Инструкция по применению ГАЛЬВУСМЕТ (GALVUSMET®)
Всасывание
Гальвусмет
В исследовании биоэквивалентности препарата Гальвусмет таблетки разных концентраций (50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг и 50 мг/1000 мг) сравнивали с комбинацией отдельных препаратов вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в соответствующих дозах. В этих исследованиях была продемонстрирована биоэквивалентность препарата Гальвусмет в комбинациях отдельных препаратов по показателям AUC и Cmax обоих компонентов препарата Гальвусмет — вилдаглиптина и метформина гидрохлорида.
Прием пищи не влияет на объем и степень всасывания вилдаглиптина в препарате Гальвусмет. Cmax и AUC метформина гидрохлорида при приеме препарата вместе с пищей снижались на 26% и 7% соответственно. Всасывание метформина гидрохлорида также задерживалось при приеме препарата во время еды, что отобразилось на Тmax (с 2.0 до 4.0 ч).
Эти изменения в показателях Cmax и AUC были постоянными, однако меньше тех, которые наблюдались при самостоятельном приеме метформина гидрохлорида во время еды. Влияние приема пищи на фармакокинетику обоих компонентов препарата — вилдаглиптина и метформина гидрохлорида — аналогично влиянию на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина гидрохлорида при их индивидуальном применении с пищей.
Вилдаглиптин
После перорального приема натощак вилдаглиптин быстро всасывается, Cmax в плазме крови достигается через 1.75 ч. Введение вместе с пищей слегка снижает степень всасывания вилдаглиптина, что характеризуется снижением Cmax на 19%, а также отдаляет время достижения Cmax в плазме крови до 2.5 ч. Объем всасывания не изменялся, пища не влияла на экспозицию вообще (AUC).
Метформина гидрохлорид
Абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида, таблетки по 500 мг, принятого натощак, составляет приблизительно от 50% до 60%. Исследования одноразового приема внутрь метформина гидрохлорида, в виде таблеток от 500 мг до 1500 мг, и от 850 мг до 2550 мг, указывают на отсутствие зависимости от увеличения дозы, что обусловлено скорее сниженным всасыванием, чем изменениями в выведении. Прием пищи снижает объем и немного замедляет всасывание метформина гидрохлорида, о чем свидетельствуют приблизительно на 40% меньшая средняя величина Cmax, на 25% меньшая AUC, а также увеличение на 35 мин времени достижения Cmax после одноразового применения 850 мг метформина гидрохлорида во время приема пищи, сравнительно с показателями после приема 850 мг метформина гидрохлорида натощак. Клиническое значение такого снижения неизвестно.
Линейность
Вилдаглиптин быстро всасывается, абсолютная биодоступность при пероральном приеме составляет 85%. Пиковые концентрации вилдаглиптина в плазме крови и AUC возрастают в пределах диапазона терапевтических доз приблизительно дозозависимо.
Распределение
Вилдаглиптин
Связывание вилдаглиптина с белками плазмы крови является низким (9.3%); вилдаглиптин распределяется одинаково между плазмой и эритроцитами. Средний Vd вилдаглиптина в стационарной фазе после в/в введения составляет 71 л, что указывает на внесосудистое распределение.
Метформина гидрохлорид
Мнимый Vd метформина гидрохлорида после одноразового перорального приема 850 мг составлял в среднем 654±358 л. Метформина гидрохлорид очень мало связывается с белками плазмы крови, в отличие от сульфомочевины, которая связывается с белками плазмы крови больше, чем на 90%. Метформина гидрохлорид распределяется среди эритроцитов, вероятнее всего, как функция времени. При применении обычных клинических доз и режима дозирования стационарные концентрации метформина гидрохлорида в плазме крови достигаются в пределах от 24 до 48 ч и составляют <1 мкг/мл. Во время проведения контролируемых клинических испытаний метформина гидрохлорида, максимальные концентрации в плазме крови не превышали 5 мкг/мл даже при применении максимальных доз.
Метаболизм
Вилдаглиптин
Метаболизм является основным путем выведения вилдаглиптина у людей, составляя 69% дозы. Основной метаболит LAY151 является фармакологически неактивным и есть продуктом гидролиза цианового фрагмента, составляя 57% дозы; за ним идет продукт гидролиза амидного фрагмента (4% дозы). ДПП-4 частично причастна к гидролизу вилдаглиптина.
Вилдаглиптин не метаболизируется ферментами цитохрома Р450 до количеств, которые можно определить. В исследованиях in vitro показано, что вилдаглиптин не ингибирует и не индукцирует ферменты цитохрома Р450.
Выведение
Вилдаглиптин
После перорального введения 14С- вилдаглиптина приблизительно 85% дозы выводится с мочой, и 15% дозы выводится с калом. После перорального введения 23% дозы выводится с мочой в виде неизмененного вилдаглиптина. После в/в введения здоровым добровольцам общий клиренс из плазмы и почечный клиренс вилдаглиптина составляет 41 л/ч и 13 л/ч соответственно.
Среднее значение T1/2 после в/в введения составляет приблизительно 2 ч. T1/2 после перорального приема составляет приблизительно 3 ч и не зависит от дозы.
Метформина гидрохлорид
Исследования по одноразовому в/в введению здоровым добровольцам показали, что метформина гидрохлорид выводится в неизмененном виде с мочой и не подвергается метаболизму в печени (у людей не были выявлены никакие метаболиты) или выведению с желчью. Почечный клиренс приблизительно в 3.5 раза выше КК, что свидетельствует в пользу тубулярной секреции как основного пути выведения.
После перорального введения приблизительно 90% абсорбированного препарата выводится почками в пределе первых 24 ч, с T1/2 из плазмы крови приблизительно 6.2 ч. В крови T1/2 составляет примерно 17.6 ч; это указывает на то, что эритроциты могут быть компартментом распределения.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пол
Не наблюдали никакого различия в фармакокинетитических параметрах вилдаглиптина или метформина гидрохлорида
у мужчин и женщин с разным диапазоном возраста и индексом массы тела.
Ожирение
Индекс массы тела не имеет никакого влияния на фармакокинетические параметры вилдаглиптина
.
Печеночная недостаточность
Экспозиция вилдаглиптина
(100 мг) после одноразового приема у пациентов со слабой и умеренной печеночной недостаточностью была сниженной (20% и 8% соответственно ), тогда как экспозиция вилдаглиптина у пациентов с тяжелой недостаточностью возрастала на 22%. Максимальные изменения (увеличение или уменьшение) в экспозиции вилдаглиптина составляют примерно 30%, что не рассматривается как такие, которые имеют клиническое значение. Отсутствует корреляция между тяжестью недостаточности печеночной функции и изменениями в экспозиции вилдаглиптина.
Не проводили никаких фармакокинетических исследований метформина гидрохлорида
у пациентов с печеночной недостаточностью.
Почечная недостаточность
У пациентов со слабой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с хронической почечной недостаточностью, которые находятся на гемодиализе, системная экспозиция вилдаглиптина
возрастала (Cmax — от 8% до 66%; AUC — от 32% до 134%) сравнительно со здоровыми добровольцами.
Экспозиция неактивного метаболита (LAY151) возрастала с увеличением тяжести почечной недостаточности (AUC от 1.6 раза до 6.7 раза). Изменения в экспозиции вилдаглиптина не коррелировали с тяжестью почечной недостаточности, тогда как изменения в экспозиции неактивного метаболита имели такую корреляцию.
T1/2 вилдаглиптина не изменялся при почечной недостаточности. На основе оценки безопасности, переносимости и эффективности вилдаглиптина у пациентов, которые принимали участие в клинических испытаниях со значениями клубочковой фильтрации < 60 мл/мин, нет потребности в коррекции дозировки у пациентов со слабой или умеренной почечной недостаточностью. Применение вилдаглиптина не рекомендовано пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или пациентам с хронической почечной недостаточностью, которые находятся на гемодиализе.
У пациентов со сниженной почечной функцией (на основании определенного КК) T1/2метформина гидрохлорида
в плазме и в крови удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально к снижению КК.
Пациенты пожилого возраста
У здоровых добровольцев пожилого возраста (>70 лет) общая экспозиция вилдаглиптина
(100 мг 1 раз/сут) снижалась на 32% с ростом на 18% Cmax в плазме крови сравнительно с молодыми здоровыми добровольцами (в возрасте от 18 до 40 лет). Эти отличия не считаются клинически значимыми. В возрастных исследованиях показано, что возраст не влияет на угнетение ДПП-4 вилдаглиптином.
Ограниченные данные, полученные при проведении контролируемых фармакокинетических исследований метформина гидрохлорида
у здоровых добровольцев пожилого возраста, свидетельствуют о том, что общий клиренс метформина гидрохлорида из плазмы крови снижается, T1/2 удлиняется, Cmax возрастает по сравнению с молодыми добровольцами. Эти данные указывают на то, что изменения в фармакокинетике метформина гидрохлорида с возрастом, главным образом, объясняются изменениями в функции почек.
Лечение препаратом Гальвусмет не следует начинать у пациентов в возрасте >80 лет, если только определение КК не докажет отсутствие снижения функции почек.
Дети
Нет доступных фармакокинетических данных.
Этнические группы
Отсутствуют любые доказательства влияния этнической принадлежности на фармакокинетику вилдаглиптина или метформина гидрохлорида.
Галвус (Galvus®)
При применении препарата Галвус в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами большинство нежелательных реакций были слабо выражены, имели временный характер и не требовали отмены терапии. Корреляции между частотой нежелательных реакций и возрастом, полом, этнической принадлежностью, продолжительностью применения или режимом дозирования не выявлено.
Частота развития ангионевротических отеков на фоне терапии препаратом Галвус составляла >1/10 000, <1/1000 (редко) и была сходной с таковой в контрольной группе. Наиболее часто ангионевротический отек отмечался при назначении препарата в комбинации с ингибиторами АПФ. В большинстве случаев ангионевротический отек был умеренной степени тяжести и исчезал в ходе продолжения терапии вилдаглиптином.
На фоне терапии препаратом Галвус редко отмечались нарушения функции печени (включая гепатит) бессимптомного течения. В большинстве случаев данные нарушения и отклонения показателей функции печени от нормы разрешились самостоятельно без осложнений после прекращения терапии препаратом. При применении Галвуса в дозе 50 мг 1 раз/сут или 2 раза/сут частота повышения активности печеночных ферментов (АЛТ или АСТ ≥ 3×ВГН) составляла 0.2% или 0.3% соответственно (по сравнению с 0.2% в контрольной группе). Повышения активности печеночных ферментов в большинстве случаев были бессимптомными, не прогрессировали и не сопровождалась холестатическими изменениями или желтухой.
Определение частоты нежелательных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (≤1/10 000), включая отдельные сообщения.
При применении препарата Галвус в качестве монотерапии
При применении препарата Галвус в дозе 50 мг 1 раз/сут или 2 раза/сут частота отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций (0.2% или 0.1% соответственно) была не выше таковой в группе плацебо (0.6%) или препарата сравнения (0.5%).
На фоне монотерапии препаратом Галвус в дозе 50 мг 1 раз/сут или 2 раза/сут частота развития гипогликемии без увеличения степени тяжести состояния составляла 0.5% (2 человека из 409) или 0.3% (4 из 1082), что сопоставимо с препаратом сравнения и плацебо (0.2%). При применении препарата Галвус в виде монотерапии не отмечалось повышения массы тела пациентов.
Со стороны нервной системы:
часто — головокружение; нечасто — головная боль.
Со стороны пищеварительной системы:
нечасто — запоры.
Со стороны организма в целом:
нечасто — периферические отеки.
Долгосрочные клинические исследования продолжительностью до 2 лет не выявили каких-либо дополнительных отклонений профиля безопасности или непредвиденных рисков при применении вилдаглиптина в качестве монотерапии.
При применении препарата Галвус в дозе 50 мг 1 раз/сут или 2 раза/сут в комбинации с метформином
При применении препарата Галвус в дозе 50 мг/сут в комбинации с метформином частота отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций составляла 0.4%; в группах вилдаглиптин (50 мг 2 раза/сут) + метформин и плацебо + метформин случаев отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций не отмечалось.
При применении препарата Галвус в дозе 50 мг 1 раз/сут или 2 раза/сут в комбинации с метформином гипогликемия отмечалась в 0.9% и 0.5% случаев соответственно; в группе плацебо + метформин — 0.4%. В группе препарата Галвус не наблюдалось развития тяжелой гипогликемии. Комбинированная терапия вилдаглиптин + метформин не влияла на массу тела пациентов.
Со стороны нервной системы:
часто — тремор, головокружение, головная боль.
Долгосрочные клинические исследования продолжительностью до 2 лет не выявили каких-либо дополнительных отклонений профиля безопасности или непредвиденных рисков при применении вилдаглиптина в комбинации с метформином.
При применении препарата Галвус в дозе 50 мг/сут в комбинации с производными сульфонилмочевины
При применении препарата Галвус в дозе 50 мг/сут в комбинации с глимепиридом частота отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций составляла 0.6% (по сравнению с 0% в группе глимепирид + плацебо).
Частота развития гипогликемии у пациентов, получавших Галвус в дозе 50 мг/сут вместе с глимепиридом, составила 1.2% (по сравнению с 0.6% в группе плацебо + глимепирид). В группе препарата Галвус не наблюдалось развития тяжелой гипогликемии.
При применении препарата Галвус в рекомендованной дозе (50 мг/сут) в комбинации с глимепиридом не отмечалось увеличения массы тела пациентов.
Со стороны нервной системы:
часто — тремор, головокружение, головная боль.
Со стороны организма в целом:
часто — астения.
При применении препарата Галвус в дозе 50 мг 1 раз/сут или 2 раза/сут в комбинации с производными тиазолидиндиона
При применении препарата Галвус в дозе 50 мг/сут в комбинации с пиоглитазоном частота отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций составляла 0.7%; в группах вилдаглиптин (50 мг 2 раза/сут)+пиоглитазон и плацебо + пиоглитазон случаев отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций не отмечалось.
При применении препарата Галвус в дозе 50 мг/сут в комбинации с пиоглитазоном в дозе 45 мг гипогликемия не отмечалась; в группе вилдаглиптин (в дозе 50 мг 2 раза/сут) + пиоглитазон (в дозе 45 мг) гипогликемия отмечалась в 0.6% случаев, а у больных, получавших плацебо + пиоглитазон в дозе 45 мг, — в 1.9% случаев. В группе препарата Галвус не наблюдалось развития тяжелой гипогликемии. Среднее увеличение массы тела по сравнению с плацебо у пациентов, получавших Галвус в дозе 50 мг 1 раз/сут или 2 раза/сут вместе с пиоглитазоном, составляло + 0.1 кг или +1.3 кг соответственно.
При добавлении препарата Галвус в дозе 50 мг 1 раз/сут или 2 раза/сут к пиоглитазону в дозе 45 мг/сут частота развития периферических отеков составляла 8.2% и 7% соответственно (по сравнению с 2.5% на фоне монотерапии пиоглитазоном). Однако при назначении начальной комбинированной терапии вилдаглиптином в дозе 50 мг 1 раз/сут или 2 раза/сут вместе с пиоглитазоном в дозе 45 мг/сут периферические отеки наблюдались у 3.5% или 6.1% больных соответственно (по сравнению с 9.3% на фоне монотерапии пиоглитазоном в дозе 30 мг/сут).
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
часто — периферические отеки.
Со стороны организма в целом:
часто — увеличение массы тела.
При применении препарата Галвус в дозе 50 мг 2 раза/сут в комбинации с инсулином
При назначении препарата в комбинации с инсулином (в комбинации с метформииом или без метформина) частота отмены терапии вследствие развития побочных эффектов составляла 0.3% в группе пациентов, получающих вилдаглиптин, в группе, получающей плацебо, отмены терапии не было.
При назначении препарата в комбинации с инсулином (в комбинации в метформином или без метформина) не отмечалось повышения риска развития гипогликемии по сравнению с комбинацией плацебо+инсулин (14% в группе вилдаглиптина и 16.4% в группе плацебо). У 2 пациентов в группе вилдаглиптина и у 6 пациентов в группе плацебо развилась тяжелая гипогликемия.
На момент завершения исследования препарат не оказывал влияния на среднюю массу тела (масса тела увеличена на 0.6 кг по сравнению с исходной в группе вилдаглиптина, а в группе плацебо изменений не отмечено).
Нежелательные реакции у пациентов, получавших вилдаглиптин 50 мг 2 раза/сут в комбинации с инсулином (с метформином или без него)
Со стороны нервной системы:
часто — головная боль, озноб.
Со стороны пищеварительной системы:
часто — тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто — диарея, метеоризм.
Со стороны обмена веществ:
часто — гипогликемия.
При применении препарата Галвус
в
комбинации с препаратами сульфонилмочевины и метформином
Случаев отмены препарата, связанных с нежелательными реакциями в группе комбинированной терапии вилдаглиптином, метформином и глимепиридом не отмечено. B группе комбинированной терапии плацебо, метформином и глимепиридом частота нежелательных реакций составила 0.6%.
Гипогликемия отмечалась обеих группах (5.1% в группе комбинированной терапии вилдаглиптином, метформином и глимепиридом и 1.9% в группе комбинированной терапии плацебо, метформином и глимепиридом). В группе вилдаглиптина отмечен один эпизод тяжелой гипогликемии.
На момент завершения исследования значимого влияния на массу тела не выявлено (+0.6 кг в группе вилдаглиптина и — 0.1 кг в группе плацебо).
Нежелательные реакции у пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 50 мг 2 раза/сут в комбинации с метформином и препаратами сульфонилмочевины
Со стороны нервной системы:
часто — головокружение, тремор.
Со стороны обмена веществ:
часто — гипогликемия.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
: часто — гипергидроз.
Со стороны организма в целом:
часто — утомляемость.
Постмаркетинговые исследования
Во время проведения постмаркетинговых исследований были выявлены следующие побочные реакции: редко — гепатит (обратим при прекращении терапии); частота неизвестна — крапивница, панкреатит, локальное шелушение кожи или образование волдырей.
Галвус Мет таблетки 50+1000 мг 30 шт. в Москве
Внутрь.
Режим дозирования препарата Галвус Мет следует подбирать индивидуально, в зависимости от эффективности и переносимости терапии. При применении препарата Галвус Мет не следует превышать рекомендованную максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 мг).
Рекомендуемую начальную дозу препарата Галвус Мет следует подбирать, учитывая длительность течения диабета и уровень гликемии, состояние пациента и уже применявшиеся у пациента схемы лечения вилдаглиптином и/или метформином. Для уменьшения выраженности побочных эффектов со стороны органов ЖКТ, характерных для метформина, Галвус Мет принимают во время еды.
Начальная доза препарата Галвус Мет при неэффективности монотерапии вилдаглиптином
Лечение можно начать с 1 табл. (50 мг + 500 мг) 2 раза в сутки; после оценки терапевтического эффекта дозу можно постепенно увеличить.
Начальная доза препарата Галвус Мет при неэффективности монотерапии метформином
В зависимости от дозы уже принимаемого метформина, лечение препаратом Галвус Мет можно начать с 1 табл. (50 мг + 500 мг, 50 мг + 850 мг или 50 мг + 1000 мг) 2 раза в сутки.
Начальная доза препарата Галвус Мет у пациентов, ранее получавших комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином в виде отдельных таблеток
В зависимости от доз уже принимаемых вилдаглиптина или метформина, лечение препаратом Галвус Мет следует начать с таблетки, максимально близкой по дозировке к существующему лечению (50 мг + 500 мг, 50 мг + 850 мг или 50 мг + 1000 мг), и корректировать дозу в зависимости от эффективности.
Начальная доза препарата Галвус Мет в качестве стартовой терапии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 при недостаточной эффективности диетотерапии и физических упражнений
В качестве стартовой терапии Галвус Мет следует назначать в начальной дозе 50 мг + 500 мг 1 раз в сутки и после оценки терапевтического эффекта постепенно увеличивать дозу до 50 мг + 1000 мг 2 раза в сутки.
Комбинированная терапия препаратом Галвус Мет и производными сульфонилмочевины или инсулином
Доза препарата Галвус Мет рассчитывается, исходя из дозы вилдаглиптина 50 мг × 2 раза в день (100 мг в день) и метформина в дозе, равной принимаемой ранее в виде монопрепарата.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек.
У пациентов с нарушением функции почек может потребоваться коррекция дозы препарата при Cl креатинина (рассчитанном по формуле Кокрофта-Голта) в диапазоне от 60 до 90 мл/мин. Применение препарата Галвус Мет у пациентов с Cl креатинина <60 мл/мин противопоказано.
Пациенты ≥65 лет.
Метформин выводится почками. Поскольку у пациентов старше 65 лет часто отмечается нарушение функции почек, дозу препарата Галвус Мет у данных пациентов следует корректировать, основываясь на показателях функции почек. При применении препарата у пациентов старше 65 лет необходимо регулярно контролировать функцию почек.
Пациенты ≤18 лет.
Поскольку безопасность и эффективность препарата Галвус Мет у детей и подростков младше 18 лет не изучена, применение препарата противопоказано у данной категории пациентов.
Сахарный диабет 2 типа (СД2) в популяции пожилых людей является серьезной экономической и медицинской проблемой, в т. ч. и из-за роста численности этой группы пациентов во всем мире [1, 2]. Старение населения играет ведущую роль в пандемии диабета наряду с ожирением и малоподвижным образом жизни. Распространенность СД2 повышается с возрастом, достигнув показателя 20 % в группе лиц старше 70 лет. Половина пациентов с СД2 старше 65 лет [3]. Повышенная распространенность сердечно-сосудистых факторов риска также характерна для пожилых. Кроме того, эта группа обычно отличается высокой заболеваемостью и смертностью в связи с нарушением функции почек, развитием застойной сердечной недостаточности, психологическими и психическими расстройствами, физической малоподвижностью, слабостью и незащищенностью [3]. Люди старшего пожилого возраста обычно принимают множество препаратов, что повышает риск лекарственного взаимодействия и развития побочных явлений, в т. ч. тяжелых гипогликемий на фоне применения сахароснижающих препаратов [4]. Таким образом, управление СД2 среди пожилых и очень пожилых пациентов представляет собой достаточно сложную задачу.
Лечение пожилых больных СД2 также затруднено недостатком данных проспективных клинических исследований по выбору алгоритма терапии и постановке терапевтических целей в указанной популяции. Следует отметить, что данные по группе более молодых пациентов не могут быть автоматически перенесены на пожилых больных. Более того, пожилые пациенты представляют собой достаточно разнородную группу по длительности диабета, общему статусу, наличию сопутствующих заболеваний и проводимой терапии. Другими словами, имеется много предпосылок для разработки индивидуализированных подходов к терапии таких пациентов [5].
Риск гипогликемий, вероятно, является фактором, в наибольшей степени осложняющим лечение пожилых людей [7]. Гипогликемии особенно опасны и имеют тяжелые последствия для пожилых пациентов, потерявших способность распознавать симптомы, указывающие на их приближение [6, 7]. Проблемы сопутствующих заболеваний в сочетании с риском гипогликемий существенно ограничивают выбор средств терапии для группы пожилых пациентов. В последнее время появляются интересные данные, на основании которых можно предположить, что применение препаратов, повышающих активность инкретинов, может предоставить значительные преимущества пожилым пациентам с СД2 с учетом глюкозозависимого механизма их действия, низкого риска гипогликемий и эффективного улучшения гликемического контроля с минимальным риском побочных эффектов [9]. Препараты этой группы улучшают чувствительность αи β-клеток к глюкозе, повышая и продлевая активность глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), что в свою очередь модулирует глюкозозависимую секрецию инсулина и глюкагона, поддерживая уровень сахара крови в физиологических пределах без повышения частоты гипогликемий.
Особенности сД2 у пожилых пациентов. Более высокий риск и более тяжелые последствия гипогликемии
Гипогликемия является наиболее частым побочным эффектом терапии сахароснижающими препаратами, которые повышают содержание инсулина независимо от уровня глюкозы крови. К таким препаратам относятся инсулиновые секретагоги, включая производные сульфонилмочевины и глиниды, а также препараты инсулина. Реальная частота гипогликемий часто недооценивается, т. к. многие эпизоды остаются нераспознанными [6]. Известно, что частота гипогликемий достоверно повышается с возрастом, однако ее реальную распространенность в популяции пожилых пациентов оценить еще труднее [6, 7]. Действительно, пожилые люди, не имеющие достаточно знаний о гипогликемии, зачастую неправильно расценивают свое состояние, что приводит к недооценке частоты гипогликемий [7].
Такая ситуация усугубляется наличием у многих пожилых пациентов когнитивных нарушений, дезориентации, которые могут быть ошибочно приняты за гипогликемию [7]. У таких больных прогрессирует связанное с возрастом нарушение способности распознавать наступающие симптомы, соответственно, снижается и способность принимать профилактические или лечебные меры [8]. Последствия гипогликемии у пожилых могут быть значительно более тяжелыми в сравнении с общей популяцией. При этом часто следствием гипогликемий бывают нарушения поведения. Тяжелые эпизоды гипогликемии у таких пациентов могут стать причиной госпитализаций по поводу переломов после падений, связаны с развитием острой почечной недостаточности и тяжелых сердечно-сосудистых катастроф с высокой летальностью. Возраст пациентов был назван достоверным предиктором гипогликемии, требующей медицинской помощи, в исследовании ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), в котором было показано повышение ее риска на 3 % с каждым дополнительным годом жизни (р < 0,0001) [10].
Данные, полученные в исследованиях VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) и ACCORD по оценке интенсивных и стандартных режимов терапии СД2, обращают особое внимание на необходимость избегать гипогликемии в ходе терапии [11]. В исследовании VADT показано, что тяжелый эпизод гипогликемии значительно повышал риск сердечно-сосудистой смертности в течение 3-месячной терапии. В исследовании ACCORD не было установлено разницы между показателями смертности в группах интенсивной и традиционной терапии. При этом частота тяжелых гипогликемий оказалась связанной с достоверным ростом смертности независимо от интенсивности проводимой терапии [11].
Данные исследования когорты, включившей 16 тыс. пациентов с СД2 из Северной Калифорнии, показали, что у пожилых пациентов наличие в анамнезе 3 тяжелых эпизодов гипогликемии достоверно повышает риск развития деменции [12].
Таким образом, при лечении пожилых пациентов с СД2 всегда необходимо помнить о том, что для них гипогликемии связаны с высоким риском развития тяжелых осложнений.
Высокая распространенность микро- и макрососудистых осложнений и повышенный риск функциональных расстройств, включая когнитивные нарушения, у пожилых пациентов с сД2
СД2 ассоциируется с прогрессирующим развитием микро- и макрососудистых осложнений, распространенность которых повышается с возрастом [4–7], остается основной причиной смертности и снижения ожидаемой продолжительности жизни у пожилых пациентов [3]. Однако кроме традиционных поздних осложнений диабета, которые широко распространены у пожилых пациентов, в этой популяции наблюдается повышение риска развития других не менее тяжелых клинических синдромов, таких как функциональные расстройства, физическая ограниченность, падения, переломы, когнитивные нарушения и депрессии [3]. Функциональные расстройства характеризуются трудностями при выполнении рутинной физической работы, что значительно влияет на результат лечения и качество жизни пациентов [3, 4]. С возрастом пациенты с СД2 имеют более высокий риск развития нарушения когнитивных функций. В исследовании M. Munshi и соавт. [20] показано, что каждый третий пациент с СД2 старше 70 лет страдает нарушением интеллекта. Депрессии также часто сопровождают течение СД2 и могут усиливать проявления когнитивного диссонанса, особенно при неудовлетворительном метаболическом контроле [5, 20].
Гетерогенность диабета. необходимость подбора целей терапии в соответствии с функциональным статусом
Популяция пожилых больных СД2 представляет собой гетерогенную группу по длительности диабета, ожидаемой продолжительности жизни, наличию сопутствующих заболеваний. Цели терапии у них могут значительно различаться, например у пациентов с длительно текущим диабетом и множеством сопутствующих заболеваний в сравнении с больными с недавно развившимся СД2 и имеющими в целом сохранное состояние здоровья [5, 12].
В настоящее время уже доказано, что ранняя интенсивная терапия со строгими целями контроля обеспечивает в дальнейшем т. н. эффект метаболической памяти. Это показано в отчете по 10-летнему наблюдению когорты пациентов после завершения исследования UKPDS (UK Prospective Diabetes Study). У пожилых пациентов с недавно выявленным СД2 более строгие цели контроля обеспечивали больше преимуществ, в т. ч. и улучшение когнитивной функции [10], а также общего состояния здоровья. При этом для больных с длительным течением диабета рационален более щадящий подход при выборе целей гликемического контроля. В настоящее время Европейское сообщество по контролю пожилых пациентов с диабетом рекомендует гибкие цели терапии – уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) до 8 % с особым акцентом на качестве их жизни, снижением до минимума риска гипогликемий и других побочных эффектов терапии.
Терапия с использованием инкретиновых препаратов у пожилых пациентов с сД2
Инкретины – ГПП-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) – являются гормонами короткого действия, секретируемыми в кишечнике в ответ на прием пищи. Они обеспечивают первую фазу инсулиновой секреции и координируют функцию островковых клеток. Особое значение имеет способность инкретинов контролировать секрецию глюкагона α-клетками, а также доказанная в экспериментах возможность подавлять апоптоз и сохранять функцию β-клеток [13].
Терапия, основанная на инкретинах (ингибиторах ДПП-4 и аналогах ГПП-1), обеспечивает глюкозо-чувствительную модуляцию секреции инсулина и глюкагона. Это сводит к минимуму риск развития гипогликемий и поддерживает гликемический контроль в физиологических пределах в отличие от использования производных сульфонилмочевины и глинидов. Такие возможности представляют особый интерес при лечении пожилых пациентов с СД2 [13, 14].
В отличие от агонистов рецепторов ГПП-1 ингибиторы ДПП-4 принимаются перорально. Они усиливают и продлевают действие эндогенных инкретинов в физиологических концентрациях. Терапия ингибиторами ДПП-4 связана с минимальным риском гипогликемий и не вызывает повышения массы тела [13–15]. В отличие от аналогов ГПП-1 ингибиторы ДПП-4 не замедляют скорость опорожнения желудка, не вызывая побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. В настоящее время в терапии СД2 применяются следующие ингибиторы ДПП-4: вилдаглиптин (Галвус), ситаглиптин (Янувия) и саксаглиптин (Онглиза). Еще несколько ингибиторов находится в стадии разработки (алоглиптин, линаглиптин и др.). Вилдаглиптин в настоящее время применяется в 75 странах мира.
Данные по фармакокинетике вилдаглиптина показали, что возраст пациента не влияет на его свойства и параметры выведения из организма [13]. Вилдаглиптин распадается путем гидролиза на фармакологически неактивные метаболиты. Первичным путем выведения являются почки: 85 % введенной дозы выводится с мочой в виде неактивных компонентов [13, 14]. В настоящее время вилдаглиптин не разрешен к применению пациентами со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 50 мл/мин, при этом не требуется коррекции дозы, если СКФ выше этого уровня. В настоящее время проводится два крупных клинических исследования с целью оценки долгосрочной безопасности вилдаглиптина для пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности. Препарат не метаболизируется через систему цитохромов (CYP450) и не вступает в лекарственное взаимодействие с препаратами, которые наиболее часто применяются в терапии пожилых пациентов [14]. Кроме того, вилдаглиптин не связывается с белками плазмы крови, что также снижает риск межлекарственного взаимодействия [13].
Клинические данные по применению вилдаглиптина в популяции пожилых пациентов с сД2
Широкомасштабная программа клинических исследований вилдаглиптина предусматривала оценку терапии пожилых пациентов с СД2. Это позволило провести расширенный анализ в группе больных старше 65 лет (374 человека) и старше 75 лет (1890 человек) Все пациенты исходно имели факторы сердечно-сосудистого риска и многочисленные сопутствующие заболевания, по поводу которых проводилась интенсивная медикаментозная терапия. Подгруппа пожилых пациентов отличалась более низкими значениями HbA1c, глюкозы крови натощак (ГКН) и массой тела в сравнении с более молодыми пациентами. Терапия вилдаглиптином (50 мг 2 раза в сутки) в течение 24 недель привела к достоверному улучшению гликемического контроля со снижением уровней HbA1c и ГКН как у лиц старше 75 лет (на 1,2 % и 1,5 ммоль/л соответственно), так и у более молодых пациентов (на 0,9 % и 1,1 ммоль/л) [16].
Кроме того, это улучшение углеводного обмена сопровождалось небольшим снижением массы тела (на 0,9 кгу пациентов старше 75 лет и на 0,2 кг у лиц моложе 75 лет).
Терапия хорошо переносилась всеми пациентами и не сопровождалась выраженными побочными явлениями. У пациентов старше 75 лет с легкой степенью почечной недостаточности не отмечено повышения частоты побочных эффектов терапии в сравнении с аналогичной группой больных моложе 75 лет и без нарушения функции почек. В группе пациентов старше 75 лет практически не было подтвержденных эпизодов гипогликемии (0,8 %), как и в группе больных до 75 лет (0 %; см. таблицу). Полученные данные позволили получить разрешение на применение вилдаглиптина в популяции пожилых пациентов.
. Частота гипогликемий на монотерапии вилдаглиптином и в комбинациис другими пероральными сахароснижающими препаратами.
Представленные выше данные были подтверждены в рандомизированных двойных слепых исследованиях, сравнивавших терапию вилдаглиптином (50 мг 2 раза в сутки) или метформином (1500 мг/сут), проведенную в течение 6 месяцев 335 пациентам с СД2 старше 65 лет, ранее не получавшим лечения [15]. Средний возраст пациентов составлял 71 год (65–93 года), исходный уровень HbA1c – 7,7 %, индекс массы тела – 29,6 кг/м2. Из числа участников исследования 92 % пациентов получали сопутствующую терапию, 50 % – имели легкую степень почечной недостаточности (СКФ-50–80 мл/мин/1,73 м2). Через 6 месяцев лечения терапии уровень HbA1c приблизительно в одинаковой степени снизился на фоне терапии вилдаглиптином (на 0,64 %) и метформином (на 0,75 %). Средние значения HbA1c через 6 месяцев составили 7,1 и 7,0 % на терапии вилдаглиптином и метформином соответственно. Несмотря на улучшение контроля СД2 не было зарегистрировано ни одного эпизода гипогликемии в группе терапии вилдаглиптином и только 2 (1,2 %) эпизода в группе метформина. Лечение вилдаглиптином сопровождалось меньшей частотой нежелательных явлений (44,3 против 50,3 %) и случаев отмены терапии (4,2 против 7,9 %) в сравнении с метформином. В основном случаи отмены терапии были связаны с желудочно-кишечными побочными эффектами (частота диареи составила 3,0 % на вилдаглиптине и 24,3 % на метформине).
Недавно были опубликованы результаты еще одной работы по оценке терапии вилдаглиптином пациентов с СД2 в возрасте старше 75 лет [21]. Результаты этого анализа продемонстрировали эффективность и хорошую переносимость вилдаглиптина пациентами, возраст которых составлял в среднем 77 лет. Эти больные имели меньшую степень ожирения в сравнении с более молодыми (индекс массы тела – 29,4 и 31,5 кг/м2 соответственно) и более высокую частоту сопутствующих заболеваний (у 30 % в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания, у 70 % – почечная недостаточность). Терапия вилдаглиптином обеспечила снижение уровня HbA1c на 0,9 % (исходно 8,3 %) в монотерапии и на 1,1 % (исходно 8,5 %) в комбинации с метформином. Такое улучшение оказалось сравнимым с динамикой гликемии у пациентов моложе 75 лет. Не было зарегистрировано ни одного гипогликемического эпизода. Общая частота нежелательных явлений и частота серьезных нежелательных явлений оказались низкими и сравнимыми в группе пациентов старше и моложе 75 лет.
Данные о минимальном риске гипогликемий среди пожилых пациентов, получавших терапию вилдаглиптином, подтвердились и в другом исследовании, в котором участвовали больные старше 65 лет (144 человека) с небольшой длительностью СД2 (исходный средний уровень HbA1c = 6,7%). В течение двух лет терапии (год наблюдения и год расширенного наблюдения) ни один пациент из группы вилдаглиптина не отметил эпизодов гипогликемии, несмотря на улучшение гликемического контроля в сравнении с плацебо (достоверная разница в уровне HbA1c через 2 года терапии составила 0,5 %) [17].
Еще одно исследование по добавлению вилдаглиптина к терапии инсулином включило 296 пациентов с СД2, треть из которых была старше 65 лет (средний возраст – 71 год) [18]. Длительность заболевания составляла 18 лет, из которых последние 7 лет больные получали инсулин (средняя доза – 66 ЕД/сут, исходный уровень HbA1c = 8,4 %). Через 6 месяцев терапии в группе пожилых пациентов уровень HbA1c снизился на 0,7 % от исходного (р < 0,001 в сравнении с плацебо), причем добавление вилдаглиптина сопровождалось уменьшением частоты гипогликемий в сравнении с плацебо: у 13 % пациентов группы вилдаглиптин + инсулин в сравнении с 26 % из группы плацебо + инсулин [18]. В двойном слепом периоде расширенного наблюдения уровень HbA1c снизился на 0,9 % от исходного после года терапии вилдаглиптином (50 мг 2 раза в сутки; рис. 1) [19].
Исследование эффективности комбинации вилдаглиптин + метформин в сравнении с комбинацией глимепирид + метформин показало 10-кратное снижение риска гипогликемий в подгруппе из 172 пациентов с СД2 в возрасте 65 лет [19]. Через год наблюдения улучшение гликемического контроля отмечено при обеих вариантах терапии. Но при этом общая частота гипогликемий составила 1,4 % в группе вилдаглиптина против 15,6 % в группе глимепирида. Преимущество вилдаглиптина было подтверждено через год расширенного наблюдения: у пожилых пациентов частота гипогликемий при его применении составила 2,1 против 17,5 % на фоне терапии глимепиридом (р < 0,001; рис. 2).
Низкую частоту гипогликемий на фоне терапии вилдаглиптином можно объяснить улучшением контррегуляции секреции инсулина. Опубликованы данные о том, что в условиях гиперинсулинемического гипогликемического клэмпа вилдаглиптин достоверно повышает уровень глюкагона в сравнении с плацебо (на 38 %), улучшая таким образом чувствительность и ответ β-клеток на стимуляцию в состоянии гипогликемии [14].
Заключение
Пожилые пациенты с СД2 наиболее подвержены негативному влиянию гипогликемий. У них значительно снижена способность распознавать наступающую гипогликемию, что приводит к более тяжелым и длительным ее эпизодам с выраженными осложнениями. Исследования с участием пожилых пациентов с СД2 показали, что использование ингибиторов ДПП-4 имеет преимущества в терапии этой когорты больных. Ингибиторы ДПП-4 обеспечивают физиологическое усиление инкретиновой активности, хорошо переносятся и оказывают выраженное сахароснижающее действие. К числу основных положительных свойств ингибиторов ДПП-4 относятся низкая частота гипогликемий и нейтральный эффект на массу тела, что имеет особое значение в терапии пожилых пациентов с СД2. Показана высокая клиническая эффективность терапии вилдаглиптином в популяции больных СД2 старше 75 лет.
Информация об авторе: Анциферов Михаил Борисович – доктор медицинских наук, профессор, главный врач Эндокринологического диспансера Департамента здравоохранения г. Москвы. E-mail
