Апроваск 10мг+300мг 28 шт таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав

Описание лекарственной формы

Таблетки, 5 + 150 мг: овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой «150/5» на одной стороне.

Таблетки, 10 + 150 мг: овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «150/10» на одной стороне.

Таблетки, 5 + 300 мг: овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «300/5» на одной стороне.

Таблетки, 10 + 300 мг: овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской и скосом к риске на одной стороне.

Фармакодинамика

Фармакодинамические свойства каждого из активных веществ, входящих в состав препарата Апроваск®, ирбесартана и амлодипина, способствуют их аддитивному антигипертензивному действию при применении в комбинации по сравнению с таковым при применении каждого из этих препаратов в отдельности. Как антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРАII), так и БКК, снижают АД за счет снижения периферического сопротивления сосудов, но блокада поступления кальция в клетку и уменьшение обусловленного воздействием ангиотензина II сосудосуживающего действия являются дополняющими друг друга механизмами.

Ирбесартан

Ирбесартан является селективным сильно действующим АРАII (подтип AT1). Ангиотензин II является важным компонентом РААС, участвующим в патофизиологии развития артериальной гипертензии и гомеостазе ионов натрия. Для проявления своего действия ирбесартан не нуждается в метаболической активации.

Ирбесартан блокирует сильное сосудосуживающее и альдостероносекретирующее действие ангиотензина II за счет селективного антагонизма к рецепторам ангиотензина II (подтипа-AT1), находящихся в клетках гладкой мускулатуры сосудов и коры надпочечников. Ирбесартан не имеет агонистической активности по отношению к AT1-рецепторам. Его аффинность к AT1-рецепторам в 8500 раз больше, чем к АТ2-рецепторам (рецепторы, у которых не была показана связь с поддержанием равновесия (гомеостаз) ССС).

Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, АПФ), а также не влияет на другие гормональные рецепторы или ионные каналы в ССС, участвующие в регуляции АД и гомеостаза ионов натрия. Блокада ирбесартаном AT1-рецепторов разрывает петлю обратной связи в ренин-ангиотензиновой системе, увеличивая плазменные концентрации ренина и ангиотензина II. При применении ирбесартана снижается плазменная концентрация альдостерона, однако при применении препарата в рекомендованных дозах не происходят существенные изменения содержания калия в сыворотке крови (среднее увеличение содержания калия в сыворотке крови составляет менее 0,1 мЭкв/л). Ирбесартан не оказывает значимого влияния на концентрации триглицеридов, холестерина или глюкозы в сыворотке крови. Ирбесартан не влияет на сывороточные концентрации мочевой кислоты или выведение мочевой кислоты почками.

Антигипертензивный эффект ирбесартана развивается после приема первой дозы и становится значимым в течение 1–2 нед лечения с максимальным эффектом, наступающим через 4–6 нед. В долгосрочных наблюдательных исследованиях эффект ирбесартана сохранялся более 1 года.

Однократный прием ирбесартана в дозах до 900 мг/сут вызывал дозозависимое снижение АД. Однократный прием ирбесартана в дозах 150–300 мг/сут приводил к большему снижению сАД/дАД (через 24 ч после приема дозы) в положении лежа или сидя (в среднем на 8–13/5–8 мм рт. ст.), чем при приеме плацебо. Эффект препарата через 24 ч после приема дозы составлял 60–70% от соответствующего максимального снижения дАД и сАД. Оптимальная эффективность в отношении снижения АД в течение 24 ч достигается при однократном приеме препарата в сутки.

АД снижается приблизительно в одинаковой степени в положении стоя и лежа. Ортостатический эффект возникает редко, и, как и при применении ингибиторов АПФ, его возникновение может ожидаться у пациентов с гипонатриемией или гиповолемией. Антигипертензивное действие ирбесартана и тиазидных диуретиков является аддитивным. У пациентов, у которых не удается достигнуть целевых значений АД при монотерапии ирбесартаном, добавление к приему ирбесартана 1 раз в сутки небольших доз гидрохлоротиазида (12,5 мг) приводит к дополнительному (по сравнению с эффектом добавления плацебо) снижению сАД/дАД, определяемых через 24 ч после их приема, на 7–10/3–6 мм рт. ст. соответственно.

Возраст и пол не влияют на эффективность ирбесартана. Как и в случае лечения другими лекарственными препаратами, влияющими на РААС, у пациентов негроидной расы наблюдается более слабое антигипертензивное действие при монотерапии ирбесартаном. Когда ирбесартан принимается с малыми дозами гидрохлоротиазида (например 12,5 мг/сут), антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы приближается к таковому у пациентов европеоидной расы.

После отмены ирбесартана АД постепенно возвращается к исходному уровню. Синдром отмены при прекращении приема ирбесартана не наблюдался.

Амлодипин

Амлодипин является БКК из группы производных дигидропиридина, который ингибирует трансмембранный вход ионов кальция внутрь клеток миокарда и гладкой мускулатуры сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру сосудов.

Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает частоту и выраженность приступов стенокардии, до конца не установлен, но амлодипин уменьшает ишемию миокарда за счет указанных ниже двух эффектов.

Амлодипин расширяет периферические артериолы и за счет этого уменьшает ОПСС, т.н. постнагрузку. Так как ЧСС при приеме амлодипина практически не увеличивается, это уменьшение нагрузки на сердечную мышцу уменьшает энерготраты миокарда и его потребность в кислороде.

Механизм антиангинального действия амлодипина также, по-видимому, связан с расширением главных коронарных артерий и коронарных артериол, как в зонах миокарда с нормальным кровотоком, так и в ишемизированных зонах миокарда. Это расширение коронарных сосудов увеличивает доставку кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (при стенокардии Принцметала или вариантной стенокардии).

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя в течение 24 ч. Вследствие медленного начала своего действия амлодипин не предназначен для купирования гипертонических кризов.

У пациентов со стенокардией однократный в течение суток прием амлодипина при выполнении пробы с физической нагрузкой увеличивает общее время выполнения физической нагрузки, время до начала приступа стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ глубиной 1 мм. Кроме этого, прием препарата уменьшает суточное количество приступов стенокардии и суточную потребность в приеме таблеток нитроглицерина.

При приеме амлодипина не наблюдались какие-либо нежелательные метаболические эффекты или изменения концентраций липидов в крови. Амлодипин можно принимать пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Клинические доказательства эффективности комбинации ирбесартана и амлодипина с фиксированными дозами были получены в двух многоцентровых, проспективных, открытых исследованиях параллельных групп со слепой оценкой показателей эффективности: исследования I-ADD и I-COMBINE. Результаты обоих исследований продемонстрировали достоверно бóльшую эффективность комбинаций с фиксированными дозами ирбесартана и амлодипина по сравнению с монотерапией амлодипином или монотерапией ирбесартаном.

Апроваск, 28 шт., 5 мг+150 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Частота нежелательных явлений/реакций (НЯ/НР), о которых сообщалось в клинических исследованиях по применению комбинации с фиксированными дозами ирбесартана и амлодипина (клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO), в клинических исследованиях по применению ирбесартана и при его постмаркетинговом применении, а также в клинических исследованиях по применению амлодипина, определялась по классификации ВОЗ следующим образом: очень часто (≥10%); часто (≥1 и <10%); нечасто (≥0,1 и <1%); редко (≥0,01 и <0,1%); очень редко (<0,01%), частота неизвестна — по имеющимся данным нельзя оценить частоту встречаемости НЯ/НР.

Частота HP, о которых сообщалось при постмаркетинговом применении препарата, определялась как частота неизвестна т.к. сведения об этих HP поступали из спонтанных сообщений, без указания количества пациентов, принимавших препарат.

В клинических исследованиях по сравнению комбинаций с фиксированными дозами амлодипин + ирбесартан с монотерапией ирбесартаном или амлодипином виды и частота возникающих во время лечения НЯ, возможно связанных с изучаемым лечением, были подобны таковым, которые наблюдались в проведенных ранее клинических исследованиях или в постмаркетинговых сообщениях при монотерапии ирбесартаном и амлодипином.

Наиболее часто встречающимся нежелательным явлением были периферические отеки, главным образом связанные с амлодипином.

НЯ, наблюдавшиеся во время лечения и возможно связанные с исследуемым препаратом, в клинических исследованиях амлодипина/ирбесартана (I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO)

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — периферические отеки, отеки; нечасто — астения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго.

Со стороны сердца: часто — ощущение сердцебиения; нечасто — синусовая брадикардия.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль, сонливость; нечасто — парестезия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — эректильная дисфункция.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель.

Со стороны сосудов: часто — ортостатическая гипотензия; нечасто — чрезмерное снижение АД.

Со стороны ЖКТ: часто — отечность десен; нечасто — тошнота, боли в верхней части живота, запор.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — протеинурия; нечасто — азотемия, гиперкреатинемия.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — гиперкалиемия.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — тугоподвижность суставов, артралгия, миалгия.

НЯ, наблюдавшиеся при применении ирбесартана в клинических исследованиях (включая клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO) и при его постмаркетинговом применении

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — реакции повышенной чувствительности (аллергические реакции).

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна — гиперкалиемия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго; частота неизвестна — тиннитус.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль*; нечасто — ортостатическое головокружение.

* Частота встречаемости головной боли в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO была оценена как «нечасто».

Со стороны сердца: нечасто — тахикардия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна — лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота/рвота, боли в верхней части живота, нарушения со стороны языка, включая дисгевзию (извращение вкуса), глоссодиния (ощущение жжения и болезненности в языке), глоссит (воспаление языка); нечасто — диарея, диспепсия, изжога.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — желтуха, повышение показателей функциональных печеночных проб, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — алопеция; частота неизвестна — ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна — миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна — нарушение функции почек, включая отдельные случаи почечной недостаточности у пациентов с факторами риска ее развития.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость*, отеки; нечасто — боли в грудной клетке; частота неизвестна — астения.

* Частота встречаемости повышенной утомляемости в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO была оценена как нечасто.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: частота неизвестна — падения.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении амлодипина в клинических исследованиях (включая клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO)

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко — аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко — гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто — бессонница, лабильность настроения.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль*, сонливость; нечасто — гипестезия, парестезия, тремор, извращения вкуса, синкопальные состояния; очень редко — периферическая нейропатия.

* Частота встречаемости головной боли в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I-СОМВО была оценена как «нечасто».

Со стороны органа зрения: нечасто — зрительные расстройства.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — звон в ушах, вертиго.

Со стороны сердца: часто — ощущение сердцебиения; очень редко — инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия).

Со стороны сосудов: часто — приливы крови к коже с чувством жара, покраснение кожных покровов*; нечасто — чрезмерное снижение АД; очень редко — васкулит.

* Частота встречаемости покраснения кожных покровов в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO была оценена как нечасто.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель; нечасто — одышка, ринит; очень редко — покашливание.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, боли в животе, глоссодиния, глоссит; нечасто — диспепсия, рвота, изменение ритма дефекации, сухость слизистых оболочек полости рта; очень редко — панкреатит, гастрит, гиперплазия десен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — гепатит, желтуха и повышение активности печеночных ферментов (главным образом связанное с холестазом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — контактный дерматит; нечасто — кожная сыпь, зуд, пурпура, повышенное потоотделение, изменение пигментации кожи (появление обесцвеченных участков кожи), алопеция; очень редко — ангионевротический отек, многоформная эритема, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — артралгия, мышечные судороги, миалгия, боли в спине.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — увеличение частоты мочеиспускания, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — импотенция, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость, отеки*, периферические отеки; нечасто — боли в грудной клетке, астения, чувство недомогания, боли; редко — отеки лица.

* По данным исследований I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO частота встречаемости отеков: нечасто.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — увеличение массы тела, снижение массы тела.

Фармакокинетика

Ирбесартан

Ирбесартан является препаратом, активным при приеме внутрь, который не нуждается в биотрансформации для проявления своей активности. После приема внутрь ирбесартан быстро и полностью всасывается. Tmax ирбесартана в плазме крови — 1,5–2 ч после его приема внутрь. Абсолютная биодоступность ирбесартана при приеме внутрь составляет 60–80%. Прием пищи не влияет на биодоступность ирбесартана.

Ирбесартан приблизительно на 96% связывается с белками плазмы крови и практически не связывается с форменными элементами крови. Vd ирбесартана составляет 53–93 л/кг.

После приема внутрь или в/в введения 14С ирбесартана на долю неизмененного ирбесартана в плазме крови приходится 80–85% циркулирующей в системном кровотоке радиоактивности. Ирбесартан метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и окисления. Главным метаболитом, находящимся в системном кровотоке, является ирбесартана глюкуронид (приблизительно 6%). Ирбесартан подвергается окислению, главным образом с помощью изофермента цитохрома Р450 — CYP2C9; изофермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме ирбесартана. Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, обычно участвующих в метаболизме ЛС, таких как изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 или CYP2E1, и достоверно не индуцирует или ингибирует эти изоферменты. Ирбесартан не ингибирует изофермент CYP3A4.

Ирбесартан и его метаболиты выводятся как печенью (с желчью), так и почками. После приема внутрь или в/в введения 14С ирбесартана около 20% радиоактивности обнаруживается в моче с небольшим остаточным количеством в кале. Менее 2% дозы выводится почками в виде неизмененного ирбесартана. T1/2 ирбесартана составляет 11–15 ч. Общий клиренс при в/в введении ирбесартана составляет 157–176 мл/мин, из которых 3–3,5 мл/мин приходится на долю почечного клиренса.

Ирбесартан при применении в терапевтическом диапазоне доз обладает линейной фармакокинетикой. Css достигается на третий день после начала приема препарата 1 раз в сутки. Наблюдается ограниченное накопление ирбесартана в плазме крови (<20%) на фоне курсового приема препарата 1 раз в сутки. У женщин с артериальной гипертензией, по сравнению с мужчинами с артериальной гипертензией, наблюдались более высокие (на 11–44%) плазменные концентрации ирбесартана после его однократного приема, однако на фоне курсового приема ирбесартана у женщин и мужчин не наблюдались различия в накоплении ирбесартана или его T1/2. Не наблюдались связанные с полом различия в клинической эффективности ирбесартана.

У пациентов пожилого возраста без артериальной гипертензии (мужчины и женщины 65–80 лет) с клинически нормальной функцией почек и печени AUC и Cmax в плазме крови были приблизительно на 20–50% выше, чем у пациентов более молодого возраста (18–40 лет), однако T1/2 у пациентов молодого и пожилого возраста были сопоставимыми. Не наблюдались значимые, связанные с возрастом, различия в клинической эффективности ирбесартана.

У пациентов негроидной расы с нормальными цифрами АД AUC и T1/2 ирбесартана были приблизительно на 20–25% выше, чем у пациентов европеоидной расы с нормальными цифрами АД, однако Cmax ирбесартана у них была практически одинаковой.

У пациентов с почечной недостаточностью (независимо от ее степени тяжести) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, фармакокинетика ирбесартана существенно не изменяется. Ирбесартан не удаляется из крови с помощью гемодиализа.

У пациентов с печеночной недостаточностью вследствие цирроза печени легкой или средней степени тяжести фармакокинетика ирбесартана значительно не изменяется.

Эффективность и безопасность ирбесартана у детей не установлена.

Амлодипин

После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо абсорбируется с Tmax в крови — между 6 и 12 ч после его приема. Абсолютная биодоступность составляет 64–90%. Прием пищи не нарушает абсорбцию амлодипина.

Vd амлодипина составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях in vitro было показано, что приблизительно 97,5% находящегося в системном кровотоке амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Амлодипин интенсивно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

Через почки выводится 10% неизмененного амлодипина и 60% его метаболитов; T1/2 из плазмы крови составляет приблизительно 35–50 ч при дозировании 1 раз в сутки.

У людей пожилого и более молодого возраста Tmax амлодипина в крови является одинаковым. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к уменьшению, в результате чего увеличивается AUC и T1/2.

У детей 6–12 лет и подростков 13–17 лет клиренс амлодипина при приеме препарата внутрь составлял 22,5 и 27,4 л/ч соответственно у мальчиков и 16,4 и 21,3 л/ч соответственно у девочек. Наблюдалась большая вариабельность системной экспозиции амлодипина у разных детей и подростков. Данные, полученные по применению препарата у детей младше 6 лет, являются ограниченными.

Как и у других БКК, при печеночной недостаточности возможно увеличение T1/2 амлодипина (см. «Противопоказания», С осторожностью и «Особые указания»).

У пациентов с ХСН (во всех возрастных группах) наблюдалось увеличение AUC и T1/2.

Фармакокинетика при применении комбинации амлодипин/ирбесартан у взрослых

Одновременный прием ирбесартана и амлодипина в виде фиксированных комбинаций в таблетках или в виде свободных комбинаций не оказывал влияние на фармакокинетику каждого из активных веществ этой комбинации.

Три фиксированные комбинации доз амлодипина и ирбесартана (10/150 мг, 5/300 мг и 10/300 мг) являются биоэквивалентными свободным комбинациям доз (10/150 мг, 5/300 мг и 10/300 мг), как в отношении скорости, так и в отношении степени абсорбции. При приеме по отдельности или одновременно в дозах 10 и 300 мг время до достижения медиан Cmax амлодипина и ирбесартана в плазме крови остается неизмененным, т.е. 5 и 0,75–1 ч после приема соответственно. Аналогично Cmax и AUC амлодипина и ирбесартана при приеме по отдельности или одновременно в дозах 10 и 300 мг находятся в одинаковых диапазонах, в результате чего при совместном приеме относительная биодоступность амлодипина составляет 98%, а ирбесартана — 95%. Среднее значение T1/2 для амлодипина и ирбесартана, принятых по отдельности или в комбинации, является практически одинаковым: 58,5 против 52,1 ч для амлодипина и 17,6 против 17,7 ч для ирбесартана. Выведение амлодипина и ирбесартана не изменяется при их приеме по отдельности или совместно. Фармакокинетика амлодипина и ирбесартана была линейной при применении амлодипина в дозах от 5 до 10 мг и ирбесартана в дозах от 150 до 300 мг.

Фармакокинетика при применении комбинации амлодипин/ирбесартан у детей

Отсутствует какая-либо информация по приему фиксированной комбинации амлодипина и ирбесартана детьми.

Апроваск таблетки покрытые пленочной оболочкой 5мг + 150мг №28

Фармакокинетика

Комбинированный антигипертензивный препарат. Фармакодинамические свойства каждого из активных веществ, входящих в состав препарата Апроваcк®, ирбесартана и амлодипина, способствуют их аддитивному антигипертензивному действию при применении в комбинации по сравнению таковым при применении каждого этих препаратов в отдельности. Как антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II), так и блокаторы медленных кальциевых каналов, снижают АД за счет снижения периферического сопротивления сосудов, блокада поступления кальция в клетку и уменьшение обусловленного воздействием ангиотензина II сосудосуживающего действия являются дополняющими друг друга механизмами.
Ирбесартан

Ирбесартан является селективным сильно действующим АРА II (подтип-AT1). Ангиотензин II является важным компонентом РААС, участвующим в патофизиологии развития артериальной гипертензии и в гомеостазе ионов натрия. Для проявления своего действия ирбесартан не нуждается в метаболической активации.

Ирбесартан блокирует сильное сосудосуживающее и альдостерон-секретирующее действия ангиотензина II за счет селективного антагонизма к рецепторам ангиотензина II (подтипа-AT1), находящихся в клетках гладкой мускулатуры сосудов и коры надпочечников. Ирбесартан не имеет агонистической активности по отношению к АТ1-рецепторам. Его аффинность к AT1-рецепторам в 8500 раз больше, чем к АТ2-рецепторам (рецепторам, у которых не было показано связи с поддержанием равновесия [гомеостаза] сердечно-сосудистой системы).

Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, АПФ), а также не влияет на другие гормональные рецепторы или ионные каналы в сердечно-сосудистой системе, участвующие регуляции АД и гомеостаза ионов натрия. Блокада ирбесартаном AT1-рецепторов разрывает петлю обратной связи в ренин-ангиотензиновой системе, увеличивая плазменные концентрации ренина и ангиотензина II. При применении ирбесартана снижается плазменная концентрация альдостерона, однако при применении препарата в рекомендованных дозах не происходит существенных изменений содержания калия в сыворотке крови (среднее увеличение содержания калия в сыворотке крови составляет менее 0.1 мЭкв/л). Ирбесартан не оказывает значимого влияния на концентрации триглицеридов, холестерина или глюкозы в сыворотке крови. Ирбесартан не влияет на сывороточные концентрации мочевой кислоты или выведение мочевой кислоты почками.

Антигипертензивный эффект ирбесартана развивается после приема первой дозы и становится значимым в течение 1-2 недель лечения с максимальным эффектом, наступающим через 4-6 недель. В долгосрочных наблюдательных исследованиях эффект ирбесартана сохранялся в течение более 1 года.

Однократный прием ирбесартана в дозах до 900 мг/сут вызывал дозозависимое снижение АД. Однократный прием ирбесартана в дозах 150-300 мг/сут приводил к большему снижению систолического (САД)/диастолического (ДАД) АД (через 24 ч после приема дозы) в положении лежа или сидя (в среднем на 8-13/5-8 мм рт. ст.), чем таковое при приеме плацебо. Эффект препарата через 24 ч после приема дозы составлял 60-70% от соответствующего максимального снижения ДАД и САД. Оптимальная эффективность в отношении снижения АД в течение 24 ч достигается при однократном приеме препарата в сутки.

АД снижается приблизительно в одинаковой степени в положении стоя и лежа. Ортостатический эффект возникает редко, и, как и при применении ингибиторов АПФ, его возникновение может ожидаться у пациентов с гипонатриемией или гиповолемией.

Антигипертензивное действие ирбесартана и тиазидных диуретиков является аддитивным. У пациентов, у которых не удается достигнуть целевых значений АД при монотерапии ирбесартаном, добавление к приему ирбесартана 1 раз/сут небольших доз гидрохлоротиазида (12.5 мг) приводит к дополнительному (по сравнению с эффектом добавления плацебо) снижению САД/ДАД, определяемых через 24 ч после их приема, на 7-10/3-6 мм рт. ст., соответственно.

Возраст и пол не влияют на эффективность ирбесартана. Как и в случае лечения другими лекарственными препаратами, влияющими на РААС, у пациентов негроидной расы наблюдается более слабое антигипертензивное действие при монотерапии ирбесартаном. Когда ирбесартан принимается с малыми дозами гидрохлоротиазида (например, 12.5 мг/сут) антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы приближается к таковому у пациентов европеоидной расы.

После отмены ирбесартана АД постепенно возвращается к исходному уровню. Синдрома отмены при прекращении приема ирбесартана не наблюдалось.

Амлодипин

Амлодипин является блокатором медленных кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина, который ингибирует трансмембранный вход ионов кальция внутрь клеток миокарда и гладкой мускулатуры сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру сосудов.

Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает частоту и выраженность приступов стенокардии, до конца не установлен, но амлодипин уменьшает ишемию миокарда за счет указанных ниже двух эффектов.

1) Амлодипин расширяет периферические артериолы и за счет этого уменьшает ОПСС, так называемую постнагрузку. Т.к. ЧСС при приеме амлодипина практически не увеличивается, это уменьшение нагрузки на сердечную мышцу уменьшает энергозатраты миокарда и его потребность в кислороде.

2) Механизм антиангинального действия амлодипина также, по-видимому, связан с расширением главных коронарных артерий и коронарных артериол, как в зонах миокарда с нормальным кровотоком, так и в ишемизированных зонах миокарда. Это расширение коронарных сосудов увеличивает доставку кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (при стенокардии Принцметала или вариантной стенокардии).

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя в течение 24 ч. Вследствие медленного начала своего действия амлодипин не предназначен для купирования гипертонических кризов.

У пациентов со стенокардией однократный в течение суток прием амлодипина при выполнении пробы с физической нагрузкой увеличивает общее время выполнения физической нагрузки, время до начала приступа стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ глубиной 1 мм. Кроме этого, прием препарата уменьшает суточное количество приступов стенокардии и суточную потребность в приеме таблеток нитроглицерина.

При приеме амлодипина не наблюдалось каких-либо нежелательных метаболических эффектов или изменения концентраций липидов в крови. Амлодипин можно назначать пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Клинические доказательства эффективности комбинации ирбесартана и амлодипина с фиксированными дозами были получены в двух многоцентровых, проспективных, открытых исследованиях параллельных групп со слепой оценкой показателей эффективности: исследования I-ADD и I-COMBINE. Результаты обоих исследований продемонстрировали достоверно большую эффективность комбинаций с фиксированными дозами ирбесартана и амлодипина по сравнению с монотерапией амлодипином или монотерапией ирбесартаном.

Противопоказания

повышенная чувствительность к ирбесартану, амлодипину и другим производным дигидропиридина, а также вспомогательным веществам препарата;

кардиогенный шок;

клинически значимый аортальный стеноз;

нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала);

одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м2 поверхности тела) (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»);

одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией (см.«Взаимодействие» и «Особые указания»);

беременность;

период грудного вскармливания;

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: гиповолемия и гипонатриемия, возникающие, например, при интенсивном лечении диуретиками, гемодиализе, соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли, диарее, рвоте (опасность чрезмерного снижения АД, см. «Особые указания»); пациенты, у которых функция почек зависит от активности РААС (в т.ч. с артериальной гипертензией со стенозом почечной артерии одной или обеих почек, хронической сердечной недостаточностью III–IV функционального класса по классификации NYHA), лечение лекарственными препаратами, влияющими на РААС, ассоциировалось с развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемии и редко — острой почечной недостаточностью и/или смертью, риск развития которых нельзя исключить и при приеме АРАII, включая ирбесартан) (см. «Особые указания»); хроническая сердечная недостаточность II–IV функционального класса по классификации NYHA неишемической этиологии (из-за содержания в составе препарата амлодипина, применение которого у таких пациентов ассоциировалось с увеличением сообщений о развитии отека легких по сравнению с приемом плацебо, несмотря на отсутствие различий в частоте прогрессирования сердечной недостаточности) (см. «Особые указания»); печеночная недостаточность (риск увеличения T1/2 амлодипина — см. «Особые указания»); почечная недостаточность и после трансплантации почки (из-за содержания в составе препарата ирбесартана, рекомендуется контроль содержания калия и концентрации креатинина в крови); после недавней трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения ирбесартана); стеноз аортального или митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; ишемическая болезнь сердца и/или клинически значимый атеросклероз сосудов головного мозга (при чрезмерном снижении АД имеется риск усиления ишемических расстройств, вплоть до развития острого инфаркта миокарда и инсульта); синдром слабости синусового узла (из-за содержания в составе препарата амлодипина).

Апроваск, 10 мг+300 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 28 шт.

Частота нежелательных явлений/реакций (НЯ/НР), о которых сообщалось в клинических исследованиях по применению комбинации с фиксированными дозами ирбесартана и амлодипина (клинические исследования I-ADD

,
I-COMBINE
и
I-COMBO
), в клинических исследованиях по применению ирбесартана и при его постмаркетинговом применении, а также в клинических исследованиях по применению амлодипина, определялась по классификации ВОЗ следующим образом: очень часто (≥10%); часто (≥1 и <10%); нечасто (≥0,1 и <1%); редко (≥0,01 и <0,1%); очень редко (<0,01%), частота неизвестна — по имеющимся данным нельзя оценить частоту встречаемости НЯ/НР.

Частота HP, о которых сообщалось при постмаркетинговом применении препарата, определялась как частота неизвестна т.к. сведения об этих HP поступали из спонтанных сообщений, без указания количества пациентов, принимавших препарат.

В клинических исследованиях по сравнению комбинаций с фиксированными дозами амлодипин + ирбесартан с монотерапией ирбесартаном или амлодипином виды и частота возникающих во время лечения НЯ, возможно связанных с изучаемым лечением, были подобны таковым, которые наблюдались в проведенных ранее клинических исследованиях или в постмаркетинговых сообщениях при монотерапии ирбесартаном и амлодипином.

Наиболее часто встречающимся нежелательным явлением были периферические отеки, главным образом связанные с амлодипином.

НЯ, наблюдавшиеся во время лечения и возможно связанные с исследуемым препаратом, в клинических исследованиях амлодипина/ирбесартана (I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO)

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

часто — периферические отеки, отеки; нечасто — астения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

нечасто — вертиго.

Со стороны сердца:

часто — ощущение сердцебиения; нечасто — синусовая брадикардия.

Со стороны нервной системы:

часто — головокружение, головная боль, сонливость; нечасто — парестезия.

Со стороны половых органов и молочной железы:

нечасто — эректильная дисфункция.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

нечасто — кашель.

Со стороны сосудов:

часто — ортостатическая гипотензия; нечасто — чрезмерное снижение АД.

Со стороны ЖКТ:

часто — отечность десен; нечасто — тошнота, боли в верхней части живота, запор.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

часто — протеинурия; нечасто — азотемия, гиперкреатинемия.

Со стороны обмена веществ и питания:

нечасто — гиперкалиемия.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

нечасто — тугоподвижность суставов, артралгия, миалгия.

НЯ, наблюдавшиеся при применении ирбесартана в клинических исследованиях (включая клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO) и при его постмаркетинговом применении

Со стороны иммунной системы:

частота неизвестна — реакции повышенной чувствительности (аллергические реакции).

Со стороны обмена веществ и питания:

частота неизвестна — гиперкалиемия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

часто — вертиго; частота неизвестна — тиннитус.

Со стороны нервной системы:

часто — головокружение, головная боль*; нечасто — ортостатическое головокружение.

* Частота встречаемости головной боли в исследованиях I-ADD

,
I-COMBINE
и
I-COMBO
была оценена как «нечасто».

Со стороны сердца:

нечасто — тахикардия.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

частота неизвестна — лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

нечасто — кашель.

Со стороны ЖКТ:

часто — тошнота/рвота, боли в верхней части живота, нарушения со стороны языка, включая дисгевзию (извращение вкуса), глоссодиния (ощущение жжения и болезненности в языке), глоссит (воспаление языка); нечасто — диарея, диспепсия, изжога.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

частота неизвестна — желтуха, повышение показателей функциональных печеночных проб, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто — алопеция; частота неизвестна — ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

частота неизвестна — миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

частота неизвестна — нарушение функции почек, включая отдельные случаи почечной недостаточности у пациентов с факторами риска ее развития.

Со стороны половых органов и молочной железы:

нечасто — эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

часто — повышенная утомляемость*, отеки; нечасто — боли в грудной клетке; частота неизвестна — астения.

* Частота встречаемости повышенной утомляемости в исследованиях I-ADD

,
I-COMBINE
и
I-COMBO
была оценена как нечасто.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:

частота неизвестна — падения.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении амлодипина в клинических исследованиях (включая клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO)

Со стороны крови и лимфатической системы:

очень редко — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы:

очень редко — аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания:

очень редко — гипергликемия.

Нарушения психики:

нечасто — бессонница, лабильность настроения.

Со стороны нервной системы:

часто — головокружение, головная боль*, сонливость; нечасто — гипестезия, парестезия, тремор, извращения вкуса, синкопальные состояния; очень редко — периферическая нейропатия.

* Частота встречаемости головной боли в исследованиях I-ADD

,
I-COMBINE
и
I-СОМВО
была оценена как «нечасто».

Со стороны органа зрения:

нечасто — зрительные расстройства.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

нечасто — звон в ушах, вертиго.

Со стороны сердца:

часто — ощущение сердцебиения; очень редко — инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия).

Со стороны сосудов:

часто — приливы крови к коже с чувством жара, покраснение кожных покровов*; нечасто — чрезмерное снижение АД; очень редко — васкулит.

* Частота встречаемости покраснения кожных покровов в исследованиях I-ADD

,
I-COMBINE
и
I-COMBO
была оценена как нечасто.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто — кашель; нечасто — одышка, ринит; очень редко — покашливание.

Со стороны пищеварительной системы:

часто — тошнота, боли в животе, глоссодиния, глоссит; нечасто — диспепсия, рвота, изменение ритма дефекации, сухость слизистых оболочек полости рта; очень редко — панкреатит, гастрит, гиперплазия десен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

очень редко — гепатит, желтуха и повышение активности печеночных ферментов (главным образом связанное с холестазом).

Со стороны кожи и подкожных тканей:

часто — контактный дерматит; нечасто — кожная сыпь, зуд, пурпура, повышенное потоотделение, изменение пигментации кожи (появление обесцвеченных участков кожи), алопеция; очень редко — ангионевротический отек, многоформная эритема, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

нечасто — артралгия, мышечные судороги, миалгия, боли в спине.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто — увеличение частоты мочеиспускания, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия.

Со стороны половых органов и молочной железы:

нечасто — импотенция, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

часто — повышенная утомляемость, отеки*, периферические отеки; нечасто — боли в грудной клетке, астения, чувство недомогания, боли; редко — отеки лица.

* По данным исследований I-ADD

,
I-COMBINE
и
I-COMBO
частота встречаемости отеков: нечасто.

Лабораторные и инструментальные данные:

нечасто — увеличение массы тела, снижение массы тела.

Применение при беременности и кормлении грудью

При приеме ирбесартана в дозах ≥50 мг/кг/сут (что при пересчете на 1 кг массы тела приблизительно эквивалентно максимальной рекомендованной дозе ирбесартана у человека (МРДИЧ), составляющей 300 мг/сут) беременными крысами с 0-го по 20-й день гестации у плодов крыс наблюдались преходящие эффекты (незначительное или умеренное расширение почечных лоханок, гидроуретер и/или отсутствие почечных сосочков). При приеме ирбесартана в дозах ≥180 мг/кг/сут (приблизительно эквивалентны 4×МРДИЧ при пересчете на 1 кг массы тела) беременными крысами с 0-го по 20-й день гестации у плодов крыс наблюдалось развитие подкожного отека. Так как эти аномалии развития не наблюдались при ограничении приема ирбесартана внутрь в дозах 50, 150 и 450 мг/кг/сут беременными крысами с 6-го по 15-й день гестации, то они, по-видимому, являются поздними гестационными эффектами ирбесартана. У кроликов применение ирбесартана в дозе 30 мг/кг/сут ассоциировалось с материнской смертностью и абортированием. Выжившие самки, получавшие эту дозу, эквивалентную 1,5×МРДИЧ при пересчете на кг массы тела, имели незначительное увеличение резорбции плодов и, соответственно, уменьшение количества живых плодов в помете. Было установлено, что ирбесартан проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов.

У крыс и кроликов не было выявлено тератогенное действие амлодипина.

Отсутствуют достаточные по объему и хорошо контролируемые исследования применения препарата Апроваск® у беременных женщин. Воздействие на плод ингибиторов АПФ, которые принимались беременными женщинами во втором и третьем триместрах беременности, приводило к повреждению и смерти развивающегося плода. Как любые другие ЛС, которые непосредственно воздействуют на РААС, препарат Апроваск® противопоказан во время беременности. Препарат Апроваск® не должен применяться у женщин с детородным потенциалом, если они не применяют эффективные способы контрацепции. В случае выявления беременности во время лечения препаратом Апроваск®, следует как можно скорее прекратить его прием (см. «Противопоказания »).

Препарат Апроваск® противопоказан во время периода грудного вскармливания (см. «Противопоказания»).

Апроваск таб п/пл/о 5мг+150мг N28 (Санофи)

Комбинированный антигипертензивный препарат. Фармакодинамические свойства каждого из активных веществ, входящих в состав препарата Апроваcк®, ирбесартана и амлодипина, способствуют их аддитивному антигипертензивному действию при применении в комбинации по сравнению таковым при применении каждого этих препаратов в отдельности. Как антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II), так и блокаторы медленных кальциевых каналов, снижают АД за счет снижения периферического сопротивления сосудов, блокада поступления кальция в клетку и уменьшение обусловленного воздействием ангиотензина II сосудосуживающего действия являются дополняющими друг друга механизмами.ИрбесартанИрбесартан является селективным сильно действующим АРА II (подтип-AT1). Ангиотензин II является важным компонентом РААС, участвующим в патофизиологии развития артериальной гипертензии и в гомеостазе ионов натрия. Для проявления своего действия ирбесартан не нуждается в метаболической активации.Ирбесартан блокирует сильное сосудосуживающее и альдостерон-секретирующее действия ангиотензина II за счет селективного антагонизма к рецепторам ангиотензина II (подтипа-AT1), находящихся в клетках гладкой мускулатуры сосудов и коры надпочечников. Ирбесартан не имеет агонистической активности по отношению к АТ1-рецепторам. Его аффинность к AT1-рецепторам в 8500 раз больше, чем к АТ2-рецепторам (рецепторам, у которых не было показано связи с поддержанием равновесия [гомеостаза] сердечно-сосудистой системы).Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, АПФ), а также не влияет на другие гормональные рецепторы или ионные каналы в сердечно-сосудистой системе, участвующие регуляции АД и гомеостаза ионов натрия. Блокада ирбесартаном AT1-рецепторов разрывает петлю обратной связи в ренин-ангиотензиновой системе, увеличивая плазменные концентрации ренина и ангиотензина II. При применении ирбесартана снижается плазменная концентрация альдостерона, однако при применении препарата в рекомендованных дозах не происходит существенных изменений содержания калия в сыворотке крови (среднее увеличение содержания калия в сыворотке крови составляет менее 0.1 мЭкв/л). Ирбесартан не оказывает значимого влияния на концентрации триглицеридов, холестерина или глюкозы в сыворотке крови. Ирбесартан не влияет на сывороточные концентрации мочевой кислоты или выведение мочевой кислоты почками.Антигипертензивный эффект ирбесартана развивается после приема первой дозы и становится значимым в течение 1-2 недель лечения с максимальным эффектом, наступающим через 4-6 недель. В долгосрочных наблюдательных исследованиях эффект ирбесартана сохранялся в течение более 1 года.Однократный прием ирбесартана в дозах до 900 мг/сут вызывал дозозависимое снижение АД. Однократный прием ирбесартана в дозах 150-300 мг/сут приводил к большему снижению систолического (САД)/диастолического (ДАД) АД (через 24 ч после приема дозы) в положении лежа или сидя (в среднем на 8-13/5-8 мм рт. ст.), чем таковое при приеме плацебо. Эффект препарата через 24 ч после приема дозы составлял 60-70% от соответствующего максимального снижения ДАД и САД. Оптимальная эффективность в отношении снижения АД в течение 24 ч достигается при однократном приеме препарата в сутки.АД снижается приблизительно в одинаковой степени в положении стоя и лежа. Ортостатический эффект возникает редко, и, как и при применении ингибиторов АПФ, его возникновение может ожидаться у пациентов с гипонатриемией или гиповолемией.Антигипертензивное действие ирбесартана и тиазидных диуретиков является аддитивным. У пациентов, у которых не удается достигнуть целевых значений АД при монотерапии ирбесартаном, добавление к приему ирбесартана 1 раз/сут небольших доз гидрохлоротиазида (12.5 мг) приводит к дополнительному (по сравнению с эффектом добавления плацебо) снижению САД/ДАД, определяемых через 24 ч после их приема, на 7-10/3-6 мм рт. ст., соответственно.Возраст и пол не влияют на эффективность ирбесартана. Как и в случае лечения другими лекарственными препаратами, влияющими на РААС, у пациентов негроидной расы наблюдается более слабое антигипертензивное действие при монотерапии ирбесартаном. Когда ирбесартан принимается с малыми дозами гидрохлоротиазида (например, 12.5 мг/сут) антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы приближается к таковому у пациентов европеоидной расы.После отмены ирбесартана АД постепенно возвращается к исходному уровню. Синдрома отмены при прекращении приема ирбесартана не наблюдалось.АмлодипинАмлодипин является блокатором медленных кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина, который ингибирует трансмембранный вход ионов кальция внутрь клеток миокарда и гладкой мускулатуры сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру сосудов.Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает частоту и выраженность приступов стенокардии, до конца не установлен, но амлодипин уменьшает ишемию миокарда за счет указанных ниже двух эффектов.1) Амлодипин расширяет периферические артериолы и за счет этого уменьшает ОПСС, так называемую постнагрузку. Т.к. ЧСС при приеме амлодипина практически не увеличивается, это уменьшение нагрузки на сердечную мышцу уменьшает энергозатраты миокарда и его потребность в кислороде.2) Механизм антиангинального действия амлодипина также, по-видимому, связан с расширением главных коронарных артерий и коронарных артериол, как в зонах миокарда с нормальным кровотоком, так и в ишемизированных зонах миокарда. Это расширение коронарных сосудов увеличивает доставку кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (при стенокардии Принцметала или вариантной стенокардии).У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя в течение 24 ч. Вследствие медленного начала своего действия амлодипин не предназначен для купирования гипертонических кризов.У пациентов со стенокардией однократный в течение суток прием амлодипина при выполнении пробы с физической нагрузкой увеличивает общее время выполнения физической нагрузки, время до начала приступа стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ глубиной 1 мм. Кроме этого, прием препарата уменьшает суточное количество приступов стенокардии и суточную потребность в приеме таблеток нитроглицерина.При приеме амлодипина не наблюдалось каких-либо нежелательных метаболических эффектов или изменения концентраций липидов в крови. Амлодипин можно назначать пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.Клинические доказательства эффективности комбинации ирбесартана и амлодипина с фиксированными дозами были получены в двух многоцентровых, проспективных, открытых исследованиях параллельных групп со слепой оценкой показателей эффективности: исследования I-ADD и I-COMBINE. Результаты обоих исследований продемонстрировали достоверно большую эффективность комбинаций с фиксированными дозами ирбесартана и амлодипина по сравнению с монотерапией амлодипином или монотерапией ирбесартаном.