Коапровель, 12.5 мг+150 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 28 шт.

Состав

Фармакодинамика

Коапровель® является комбинацией антагониста рецепторов ангиотензина II — ирбесартана и тиазидного диуретика — гидрохлоротиазида.

Комбинация этих ингредиентов обладает аддитивным антигипертензивным эффектом, снижая АД в большей степени, чем каждый из них по отдельности.

Ирбесартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа AT1). Ирбесартан не требует метаболической активации для приобретения фармакологической активности. Ангиотензин II является важным компонентом РААС и вовлечен в патогенез развития артериальной гипертензии, а также гомеостаз натрия. Ирбесартан блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути его синтеза, в т.ч. его сильно выраженные сосудосуживающий и альдостероносекретирующий эффекты, реализующиеся через рецепторы типа AT1, расположенные на поверхности гладкомышечных клеток сосудов и в коре надпочечников.

Он не обладает агонистической активностью по отношению к АТ1-рецепторам и имеет гораздо большее (более чем в 8500 раз) сродство к АТ1-рецепторам, чем к АТ2-рецепторам (рецепторам, не связанным с регуляцией работы ССС).

Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, АПФ) и не влияет на рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции АД и гомеостаза натрия. Блокирование ирбесартаном АТ1-рецепторов прерывает цепь обратной связи в системе ренин-ангиотензин, что приводит к увеличению концентрации ренина и ангиотензина II в плазме крови. После приема ирбесартана в рекомендуемых дозах плазменная концентрация альдостерона снижается, не оказывая при этом существенное влияние на содержание калия в сыворотке крови (среднее значение его увеличения составляет <0,1 мэкв/л). Ирбесартан не оказывает заметное влияние на сывороточные концентрации триглицеридов, холестерина и глюкозы. Ирбесартан не влияет на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови или на скорость экскреции мочевой кислоты почками.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком, обладающим диуретическим, натрийуретическим и антигипертензивным действием. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков, например гидрохлоротиазида, до конца неизвестен. Тиазидные диуретики влияют на канальцевые механизмы реабсорбции электролитов в почках, увеличивая экскрецию натрия и хлоридов приблизительно в одинаковых количествах. Натрийурез приводит к вторичной потере калия и бикарбоната. Гидрохлоротиазид увеличивает активность ренина плазмы крови и секрецию альдостерона, а также снижает содержание калия в сыворотке крови. Одновременный прием антагониста рецепторов ангиотензина II способствует уменьшению потерь калия, связанных с действием тиазидных диуретиков.

Антигипертензивный эффект ирбесартана в комбинации с гидрохлоротиазидом проявляется уже после приема его первой дозы и становится значимым в течение 1–2 нед приема, его максимальный антигипертензивный эффект достигается к 6–8-й нед лечения. В долгосрочных клинических исследованиях наблюдалось сохранение антигипертензивного эффекта комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид в течение более одного года.

Комбинация гидрохлоротиазид/ирбесартан при ее приеме в терапевтическом диапазоне доз обладает дозозависимым и аддитивным антигипертензивным действием. У пациентов, у которых на фоне монотерапии ирбесартаном в дозе 300 мг не наблюдалось достаточного снижения АД, добавление к монотерапии ирбесартаном в дозе 300 мг 1 раз в сутки однократного в течение суток приема 12,5 мг гидрохлоротиазида приводило к дополнительному снижению дАД к концу междозового интервала (т.е. через 24 ч после приема препаратов) на 6,1 мм рт. ст. (по сравнению с добавлением плацебо). Наблюдалось общее снижение сАД/дАД при комбинации 300 мг ирбесартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида (по сравнению с приемом плацебо) до -13,6/-11,5 мм рт. ст. Однократный в течение суток прием 150 мг ирбесартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида продемонстрировал (по сравнению с приемом плацебо) среднее снижение сАД/дАД в конце междозового интервала на 12,9/6,9 мм рт. ст. соответственно. Максимальный антигипертензивный эффект развивался через 3–6 ч. При суточном мониторировании АД прием препарата Коапровель® 12,5/150 мг 1 раз в сутки вызывал устойчивое снижение АД в течение суток (среднее снижение сАД/дАД составляло соответственно -15,8/-10,0 мм рт. ст. по сравнению с плацебо). Выраженные в процентах показатели T/P (отношения АД, измеряемого в конце междозового интервала (остаточное действие) к АД во время максимального действия комбинаций ирбесартан/гидрохлоротиазид) составляли, как минимум, 68%.

В клиническом исследовании у пациентов с недостаточным снижением АД на фоне монотерапии гидрохлоротиазидом в дозе 25 мг добавление ирбесартана к гидрохлоротиазиду вызывало дополнительное среднее снижение сАД/дАД на 11,1/7,2 мм рт. ст. соответственно по сравнению с монотерапией гидрохлоротиазидом.

АД снижалось в одинаковой степени в положении стоя и лежа. Ортостатические эффекты наблюдались редко, однако их возникновение возможно у пациентов с гипонатриемией и/или гиповолемией.

Эффективность ирбесартана/гидрохлоротиазида не зависит от возраста, расовой принадлежности или пола. Общая антигипертензивная реакция на комбинацию у пациентов негроидной расы и пациентов других рас была подобной.

После отмены ирбесартана АД постепенно возвращалось к исходным значениям. Синдрома отмены у ирбесартана и гидрохлоротиазида не наблюдалось.

При приеме гидрохлоротиазида внутрь диуретический эффект наступал в течение первых 2 ч, диурез достигал максимума примерно через 4 ч и сохранялся около 6–12 ч.

В двух клинических исследованиях оценивалось лечение препаратом Коапровель® в качестве первоначальной терапии у пациентов с умеренно выраженной (исходное среднее значение АД 162/98 мм рт. ст.) и тяжелой (исходное среднее значение АД 172/113 мм рт. ст.) артериальной гипертензией. В обоих исследованиях было показано достоверное преимущество антигипертензивного эффекта препарата Коапровель® (в дозах от 12,5/150 до 25/300 мг) в качестве начальной терапии по сравнению с применением в качестве начальной терапии монотерапии ирбесартаном (в дозах от 150 до 300 мг) и гидрохлоротиазидом (в дозах от 12,5 до 25 мг).

Коапровель, 12.5 мг+150 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 28 шт.

Чрезмерное снижение АД — пациенты с гиповолемией.

Применение препарата Коапровель® до настоящего времени редко сопровождалось чрезмерным снижением АД у пациентов с артериальной гипертензией без других факторов риска для развития чрезмерного снижения АД. Чрезмерное снижение АД, сопровождающееся клинической симптоматикой, может развиться у пациентов с гипонатриемией/гиповолемией. Гиповолемия и/или гипонатриемия должны быть скорректированы до начала приема препарата Коапровель®. Тиазидные диуретики могут потенцировать действие других гипотензивных средств (см.
С осторожностью
и «Способ применения и дозы», «Взаимодействие»).

Нарушения функции почек и печени.

Препарат Коапровель® не рекомендуется принимать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина ≤30 мл/мин) (см. «Противопоказания»). У пациентов с нарушениями функции почек возможно увеличение азотемии, связанное с содержанием в составе препарата гидрохлоротиазида. Нет клинических данных относительно применения препарата у пациентов, недавно перенесших пересадку почки. Когда препарат Коапровель® применяется у пациентов с нарушенной функцией почек, рекомендуется периодический контроль содержания калия, концентрации креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови.

Препарат Коапровель® должен применяться с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующими заболеваниями печени, поскольку даже небольшие изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать развитие печеночной комы.

Нарушения водно-электролитного баланса и метаболические нарушения.

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Хотя при применении тиазидных диуретиков в монотерапии, особенно в высоких дозах, возможно развитие гипокалиемии, одновременный прием ирбесартана может уменьшать гипокалиемию, вызываемую гидрохлоротиазидом. Наоборот, благодаря ирбесартану, входящему в состав препарата Коапровель®, может иметь место гиперкалиемия, особенно при наличии почечной недостаточности, сердечной недостаточности, сахарного диабета. Рекомендуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови у пациентов группы риска.

Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки или калийсодержащие солезаменители должны с осторожностью применяться вместе с препаратом Коапровель® (см. «Взаимодействие»). Дефицит хлоридов обычно бывает незначительным и, как правило, не требует лечения. Тиазиды снижают выведение кальция через почки и вызывают непостоянное и незначительное увеличение содержания кальция в сыворотке крови. Развитие клинически значимой гиперкальциемии может указывать на возможность наличия у пациента гиперпаратиреоза. Прием тиазидов должен быть прекращен перед проведением исследования функции паращитовидных желез. Было продемонстрировано, что тиазиды увеличивают выведение ионов магния почками, что может привести к развитию гипомагниемии.

При лечении тиазидными диуретиками может развиться гипергликемия и обострение подагры у некоторых пациентов.

При лечении тиазидными диуретиками может увеличиться потребность в инсулине у пациентов с сахарным диабетом, и возможна манифестация латентного сахарного диабета. Лечение тиазидными диуретиками ассоциировалось с увеличением концентраций холестерина и триглицеридов в крови, однако доза 12,5 мг, содержащаяся в препарате Коапровель®, практически не влияет на концентрации холестерина и триглицеридов в крови. При терапии тиазидными диуретиками у некоторых пациентов может наблюдаться гиперурикемия или обострение течения подагры. Пациентам с риском развития нарушений водно-электролитного баланса и метаболических нарушений может потребоваться мониторинг лабораторных показателей.

Системная красная волчанка.

Сообщалось об обострении или утяжелении течения системной красной волчанки при приеме тиазидных диуретиков.

Острая миопия и вторичная острая закрытоугольная глаукома.

Сульфаниламиды или производные сульфонамида могут вызывать идиосинкразические реакции, приводящие к развитию преходящей миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Несмотря на то что гидрохлоротиазид является производным сульфонамида, до настоящего времени сообщалось только об отдельных случаях развития острой закрытоугольной глаукомы без установления причинно-следственной взаимосвязи с его приемом. Симптомами острой закрытоугольной глаукомы являются: острое снижение остроты зрения или глазная боль, обычно возникающие в течение периода от нескольких часов до нескольких недель после начала приема препарата. Оставленная без лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. При возникновении этих симптомов следует как можно скорее прекратить прием препарата. Если при этом не удастся нормализовать ВГД, то может потребоваться срочное терапевтическое или хирургическое лечение. Факторами риска для развития острой закрытоугольной глаукомы являются указания анамнеза на аллергические реакции на сульфаниламиды и пенициллины.

Двойная блокада РААС при сочетании препарата Коапровель® с ингибиторами АПФ или с алискиреном.

Не рекомендуется, т.к. по сравнению с монотерапией, имеется повышенный риск резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и нарушения функции почек.

Применение препарата Коапровель® в комбинации с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью с СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) (см. «Противопоказания», «Взаимодействие») и не рекомендуется у других пациентов.

Применение препарата Коапровель® в сочетании с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией (см. «Противопоказания», «Взаимодействие») и не рекомендуется у других пациентов.

Пациенты с функцией почек, зависящей от активности РААС.

Как следствие ингибирования РААС, можно ожидать ухудшения функции почек у предрасположенных у этому пациентов. У пациентов с функцией почек, зависящей от активности РААС (пациенты с артериальной гипертензией и стенозом почечной артерии одной или обеих почек, пациенты с ХСН III и IV функционального класса по классификации NYHA), лечение лекарственными препаратами, которые воздействуют на РААС, ассоциировалось с олигурией и/или прогрессирующей азотемией и редко — с острой почечной недостаточностью и/или смертью. Нельзя исключить возможность возникновения подобного эффекта при применении ингибиторов рецепторов ангиотензина II, включая препарат Коапровель®.

Пациенты после симпатэктомии.

У пациентов после симпатэктомии может усиливаться антигипертензивный эффект тиазидных диуретиков.

Стеноз устья аорты и стеноз митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.

Необходима особая осторожность при применении у таких пациентов вазодилататоров, включая препарат Коапровель®.

Первичный гиперальдостеронизм.

Применение препарата Коапровель® нецелесообразно, т.к. такие пациенты обычно не реагируют на гипотензивные препараты, влияющие на РААС.

Антидопинговый тест.

Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Пациенты с отягощенным аллергическим анамнезом или бронхиальной астмой.

Развитие аллергических реакций на гидрохлоротиазид более вероятно у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом или пациентов с бронхиальной астмой.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Не изучалось. Однако исходя из его фармакодинамических свойств, препарат Коапровель® не должен влиять на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности (работа на высоте, работа авиадиспетчера, работа с механизмами и т.п.). При занятии потенциально опасными видами деятельности следует соблюдать осторожность (по причине возможности развития головокружения, слабости и в связи с этим снижения внимания и замедления скорости психомоторных реакций — см. «Побочные действия»).

Фармакокинетика

Ни ирбесартан, ни гидрохлоротиазид не изменяют фармакокинетику друг друга.

Абсорбция. Ирбесартан и гидрохлоротиазид являются активными веществами при приеме внутрь и не нуждаются в биотрансформации для своего превращения в активную форму.

После приема внутрь препарата Коапровель® абсолютная биодоступность ирбесартана составляет 60–80%, а гидрохлоротиазида — 50–80%. Прием пищи не влияет на биодоступность активных веществ препарата. После приема препарата Коапровель® внутрь Tmax в сыворотке крови составляет 1,5–2 ч для ирбесартана и 1–2,5 ч для гидрохлоротиазида.

Распределение. Связь ирбесартана с белками плазмы крови составляет приблизительно 96%, его связь с клеточными компонентами крови является незначительной. Vd ирбесартана составляет 53–93 л (0,72–1,24 л/кг). Связь гидрохлоротиазида с белками плазмы крови составляет 68%, а его Vd — 3,6–7,8 л/кг.

Метаболизм. После приема внутрь или в/в введения 14С-ирбесартана 80–85% радиоактивности, циркулирующей в плазме крови, приходится на неизмененный ирбесартан. Ирбесартан метаболизируется печенью путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основным метаболитом, находящимся в системном кровотоке, является ирбесартана глюкуронид (приблизительно 6%). Окисление ирбесартана осуществляется главным образом с помощью изофермента цитохрома Р450CYP2C9, участие изофермента CYP3A4 в метаболизме ирбесартана является незначительным. Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, которые обычно участвуют в метаболизме лекарственных препаратов (изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 или СYP2E1), и не вызывает их ингибирование или индукцию. Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3A4.

Выведение. Ирбесартан и его метаболиты выводятся из организма как через кишечник (с желчью), так и почками. После приема внутрь или в/в введения 14С-ирбесартана 20% радиоактивности обнаруживается в моче, а остальная часть — в кале. Менее 2% введенной дозы выделяется почками в виде неизмененного ирбесартана. Гидрохлоротиазид не метаболизируется и выводится почками. Средние значения плазменного T1/2 гидрохлоротиазида составляют 5–15 ч. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко.

Конечный T1/2 ирбесартана составляет 11–15 ч. Общий клиренс в/в введенного ирбесартана составляет 157–176 мл/мин, а его почечный клиренс составляет 3–3,5 мл/мин. При ежедневном однократном в течение суток приеме ирбесартана Css достигается через 3 дня, при этом наблюдается его ограниченное накопление в плазме крови (менее 20%).

Особые группы пациентов

Влияние пола на фармакокинетику ирбесартана. У женщин (по сравнению с мужчинами) отмечаются несколько более высокие плазменные концентрации ирбесартана. Однако связанные с полом различия в периоде полувыведения и накоплении ирбесартана не выявляются. Коррекция дозы ирбесартана у женщин не требуется. Не наблюдались связанные с половой принадлежностью различия в эффектах ирбесартана.

Фармакокинетика ирбесартана у пациентов пожилого возраста. Значения АUС и Cmax ирбесартана у пациентов пожилого возраста (65–80 лет) с клинически нормальной функцией почек и печени были приблизительно на 20–50% выше, чем у пациентов более молодого возраста (18–40 лет). Конечные периоды полувыведения у них были сопоставимыми. Не наблюдались связанные с возрастом различия в эффектах ирбесартана.

Фармакокинетика ирбесартана при нарушении функции печени. У пациентов с легкой (функциональный класс А или 5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (функциональный класс В или 7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью вследствие цирроза печени фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются.

Фармакокинетика ирбесартана при нарушении функции почек. У пациентов с нарушением функции почек или у которых проводится гемодиализ показатели фармакокинетики ирбесартана существенным образом не изменяются. Ирбесартан не выводится из организма с помощью гемодиализа.

Влияние расовой принадлежности на фармакокинетику ирбесартана. У добровольцев без артериальной гипертензии AUC и T1/2 ирбесартана у лиц негроидной расы были примерно на 20–25% выше, чем у лиц европеоидной расы; Cmax ирбесартана у них была практически одинаковой.

Коапровель® (Coaprovel®)

Чрезмерное снижение АД- пациенты с гиповолемией

Применение препарата Коапровель® до настоящего времени редко сопровождалось чрезмерным снижением АД у пациентов с артериальной гипертензией без других факторов риска для развития чрезмерного снижения АД. Чрезмерное снижение АД, сопровождающееся клинической симптоматикой, может развиться у пациентов с гипонатриемией/гиповолемией. Гиповолемия и/или гипонартиемия должны быть скорректированы до начала приема препарата Коапровель®. Тиазидные диуретики могут потенцировать действие других гипотензивных средств (см. разделы «С осторожностью» и «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Нарушения функции почек и печени

Препарат Коапровель® не рекомендуется принимать пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов с нарушениями функции почек возможно увеличение азотемии, связанное с содержанием в составе препарата гидрохлоротиазида. Нет клинических данных относительно применения препарата у пациентов, недавно перенесших пересадку почки. Когда препарат Коапровель® применяется у пациентов с нарушенной функцией почек, рекомендуется периодический контроль содержания калия, концентрации креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови.

Препарат Коапровель® должен применяться с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующими заболеваниями печени, поскольку даже небольшие изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать развитие печёночной комы.

Нарушения водно-электролитного баланса и метаболические нарушения Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушение водно- электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Хотя при применении тиазидных диуретиков в монотерапии, особенно в высоких дозах, возможно развитие гипокалиемии, одновременный прием ирбесартана может уменьшать гипокалиемию, вызываемую гидрохлоротиазидом. Наоборот, благодаря ирбесартану, входящему в состав препарата Коапровель®, может иметь место гиперкалиемия, особенно при наличии почечной недостаточности, сердечной недостаточности, сахарного диабета. Рекомендуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови у пациентов группы риска. Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки или калийсодержащие солезаменители должны с осторожностью применяться вместе с препаратом Коапровель® (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»). Дефицит хлоридов обычно бывает незначительным и, как правило, не требует лечения. Тиазиды снижают выведение кальция через почки и вызывают непостоянное и незначительное увеличение содержания кальция в сыворотке крови. Развитие клинически значимой гиперкальциемии может указывать на возможность наличия у пациента гиперпаратиреоза. Прием тиазидов должен быть прекращен перед проведением исследования функции паращитовидных желез. Было продемонстрировано, что тиазиды увеличивают выведение ионов магния почками, что может привести к развитию гипомагниемии.

При лечении тиазидными диуретиками может развиться гипергликемия и обострение подагры у некоторых пациентов. При лечении тиазидными диуретиками может увеличиться потребность в инсулине у пациентов с сахарным диабетом, и возможна манифестация латентного сахарного диабета. Лечение тиазидными диуретиками ассоциировалось с увеличением концентраций холестерина и триглицеридов в крови, однако доза 12,5 мг, содержащаяся в препарате Коапровель®, практически не влияет на концентрации холестерина и триглицеридов в крови. При терапии тиазидными диуретиками у некоторых пациентов может наблюдаться гиперурикемия или обострение течения подагры. Пациентам с риском развития нарушений водно- электролитного баланса и метаболических нарушений может потребоваться мониторинг лабораторных показателей.

Системная красная волчанка

Сообщалось об обострении или утяжелении течения системной красной волчанки при приеме тиазидных диуретиков.

Острая миопия и вторичная острая закрытоугольная глаукома

Сульфаниламиды или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкразические реакции, приводящие к развитию преходящей миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Несмотря на то, что гидрохлоротиазид является производным сульфонамида, до настоящего времени сообщалось только об отдельных случаях развития острой закрытоугольной глаукомы без установления причинно- следственной взаимосвязи с его приемом. Симптомами острой закрытоугольной глаукомы являются: острое снижение остроты зрения или глазная боль, обычно возникающие в течение периода от нескольких часов до нескольких недель после начала приема препарата. Оставленная без лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. При возникновении этих симптомов следует как можно скорее прекратить прием препарата. Если при этом не удастся нормализовать внутриглазное давление, то может потребоваться срочное терапевтическое или хирургическое лечение. Факторами риска для развития острой закрытоугольной глаукомы являются указания анамнеза на аллергические реакции на сульфаниламиды и пенициллины.

Двойная блокада РААС при сочетании препарата Коапровель® с ингибиторами АПФ или с алискиреном

Двойная блокада РААС при применении комбинации препарата Коапровель® с ингибиторами АПФ или алискиреном не рекомендуется, так как, по сравнению с монотерапией, имеется повышенный риск резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и нарушения функции почек.

Применение препарата Коапровель® в комбинации с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 поверхности тела) (см. разделы «Противопоказания»,

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами») и не рекомендуется у других пациентов.

Применение препарата Коапровель® в сочетании с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») и не рекомендуется у других пациентов.

Пациенты с функцией почек, зависящей от активности РААС

Как следствие ингибирования РААС можно ожидать ухудшения функции почек у предрасположенных у этому пациентов. У пациентов с функцией почек, зависящей от активности РААС (пациенты с артериальной гипертензией и стенозом почечной артерии одной или обеих почек, пациенты с хронической сердечной недостаточностью III и IV функционального класса [по классификации NYHA]), лечение лекарственными препаратами, которые воздействуют на РААС, ассоциировалось с олигурией и/или прогрессирующей азотемией и, редко, с острой почечной недостаточностью и/или смертью. Нельзя исключить возможность возникновения подобного эффекта при применении ингибиторов рецепторов ангиотензина II, включая препарат Коапровель®.

Пациенты после симпатэктомии

У пациентов после симпатэктомии может усиливаться антигипертензивный эффект тиазидных диуретиков.

Стеноз устья аорты и стеноз митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Необходима особая осторожность при применении у таких пациентов вазодилататоров, включая препарат Коапровель®.

Первичный гиперальдостеронизм

Применение препарата Коапровель® нецелесообразно, так как такие пациенты обычно не реагируют на гипотензивные препараты, влияющие на РААС.

Антидопинговый тест

Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении допинг- контроля.

Пациенты с отягощенным аллергическим анамнезом или бронхиальной астмой

Развитие аллергических реакций на гидрохлоротиазид более вероятно у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом или пациентов с бронхиальной астмой.

Противопоказания

повышенная чувствительность к активным веществам препарата, любому из вспомогательных веществ препарата Коапровель® (см. «Состав») или другим производным сульфонамидa (гидрохлоротиазид является сульфонамидным производным);

наследственная непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;

одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м2);

одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;

тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина ≤30 мл/мин), анурия (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида);

беременность (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

стеноз аортального или митрального клапана, или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП);

гиповолемия, гипонатриемия, возникающие, например, при интенсивной диуретической терапии, гемодиализе, соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли, диарее, рвоте (опасность чрезмерного снижения АД, см. «Особые указания»);

пациенты с функцией почек, зависящей от активности РААС, такие как пациенты с артериальной гипертензией с двухсторонним или односторонним стенозом почечных артерий или с хронической сердечной недостаточностью III–IV функционального класса (по классификации NYHA) (см. «Особые указания»);

ишемическая болезнь сердца и/или атеросклеротическое поражение сосудов головного мозга (риск усиления ишемии миокарда или головного мозга, вплоть до развития инфаркта миокарда или инсульта при чрезмерном снижении АД);

почечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (Cl креатинина от 60 до 30 мл/мин) (риск увеличения азотемии, повышения концентрации мочевой кислоты в крови, в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, и развития гиперкалиемии, в связи с наличием в составе препарата ирбесартана);

состояние после трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения);

печеночная недостаточность всех степеней тяжести или при прогрессирующих заболеваниях печени (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, т.к. даже незначительные нарушения водно-электролитного баланса у таких пациентов могут спровоцировать печеночную кому);

сахарный диабет (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида возможно снижение толерантности к глюкозе, повышение потребности в инсулине и пероральных гипогликемических средствах);

подагра (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида возможно повышение концентрации солей мочевой кислоты в крови);

гиперкалиемия, одновременный прием калийсберегающих препаратов и/или содержащих калий заменителей соли (риск развития гиперкалиемии);

системная красная волчанка (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, т.к. имеются сообщения об обострении или утяжелении течения системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков);

одновременный прием других гипотензивных препаратов (возможность потенцирования их антигипертензивного действия);

симпатэктомия (риск усиления антигипертензивного эффекта гидрохлоротиазида);

применение в комбинации с ингибиторами АПФ или алискиреном, т.к. по сравнению с монотерапией при двойной блокаде РААС имеется повышенный риск развития чрезмерного снижения АД, гиперкалиемии и изменений функции почек (см. «Особые указания»);

аллергические реакции на пенициллины и сульфаниламиды в анамнезе, являющиеся факторами риска развития идиосинкразической реакции, наблюдавшейся при приеме сульфаниламидов или производных сульфонамида, проявляющейся в виде острой закрытоугольной глаукомы (см. «Особые указания», Острая миопия и вторичная острая закрытоугольная глаукома).

Инструкция по применению КОАПРОВЕЛЬ (COAPROVEL)

КоАпровель редко вызывает симптоматическую гипотензию у пациентов с повышенным АД. Симптоматическая артериальная гипотензия вероятна у пациентов с уменьшенным ОЦК или низким содержанием натрия вследствие терапии диуретиками, при диете с ограничением соли, при диарее или рвоте. Такие состояния следует скорректировать до начала терапии КоАпровелем.

Риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности повышается у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозе почечной артерии единственной почки при применении ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II. Хотя при применении КоАпровеля таких сообщений не имеется, данный эффект необходимо учитывать.

При применении КоАпровеля у пациентов с нарушением функции почек, рекомендуется периодический контроль уровней калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови.

У пациентов после недавней трансплантации почки опыт применения КоАпровеля отсутствует. КоАпровель не следует применять у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин). У пациентов с нарушением функции почек при терапии тиазидными диуретиками возможно усиление азотемии.

У пациентов с сосудистым тонусом и функцией почек, зависящих в основном от активности РААС (например, у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью или с заболеванием почек, в т.ч. со стенозом почечной артерии), терапия ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, влияющими на РААС, сопровождается острой гипотензией, азотемией, олигурией и в редких случаях острой почечной недостаточностью. Как и при применении любого антигипертензивного средства, чрезмерное снижение АД у пациентов с ишемической кардиопатией или облитерирующими сердечно-сосудистыми заболеваниями может вызвать инфаркт миокарда или инсульт.

У пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени тиазидные диуретики следует применять с осторожностью, т.к. небольшие изменения водного и электролитного баланса могут спровоцировать печеночную кому. Не имеется клинического опыта по применению КоАпровеля у пациентов с печеночной недостаточностью.

С особой осторожностью следует назначать КоАпровель пациентам со стенозом устья аорты и стенозом митрального клапана, при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.

Не рекомендуется применение КоАпровеля при первичном альдостеронизме, т.к. такие пациенты обычно не реагируют на антигипертензивные средства, влияющие на РААС.

На фоне терапии тиазидными диуретиками возможно снижение толерантности к глюкозе. У пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов. Терапия тиазидами может вызвать манифестацию латентного сахарного диабета.

На фоне терапии тиазидными диуретиками возможно повышение уровней холестерина и триглицеридов, но при дозе 12.5 мг, содержащейся в КоАпровеле зарегистрированы минимальные побочные эффекты, либо их отсутствие.

При терапии тиазидами у некоторых больных может наблюдаться гиперурикемия или обострение подагры.

Терапия тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид, может сопровождаться нарушением водного и электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Симптомами, указывающими на нарушения водного и электролитного баланса, являются сухость во рту, жажда, слабость, летаргия, дремотное состояние, беспокойство, мышечные боли или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и желудочно-кишечные расстройства, как например тошнота или рвота.

Несмотря на то, что при применении тиазидных диуретиков возможно развитие гипокалиемии, одновременная терапия ирбесартаном может уменьшить гипокалиемию, вызванную диуретиком. Риск гипокалиемии наиболее высок у больных с циррозом печени, усиленным диурезом, неадекватным пероральным приемом электролитов и при одновременной терапии кортикостероидами или АКТГ. Напротив, из-за наличия в КоАпровеле ирбесартана возможно развитие гиперкалиемии, особенно при почечной недостаточности и/или сердечной недостаточности, и сахарного диабета. Следует проводить соответствующий мониторинг уровня калия в сыворотке у больных группы риска. Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки или заменители соли, содержащие калий, следует с осторожностью назначать одновременно с КоАпровелем.

Нет подтверждения того, что ирбесартан способен уменьшать или предотвращать гипонатриемию, вызванную диуретиками. Дефицит хлоридов обычно бывает незначительным и не требует лечения.

Тиазиды способны уменьшать выведения кальция с мочой и вызывать периодическое и небольшое увеличение уровня кальция в сыворотке крови при условии отсутствия нарушений в обмене кальция. Выраженная гиперкальциемия может быть признаком латентного гиперпаратиреоза. Прием тиазидов следует прекратить до проведения исследования функции паращитовидной железы.

Тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

При применении тиазидных диуретиков отмечалось обострение системной красной волчанки.

Развитие аллергических реакций на гидрохлоротиазид более вероятно у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом или пациентов с бронхиальной астмой.

Гидрохлоротиазид может вызвать положительный результат в тесте на допинг.

В таблетках препарата содержится лактоза, поэтому препарат не следует применять при наличии редких наследственных нарушений переносимости галактозы, дефиците лактазы и синдроме нарушенного всасывания глюкозы и галактозы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние КоАпровеля на способность к управлению автотранспортом и механизмами не изучалось, но на основании его фармакодинамических свойств маловероятно, что КоАпровель влияет на эту способность. При применении препарата у пациентов, деятельность которых связана с управлением транспортными средствами или работой с механизмами следует учитывать, что в редких случаях возможно головокружение и повышенная утомляемость во время терапии повышенного АД.

Использование в педиатрии

Клинического опыта применения препарата КоАпровель у детей и подростков не имеется.

Результаты экспериментальных исследований

Токсичность комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид при пероральном применении изучалась в исследованиях продолжительностью до 6 месяцев на крысах и макаках. Токсикологических изменений, имеющих значение для терапевтического применения препарата человеком, не обнаружено. Изменения, наблюдавшиеся у крыс и макак, при пероральном введении ирбесартана/гидрохлоротиазида в дозах 10/10 мг/кг/сут и 90/90 мг/кг/сут, также отмечены и при применении одного из компонентов в виде монотерапии, и/или являлись побочными эффектами снижения АД (значительных токсикологических проявлений взаимодействия не наблюдалось):

• изменения почек с небольшим повышением уровней мочевой кислоты и креатинина в сыворотке, а также гиперплазия/гипертрофия юкстагломерулярного аппарата, являвшихся прямым следствием взаимодействия ирбесартана с РААС;
• небольшое снижение содержания эритроцитов, гемоглобина, гематокрита;
• потеря окраски желудка, язвы и фокальный некроз слизистой оболочки желудка наблюдались у нескольких крыс в 6-месячном исследовании на токсичность с ирбесартана в дозе 90 мг/кг/сут и гидрохлоротиазида в дозе 90 мг/кг/сут, а также комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид в дозе 10/10 мг/кг/сут (у макак таких патологических изменений не наблюдалось);
• снижение содержания калия в сыворотке, обусловленное гидрохлортиазидом (этот эффект удалось отчасти предотвратить, когда гидрохлоротиазид вводили в комбинации с ирбесартаном).

Большинство указанных эффектов, по-видимому, является результатом фармакологического действия ирбесартана (блокада ангиотензин II-индуцированного ингибирования высвобождения ренина вместе со стимуляцией клеток, секретирующих ренин) и наблюдается также у ингибиторов АПФ. Эти данные не имеют значения при применении у человека комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид в терапевтических дозах.

У крыс, получавших комбинацию ирбесартан/гидрохлоротиазид, не наблюдались токсическое действие на материнский организм и тератогенное действие. Влияние комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид на фертильность животных не изучалось, т.к. при монотерапии ирбесартаном и гидрохлортиазидом не было обнаружено доказательств отрицательного влияния на фертильность у животных и человека.

Тем не менее, другой антагонист ангиотензина II влиял на показатели фертильности в исследованиях на животных при применении в виде монотерапии, а также при его применении при низких дозах в комбинации с гидрохлоротиазидом.

Доказательств мутагенности и кластогенности комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид нет. Канцерогенное действие комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид в доклинических исследованиях не изучалось.

Данных, указывающих на патологическую системную или органную токсичность ирбесартана в клинически эффективных дозах не имеется. В доклинических исследованиях по безопасности препарата, ирбесартан в высоких дозах (крысы — > 250 мг/кг/сут, макаки — 100 мг/кг/сут) вызывал снижение содержания эритроцитов, гемоглобина, гематокрита). При очень высоких дозах (500 мг/кг/сут) ирбесартан вызывал дегенеративные изменения почек у крыс и макак (в т.ч. интерстициальный нефрит, тубулярную дистензию, базофилию канальцев, повышение плазменной концентрации мочевой кислоты и креатинина); эти изменения считаются следствием гипотензивного эффекта, ведущего к снижению кровоснабжения почек.

Кроме этого, ирбесартан вызывал гиперплазию/гипертрофию юкстагломерулярных клеток (у крыс в дозах > 90 мг/кг/сут, у макак в дозах > 10 мг/кг/сут). Все эти изменения были объяснены фармакологическим действием ирбесартана. При применении ирбесартана в терапевтических дозах гиперплазия/гипертрофия почечных юкстагломерулярных клеток у человека не имеет значения.

Доказательств наличия мутагенности, кластогенности и канцерогенности нет. Исследования, проведенные с ирбесартаном на животных, продемонстрировали преходящие токсические воздействия на плод у крыс крысы (расширение полости почечной лоханки, гидроуретер и подкожные отеки), разрешившиеся после родов. Выкидыши и раннее рассасывание плода кроликов отмечались при дозах, вызывавших материнскую токсичность (в т.ч. летальный исход). Ни у крыс, ни у кроликов тератогенный эффект не наблюдался.

Несмотря на то, что на экспериментальных моделях было обнаружено неоднозначное подтверждение гепатоксических и канцерогенных эффектов гидрохлоротиазида, обширный опыт по применению гидрохлоротиазида у человека не указывает на наличие связи между применением препарата и ростом числа новообразований.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность. Опыт по применению препарата Коапровель® при беременности отсутствует. С учетом того, что при приеме ингибиторов АПФ беременными женщинами во II и III триместрах беременности наблюдались повреждение и гибель развивающегося плода, препарат Коапровель®, как и любой другой препарат, который воздействует непосредственно на РААС, нельзя применять во время беременности.

Тиазидные диуретики проникают через плацентарный барьер и обнаруживаются в пуповинной крови. Применение диуретиков у беременных не рекомендуется, т.к. возможно развитие фетальной или неонатальной желтухи, тромбоцитопении и возможно других нежелательных реакций, которые наблюдаются у взрослых.

При диагностировании беременности во время лечения препаратом Коапровель® следует как можно скорее прекратить его прием.

Период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли ирбесартан или его метаболиты в грудное молоко; гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко. Тиазидные диуретики при их применении в высоких дозах, вызывая интенсивный диурез, могут подавлять лактацию. Препарат Коапровель® противопоказан к применению в течение всего периода грудного вскармливания из-за потенциального риска для грудного ребенка. Поэтому после оценки соотношения предполагаемой пользы от приема препарата для матери и потенциального риска для ребенка следует прекратить или грудное вскармливание, или прием препарата Коапровель®.

Побочные действия

Указанные ниже нежелательные явления представлены в соответствии со следующими градациями частоты их возникновения по классификации ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения); неизвестная частота (по имеющимся данным, определить частоту возникновения нежелательного явления не представляется возможным).

Комбинация ирбесартан/гидрохлоротиазид

В клинических исследованиях безопасность комбинации ирбесартана и гидрохлоротиазида была оценена приблизительно у 2750 пациентов, включая 1540 пациентов с артериальной гипертензией, получавших это лечение в течение 6 мес, и более 960 пациентов, получавших его в течение 1 года и более. Нежелательные явления у пациентов, получавших препарат Коапровель®, были обычно умеренно выраженными и преходящими, и их частота не была связана с величиной принимаемой дозы. Частота возникновения нежелательных явлений также не зависела от возраста, пола и расовой принадлежности.

В плацебо-контролируемых исследованиях, в которые вошло 898 пациентов, получавших комбинацию ирбесартан/гидрохлоротиазид (обычная продолжительность лечения 2–3 мес), прекращение лечения из-за какого-либо клинического или лабораторного нежелательного явления было достоверно менее частым у пациентов, принимавших комбинации ирбесартана и гидрохлоротиазида (3,6%), чем у пациентов, принимавших плацебо (6,8%).

Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении комбинации ирбесартана и гидрохлоротиазида в плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с артериальной гипертензией

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — ортостатическое головокружение.

Со стороны сердца: нечасто — тахикардия, изменения на ЭКГ.

Со стороны сосудов: нечасто — чрезмерное снижение АД; периферические отеки, в частности отеки нижних конечностей; приливы крови к коже лица, синкопальные состояния.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота/рвота; нечасто — диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, абдоминальные боли.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — изменение частоты мочеиспускания.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — половая дисфункция (ослабление либидо, эректильная дисфункция).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость; нечасто — слабость.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь, зуд.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — миалгия, боли в костях, слабость в конечностях.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых исследованиях при применении комбинации ирбесартана и гидрохлоротиазида в качестве начального лечения у пациентов с артериальной гипертензией тяжелой и средней степени тяжести

Начальное лечение комбинацией ирбесартана и гидрохлоротиазида. Представленные ниже нежелательные явления комбинации ирбесартана и гидрохлоротиазида в исследованиях, проведенных у пациентов с артериальной гипертензией тяжелой и средней степени тяжести, были аналогичны описанным выше нежелательным явлениям, наблюдавшимся в ранее проведенных исследованиях при артериальной гипертензии.

В клиническом исследовании, проведенном при артериальной гипертензии средней степени тяжести (среднее дАД в положении сидя — 90–110 мм рт. ст.), виды и частота нежелательных явлений, наблюдавшихся у пациентов, получавших препарат Коапровель® в качестве начальной терапии, были аналогичны профилю нежелательных явлений у пациентов, получавших начальное лечение в виде монотерапии ирбесартаном или гидрохлоротиазидом. Не были зарегистрированы случаи синкопальных состояний в группе комбинированной терапии, а в группе монотерапии гидрохлоротиазидом был зарегистрирован один случай синкопального состояния.

Частота уже указанных выше нежелательных явлений при терапии препаратом Коапровель®, монотерапии ирбесартаном и монотерапии гидрохлоротиазидом соответственно составила: 0,9/0/0% — для чрезмерного снижения АД; 3/3,8/1% — для головокружения; 5,5/3,8/4,8% — для головной боли; 1,2/0/1% — для гиперкалиемии и 0,9/0/0% — для гипокалиемии.

Частота отмены лечения из-за нежелательных явлений при терапии препаратом Коапровель®, монотерапии ирбесартаном и монотерапии гидрохлоротиазидом составила 6,7/3,8/4,8%.

В клиническом исследовании, проведенном при тяжелой артериальной гипертензии (дАД в положении сидя ≥110 мм рт. ст.), общая картина нежелательных явлений в течение 7 нед наблюдения была сходной у пациентов, получавших в качестве начальной терапии препарат Коапровель®, и у пациентов, получавших в качестве начальной терапии ирбесартан. Частота уже указанных выше нежелательных явлений для препарата Коапровель® и ирбесартана составила соответственно: 0 и 0% — для синкопального состояния; 0,6 и 0% — для чрезмерного снижения АД; 3,6 и 4% — для головокружения; 4,3 и 6,6% — для головной боли; 0,2 и 0% — для гиперкалиемии и 0,6 и 0,4% — для гипокалиемии.

Частота отмены лечения из-за нежелательных явлений при приеме препарата Коапровель® и при монотерапии ирбесартаном составила 2,1 и 2,2% соответственно.

Лабораторные и инструментальные данные: клинически значимые изменения в результатах лабораторных исследований в ходе контролируемых клинических исследований препарата Коапровель® не выявлены.

Опыт постмаркетингового применения

Ирбесартан. Как и в случае с другими антагонистами рецепторов ангиотензина II, крайне редкие случаи развития реакций гиперчувствительности (ангионевротический отек, крапивница) наблюдались при монотерапии ирбесартаном. Кроме этого, при применении ирбесартана после его выхода на рынок наблюдались следующие нежелательные реакции: вертиго, астения, гиперкалиемия, желтуха, миалгия, повышение показателей функциональных печеночных проб, гепатит, звон в ушах и нарушение функции почек, включая случаи развития острой почечной недостаточности у пациентов группы риска.

Гидрохлоротиазид. При монотерапии гидрохлоротиазидом наблюдались следующие нежелательные явления (вне зависимости от их связи с приемом гидрохлоротиазида): анорексия, раздражение слизистой оболочки желудка, диарея, запор, желтуха (связанная с внутрипеченочным холестазом), панкреатит, сиалоаденит, вертиго, парестезия, ксантопсия, лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, реакции фотосенсибилизации, лихорадка, крапивница, некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит), респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и отек легких), анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, нарушения водно-электролитного баланса (включая гипонатриемию и гипокалиемию), нарушение функции почек, интерстициальный нефрит, мышечные спазмы, слабость, беспокойство, преходящее нарушение остроты зрения.

Коапровель

Риск развития выраженного снижения АД увеличивается на фоне снижение ОЦК и гипонатриемии, вызванной применением диуретиков, диеты с низким содержанием Na+, диареей, рвотой, поэтому эти состояния должны быть скорректированы до начала терапии препаратом.

У больных с ХПН при терапии тиазидными диуретиками может иметь место азотемия. Рекомендуется периодический контроль концентрации K+, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. Отсутствует опыт применения препарата у больных с недавно перенесенной трансплантацией почки.

Терапия тиазидными диуретиками может вызвать минифестацию латентного сахарного

диабета, а также снижать толерантность к глюкозе. У пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция доз инсулина или пероральных гипогликемических ЛС.

Терапия гидрохлортиазидом в дозе 12.5 мг, содержащейся в препарате, практически не влияет на концентрацию холестерина и триглицеридов.

При терапии тиазидными диуретиками может наблюдаться гиперурикемия или обострение подагры.

Леченине гидрохлоротиазидом может приводить к нарушению водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Одновременное применение ирбесартана может снижать гипокалиемию, вызванную диуретиком. Риск гипокалиемии возрастает при сопутствующем лечении ГКС или АКТГ. Ирбесартан может приводить к гиперкалиемии, особенно при наличии почечной недостаточности и/или ХСН или сахарного диабета. В период лечения рекомендуется периодический контроль концентрации K+ в сыворотке крови.

Нет подтверждения того, что ирбесартан может снижать или предотвращать гипонатриемию, вызванную диуретиками. Дефицит Cl- обычно бывает незначительным и не требует лечения.

Тиазидные диуретики могут вызывать гипомагниемию, а также снижать выведение кальция почками и вызывать незначительную гиперкальциемию при условии отсутствия нарушений обмена Ca2+. Гиперкальциемия может быть признаком латентного гиперпаратиреоза; в этом случае прием препарата должен быть прекращен до проведения исследования функции паращитовидных желез.

Гидрохлоротиазид может вызвать положительный результат допинг-теста.

У пациентов, у которых сосудистый тонус и функция почек зависит, в основном,

от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (в т.ч. ХСН, заболевания почек, включая стеноз почечной артерии), терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II может вызвать выраженное снижение АД, азотемию, олигурию или, в редких случаях, острую почечную недостаточность. Чрезмерное снижение АД при ИБС или др. заболеваниях ССС может приводить к инфаркту миокарда или инсульту.

Развитие аллергических реакций на гидрохлоротиазид более вероятны у больных с подобными реакциями в анамнезе.

При применении тиазидных диуретиков отмечалось обострение СКВ.

Необходимо принимать во внимание, что в редких случаях в период лечения может наблюдаться головокружение и повышенная утомляемость, поэтому следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторной реакции (в т.ч. при вождении автомобиля).