.2% в группе, получавшей терапию 3 мг 1 раз в 3 месяца внутривенно и 67.2% в группе лечения препаратом 2.5 мг, принимаемым ежедневно перорально (р=0.007). По истечении двух лет, 80.1% и 68.8% пациентов отвечали данному критерию в группе инъекций 3 мг 1 раз в 3 месяца и группе препарата 2.5 мг ежедневно (р=0.001)

Биохимические маркеры костного ремоделирования

Клинически значимые снижения уровней сывороточного СТХ наблюдали на всех временных точках измерения. По истечении 12 месяцев среднее относительное отклонение от исходного уровня составило — 58.6% для внутривенных инъекций по схеме дозирования 3 мг 1 раз в 3 месяца и — 62.6% для схемы 2.5 мг ежедневно. Кроме того, 64.8% пациентов, получающих инъекции 3 мг 1 раз в 3 месяца, были идентифицированы как имеющие ответ (определенный как уменьшение ≥50% относительно исходного уровня) в сравнении с 64.9% пациентов, получающих препарат 2.5 мг ежедневно перорально. Уменьшение сывороточного СТХ сохранялось на протяжении более 2 лет, в течение которых более половины пациентов из обеих терапевтических групп были идентифицированы как имеющие ответ.

На основании исследования ВМ 16550, препарат Бонвива 3 мг, вводимый внутривенно 1 раз в 3 месяца, считается не менее эффективным в предотвращении переломов, по сравнению с пероральным приемом ибандроновой кислоты 2.5 мг ежедневно.

Ибандроновая кислота 2.5 мг ежедневно

В начальном трехлетнем, рандомизированном, двойном слепом, исследовании переломов с выделением группы плацебо (MF4411), было продемонстрировано статистически значимое и с медицинской точки зрения значительное снижение частоты развития новых рентгенографических морфометрических и клинических переломов позвоночника (таблица 3). При проведении этого исследования оценивались пероральный прием ибандроновой кислоты 2.5 мг ежедневно и 20 мг по интермитированной схеме в качестве исследовательского режима.

Прием ибандроновой кислоты осуществлялся за 60 минут до первого дневного приема пищи или питья (период голодания после дозы). В исследование привлекались женщины в возрасте между 55 и 80 годами с продолжительностью постменопаузы не менее 5 лет, у которых величина МПК поясничного отдела позвоночника составляла от — 2 до — 5 SD ниже предменопаузального среднего значения (Т- критерий) по меньшей мере в одном позвонке [L1-L4], и у которых было от одного до четырех серьезных переломов позвоночника. Все пациенты получали 500 мг кальция и 400 ME витамина Dежедневно. Эффективность оценивали у 2928 пациентов. Ежедневный прием ибандроновой кислоты 2.5 мг показал статистически значимое и с медицинской точки зрения значительное снижение частоты новых переломов позвоночника. Такой режим снизил частоту новых рентгенографических переломов позвоночника на 62% (р=0.0001) через 3 года исследования. Относительное снижение риска на 61% наблюдали через 2 года (р=0.0006). Не было достигнуто статистически значимой разницы после 1 года терапии (р=0.056). Во время проведения исследования эффективность по предотвращению переломов была стабильной. Снижения эффективности с течением времени не наблюдалось.

Частота клинических переломов позвоночника была также значительно снижена на 49% (р=0,011) по истечении трех лет (р=0,011). Выраженный эффект в отношении вертебральных переломов также был подтвержден статистически достоверным снижением потери роста по сравнению с плацебо (р<0.0001).

Таблица 3:

Результаты проведенного трехлетнего исследования переломов MF4411 (%, 95 %ДИ)

Эффективность лечения ибандроновой кислотой далее оценивали при проведении анализа субпопуляции пациентов, которые на исходном уровне имели МПК поясничного отдела с Т-критерием ниже -2.5 (Таблица 4). Снижение риска перелома позвоночника было сопоставимо со снижением риска во всей популяции.

Таблица 4:

Результаты проведения 3-х летнего исследования переломов MF4411 (%, 95% ДИ) для пациентов с МПК поясничного отдела с Т-критерием ниже -2.5 на исходном уровне

У всей популяции пациентов при проведении исследования MF4411 достоверного снижения риска внепозвоночных переломов не наблюдалось, однако при анализе субпопуляции пациентов высокого риска (МПК шейки бедра Т-критерий <-3,0) ежедневный прием ибандроновой кислоты был эффективным. Снижение риска внепозвоночных переломов в этой популяции пациентов составило 69%.

Ежедневный прием ибандроновой кислоты в дозе 2.5 мг приводит к прогрессивному повышению МПК в вертебральном и невертебральном отделах костной системы.

Увеличение значения МПК поясничного отдела в трехлетнем исследовании по сравнению с плацебо составило 5.3 % и 6.5 % при сопоставлении с исходным уровнем. Увеличение МПК бедренной кости по сравнению с исходным уровнем составило 2.8 % для шейки бедра, 3.4 % для бедра в целом и 5.5 % для вертела бедренной кости.

Биохимические маркеры ремоделирования кости (такие как СТХ мочи и остеокальцин сыворотки) продемонстрировали ожидаемый уровень супрессии до предменопаузаль- ных уровней и достигли максимума в течение 3-6 месяцев применения 2.5 мг ибандроновой кислоты ежедневно.

Клинически значимое снижение биохимических маркеров резорбции кости на 50 % наблюдалось через месяц после начала лечения ибандроновой кислотой 2.5 мг.

Дети

Препарат Бонвива® не исследовался у детей, следовательно, никаких данных об эффективности или безопасности для этой популяции пациентов не имеется.

Доклинические данные по безопасности

Токсические эффекты, например признаки повреждения почек, наблюдали у собак только при воздействии, значительно превышающем максимальные дозы у человека, что указывает на малую клиническую значимость.

Мутагенность/Канцерогенностъ:

Указаний на канцерогенный потенциал получено не было. Тесты на генотоксичность не выявили данных о генетической активности ибандроновой кислоты.

Репродуктивная токсичность:

Специфические исследования трехмесячной схемы дозирования не проводилось. В исследованиях схемы дозирования ежедневного внутривенного введения не было получено данных о прямом токсическом или тератогенном эффекте на плод ибандроновой кислоты у крыс и кроликов. Было отмечено снижение набора массы тела у F1 потомства у крыс. Проведение репродуктивных исследований на крысах перорального приема выявило влияние на фертильность в виде возросших потерь предимплантации при уровнях доз 1 мг/кг/день и выше. При проведении репродуктивных исследований на крысах внутривенное введение ибандроновой кислоты снизило количество спермы в дозах 0.3 и 1 мг/кг/день и снизило фертильность у самцов в дозе 1 мг/кг/день и у самок в дозе 1.2 мг/кг/день. Прочие нежелательные реакции ибандроновой кислоты при проведении исследований репродуктивной токсичности на крысах были такими же, как и у всех бисфосфонатов как класса. Они включают снижение количества участков имплантации, нарушение течения естественных родов (дистоция) и увеличение числа висцеральных изменений (синдром мочеточника почечной лоханки).

Состав

В составе таблеток содержится активный ингредиент ибандроновая кислота (2,5 мг или 150 мг), а также дополнительные ингредиенты: повидон, диоксид кремния безводный коллоидный, лактозы моногидрат, стеариновая кислота, кросповидон, МКЦ. Оболочка таблетки состоит из титана диоксида, гипромеллозы, талька, макрогола 6000.
Бонвива в/в в составе содержит активное вещество ибандроновую кислоту (3 мг), а также вспомогательные ингредиенты: хлорид натрия, натрия ацетата тригидрат, кислоту уксусную ледяную, воду.

Особые указания

Перед применением лекарства Бонвива нужно учесть все факторы риска проявления переломов и постменопаузального остеопороза.

Перед началом применения средства необходимо скорригировать все нарушения электролитного баланса, а также метаболизма костной ткани, в частности гипокальциемию. С этой целью пациентке назначают достаточное количество витамина D. Важно, чтобы в период лечения препаратом Бонвива пациентка получала достаточно кальция и витамина D.

При приеме ЛС перорально побочные эффекты, как правило, выражены слабо или умеренно. Проявление гриппоподобного синдрома может отмечаться после первой дозы, оно проходит без коррекции дозировки лекарства.

Важно учесть все рекомендации по приему лекарства, чтобы избежать побочных эффектов в виде язв, нарушения глотания, эзофагита. При проявлении таких симптомов нужно прекратить лечение и обратиться к доктору.

Перед проведением каждой инъекции нужно контролировать креатинин сыворотки крови.

Зафиксированы случаи остеонекроза челюсти при назначении бисфосфонатов на фоне онкологических болезней. Риск таких проявлений увеличивает хирургическое вмешательство для лечения стоматологических болезней.

Форма выпуска

Лекарство Бонвива производится в виде таблеток и раствора для введения внутривенно.

• Таблетки 2,5 мг покрывает пленочная оболочка, они слегка двояковыпуклые, овальные, имеют белый или немного белый цвет. С одной стороны таблетки выгравировано «I T», с другой стороны — «L 3». Таблеток, содержащих 2,5 мг ибандроновой кислоты, в блистере 14 шт., в пачке два блистера.
• Таблетки Бонвива 150 мг покрывает пленочная оболочка, они продолговатые, овальные, имеют белый или немного белый цвет. С одной стороны таблетки выгравировано «BNVA», с другой стороны — «150». Таблеток, содержащих 150 мг ибандроновой кислоты, в блистере 1 или 3 шт., в пачке один блистер.
• Лекарство в виде раствора – это бесцветная прозрачная жидкость. Она содержится в специальном шприц-тюбике 3 мл, в комплект также входит стерильная игла. Шприц помещается в картонную пачку.

Побочные действия

В процессе лечения может проявиться ряд побочных действий, общих для всех форм лекарства Бонвива:

• пищеварительная система: гастрит, диспепсия, диарея;
• нервная система: головокружение, головные боли;
• кожные покровы: сыпь;
• аллергические проявления: крапивница, ангионевротический отек;
• другие проявления: гриппоподобный синдром, в очень редких случаях — остеонекроз челюсти.

Побочные эффекты при применении таблеток Бонвива:

• пищеварительная система: дуоденит, язва или стриктура пищевода, эзофагит;
• общие проявления: состояние слабости, боль в спине.

Побочные эффекты при применении таблеток Бонвива 150 мг:

• пищеварительная система: дисфагия, рвота, тошнота, боль в животе, рефлюкс, метеоризм;
• костно-мышечная система: спазм мышц, скованность мышц.

Побочные эффекты при применении Бонвива в/в:

• непродолжительное снижение уровня кальция в крови;
• пищеварительная система: гастроэнтерит, запор;
• костно-мышечная система: остеоартрит, боль в конечностях, костях;
• нервная система: депрессия, бессонница;
• общие проявления: реакции в месте введения, слабость, флебит, тромбофлебит, цистит, назофарингит, бронхит, инфекции мочевыводящего тракта, склерит, инфекции верхних дыхательных путей, гипертензия, увеит, гиперхолестеринемия.

Противопоказания

Препарат Бонвива (Bonviva) во всех формах противопоказан в таких случаях:

• высокая чувствительность к ингредиентам ЛС;
• гипокальциемия (необходимо устранить до начала лечения).

Противопоказания для Бонвива 2,5 мг и в/в раствора:

• беременность и грудное кормление;
• возраст пациента до 18 лет (таблетки);
• нарушение функции почек в тяжелой форме (раствор).

Назначают лекарство с осторожностью при острых состояниях в желудке и пищеводе, дуодените, пищеводе Баррета, дисфагии, гастрите.

Взаимодействие

Взаимодействие таблеток Бонвива может отмечаться в таких случаях:

• Всасывание активного вещества Бонвивы может нарушить прием кальцийсодержащих продуктов, а также продуктов содержащих железо, магний, алюминий. После перорального применения средства их можно принимать не раньше, чем через 1 час. Аналогично нужно принимать пищевые добавки, содержащие эти минералы.
• Прием бисфосфонатов и НПВС может спровоцировать прием раздражение слизистой ЖКТ. Такое сочетание нужно практиковать очень осторожно.
• Внутривенное введение Ранитидин на 20% увеличивается уровень биодоступности ибандроновой кислоты.

Взаимодействие раствора Бонвива может отмечаться в таких случаях:

• Раствор несовместим с растворами, которые содержат кальций, а также с другими растворами для введения внутривенно.

Передозировка

При передозировке таблеток у пациента может отмечаться эзофагит, гастрит, гипокальциемия, диспепсия, изжога, гипофосфатемия, язва.

С целью связывания ибандроновой кислоты нужно принимать антациды, молоко. Нельзя вызывать рвоту, так как есть риск раздражения пищевода. Нужно оставаться в положении «стоя».

При передозировке раствора для введения внутривенно вероятно развитие гипофосфатемии, гипокальциемии, гипомагниемии. Показано введение глюконата кальция, калия или сульфата магния и натрия фосфата. Диализ не является эффективным.