Локрен, 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 28 шт.

Фармакологические свойства препарата Локрен

Фармакодинамика. Бетаксолол ((RS)-l-[4-[2-(циклопропилметокси)этил]фенокси]-3-[(1-метилэтил)амино]-2-пропан-2-ол) характеризуется тремя фармакологическими особенностями: β1 -адреноблокирующим (кардиоселективным) действием, отсутствием частичной агонистической активности (ВСА) и слабо выраженным мембраностабилизирующим действием (подобным таковому у хинидина или местных анестетиков) в дозах, превышающих терапевтические. Фармакокинетика. Абсорбция. Быстро и полностью всасывается после приема внутрь. Эффект первого прохождения через печень незначительный, биодоступность — около 85%, что обеспечивает незначительные отличия его концентрации в плазме крови у разных пациентов или у одного и того же пациента при продолжительном применении препарата. С белками плазмы крови связывается примерно 50% бетаксолола. Метаболизм. Объем распределения составляет около 6 л/кг. В организме бетаксолол в основном превращается в неактивные метаболиты и только 10–15% экскретируется с мочой в неизмененном виде. Выведение. T1/2 составляет 15–20 ч.

Локрен® (Lokren)

Противопоказанные комбинации

С флоктафенином

В случае шока или артериальной гипотензии, обусловленной флоктафенином, бета-адреноблокаторы вызывают снижение компенсаторных сердечно-сосудистых реакций.

С сультопридом

Нарушения автоматизма сердца (выраженная брадикардия) вследствие дополнительного эффекта, индуцирующего развитие брадикардии.

Нерекомендуемые комбинации

С амиодароном

Нарушения сократимости, автоматизма и проводимости (угнетение симпатических компенсаторных механизмов).

С сердечными гликозидами

Риск развития или усугубления брадикардии, атриовентрикулярной блокады, остановки сердца.

С ингибиторами МАО

Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами МАО вследствие значительного усиления антигипертензивного действия бетаксолола, интервал между приемом ингибиторов МАО и бетаксолола должен составлять не менее 14 дней.

С финголимодом

Финголимод может усилить отрицательный хронотропный эффект бета-адреноблокаторов и привести к выраженной брадикардии. Одновременное применение финголимода и бетаксолола не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения указанных препаратов требуется тщательное наблюдение за состоянием пациента. Рекомендуется начинать комбинированную терапию в условиях стационара и осуществлять соответствующий мониторинг (показан длительный контроль ЧСС, по меньшей мере, до утра следующего дня после первого одновременного приема финголимода и бета-адреноблокатора).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

С блокаторами «медленных» кальциевых каналов (дилтиазем и верапамил)

Нарушения автоматизма (выраженная брадикардия, остановка синусового узла), нарушения атриовентрикулярной проводимости, сердечная недостаточность [синергетические (взаимно усиливающиеся) эффекты]. Такая комбинация может применяться только под тщательным клиническим и электрокардиографическим наблюдением, особенно у пожилых пациентов или в начале лечения.

С дилтиаземом

Сообщалось о повышении риска развития депрессии при одновременном применении бета-адреноблокаторов с дилтиаземом.

С йодсодержащими контрастными веществами

В случае развития шока или резкого снижения АД при введении йодсодержащих контрастных веществ, бета-адреноблокаторы уменьшают компенсаторные сердечно-сосудистые реакции. Если возможно, то перед проведением рентгенографического исследования с применением йодсодержащих контрастных средств следует отменить лечение бета-адреноблокатором. При необходимости продолжения терапии бета-адреноблокатором, врач должен обеспечить соответствующие условия для проведения интенсивной терапии.

С ингаляционными галогенсодержащими анестетиками

Бета-адреноблокаторы уменьшают компенсаторные сердечно-сосудистые реакции (ингибирование бета-адренергических рецепторов может быть уменьшено при введении бета-адреномиметиков). Как правило, лечение бета- адреноблокаторами не прекращается и в любом случае следует избегать резкой отмены бета-адреноблокаторов. Врача-анестезиолога необходимо информировать о приеме бета-адреноблокатора.

С препаратами, способными вызывать желудочковые нарушения ритма сердца, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»

Увеличение риска желудочковых нарушений ритма сердца, в частности полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», при одновременном применении бетаксолола с такими препаратами, как:

-антиаритмические лекарственные средства IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаин амид);

-антиаритмические лекарственные средства III класса (амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат, дронедарон), соталол;

-другие (неантиаритмические) лекарственные средства, такие как:

• нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазищ трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сулыпоприд, сульпирид, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол) ;
• прочие нейролептики (пимозид, сертиндол);
• антидепрессанты: трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам);
• антибактериальные средства: фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоскацин, спарфлоксацин, ципрофлоксацин), макролиды (эритромицин при внутривенном введении, спырамицин при внутривенном введении азитромицин, кларитромицын, рокситромицин,), ко-тримоксазол;
• противогрибковые средства: азолы (вориконазол, ытраконазол, кетоконазол, флуконазол); противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин);
• противопротозойные средства (пентамидин при внутривенном введении);
• антиангиналъные средства (ранолазин);
• противоопухолевые средства (вандетаниб, мышьяка триоксид, оксалиплатин, такролимус);
• противорвотные средства (домперидон, ондансетрон); средства, влияющие на моторику э/селудочно-кишечного тракта (цизаприд);
• антигистаминные средства (астемизол, терфенадин, мизоластин);
• прочие лекарственные средства (анагрелид, вазопрессин, дифеманила метилсульфат, кетансерин, пробукол, пропофол, севофлуран, терлипрессин, теродилин, флекаинид, цилостазол).

При одновременном применении бетаксолола с указанными лекарственными средствами требуется тщательный клинический и электрокардиографический контроль.

С пропафеноном и антиаритмическими средствами класса IA (хинидин, гидрохинидин и дизопирамид)

Нарушения сократимости, автоматизма и проводимости (подавление симпатических компенсаторных механизмов). Требуется клинический и электрокардиографический контроль.

С баклофеном

Усиление антигипертензивного действия бетаксолола. Необходим контроль АД и коррекция дозы бетаксолола в случае необходимости.

С инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь, производными сульфонилмочевины

(см. разделы «С осторожностью», «Побочное действие», «Особые указания»)

Все бета-адреноблокаторы могут маскировать определенные симптомы гипогликемии, такие как ощущение сердцебиения и тахикардия.

Пациент должен быть предупрежден о необходимости усиления регулярного контроля концентрации глюкозы в крови, включая активный самоконтроль пациентом, особенно в начале лечения.

С ингибиторами холинэстеразы (донепезил, галантамин, неостигмин, пиридостигмин, ривастигмин)

Риск усиления брадикардии (аддитивное действие). Требуется регулярный клинический контроль.

С гипотензивными средствами центрального действия (клонидин, альфа-метилдопа, гуанфацын, моксонидин, рилменидин)

Повышенный риск развития брадикардии, нарушения атриовентрикулярной проводимости. Значительное повышение АД при резкой отмене гипотензивного средства центрального действия. Необходимо избегать резкой отмены гипотензивного средства и проводить клинический контроль.

С лидокаином (10% раствор, внутривенно в качестве антиаритмического средства)

Увеличение концентрации лидокаина в плазме крови с возможным увеличением нежелательных неврологических симптомов и эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы (снижение метаболизма лидокаина в печени). Рекомендуется клиническое и электрокардиографическое наблюдение и, возможно, контроль концентрации лидокаина в плазме крови во время лечения бета-адреноблокаторами и после его прекращения. При необходимости проводится коррекция дозы лидокаина.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

С нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (препаратами с системным действием), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)

Снижение антигипертензивного эффекта бетаксолола (НПВП ингибируют синтез простагландинов и, являясь пиразолоновыми производными, приводят к задержке воды и натрия).

С блокаторами «медленных» кальциевых каналов из группы дигидропиридинов (нифедипин)

Взаимное усиление антигипертензивного действия блокаторов «медленных» кальциевых каналов и бетаксолола, развитие сердечной недостаточности у пациентов с латентной или неконтролируемой сердечной недостаточностью. Лечение бета-адреноблокаторами может также минимизировать рефлекторную активацию симпатической нервной системы в ответ на вазодилатацию под влиянием блокаторов «медленных» кальциевых каналов из группы дигидропиридинов.

С трициклическими антидепрессантами (типа имипрамина), нейролептиками

Усиление антигипертензивного эффекта бетаксолола и риск развития ортостатической гипотензии (аддитивное действие).

С мефлохином

Риск развития брадикардии (аддитивное действие).

С дипиридамолом (внутривенное введение)

Усиление антигипертензивного эффекта бетаксолола.

С альфа-адреноблокаторами, включая применяемые в урологии (алфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин)

Усиление антигипертензивного эффекта бетаксолола. Повышенный риск ортостатической гипотензии.

С амифостином

Усиление антигипертензивного эффекта бетаксолола.

С аллергенами, применяемыми для иммунотерапии или экстрактами аллергенов для кожных проб

Повышенный риск возникновения тяжелых системных аллергических реакций или анафилаксии у пациентов, получающих бетаксолол.

С фенитоином (внутривенное введение)

Повышение выраженности кардиодепрессивного действия и вероятности снижения АД.

С ксантинами

Бетаксолол снижает клиренс ксантинов (кроме дифиллина) и повышает их концентрацию в плазме крови, особенно у пациентов с исходно повышенным клиренсом теофиллина (например, под влиянием курения).

С эстрогенами

Ослабление антигипертензивного эффекта бетаксолола (задержка натрия и воды).

С глюкокортикостероидами и тетракозактидом

Ослабление антигипертензивного эффекта бетаксолола (за счет задержки натрия и воды, обусловленной действием глюкокортикостероидов и тетракозактида).

С диуретиками

Возможно чрезмерное снижение АД.

С недеполяризующими миорелаксантами

Бетаксолол удлиняет действие недеполяризующих миорелаксантов.

С кумаринами

Усиление антикоагулянтного эффекта кумаринов.

С этанолом (алкоголь), седативными и снотворными лекарственными средствами

Усиление угнетения центральной нервной системы.

С негидрированными алкалоидами спорыньи

Негидрированные алкалоиды спорыньи повышают риск развития нарушений периферического кровообращения при приеме бетаксолола.

С симпатомиметиками

Риск снижения эффектов бета-адреноблокаторов.

С препаратами, индуцирующими остановку синусового узла

Остановка синусового узла возможна при одновременном применении бета-адреноблокаторов, включая препарат Локрен®, с препаратами, которые могут вызвать остановку синусового узла.

Применение препарата Локрен

Обычно назначают в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Максимальная рекомендованная доза составляет 40 мг/сут. У больных с почечной недостаточностью клиренс бетаксолола уменьшается с ухудшением функции почек. Дозу следует адаптировать к состоянию функции почек; при клиренсе креатинина ≥20 мл/мин коррекции дозы не требуется. Однако в начале лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение до достижения равновесного уровня препарата в крови (в среднем 4 дня). Для больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина – 20 мл/мин) и больных, которым проводится диализ, рекомендуется начальная доза 10 мг/сут (вне зависимости от частоты и расписания процедур диализа). Нет необходимости в коррекции дозы у больных с печеночной недостаточностью, однако в начале терапии желательно клиническое наблюдение.

Локрен® (Lokren®)

Не следует прерывать лечение препаратом Локрен® резко и менять рекомендованную дозу без предварительной консультации с врачом, т.к. это может привести к временному ухудшению деятельности сердца. Лечение не следует прерывать внезапно, особенно у пациентов с ИБС, т.к. внезапная отмена может привести к тяжелым нарушениям сердечного ритма, инфаркту миокарда или остановке сердца. Дозу следует уменьшать постепенно, то есть в течение 2 недель, и в случае необходимости можно одновременно начинать заместительную терапию другим антиангинальным средством, чтобы избежать учащения приступов стенокардии.

У пациентов, принимающих Локрен®, следует контролировать ЧСС и АД (в начале лечения ежедневно, затем 1 раз в 3-4 месяца), концентрацию глюкозы в крови у пациентов сахарным диабетом (1 раз в 4-5 месяцев), функцию почек у пожилых пациентов (1 раз в 4-5 месяцев).

Следует обучить пациента методике подсчета ЧСС, и пациент должен быть проинструктирован о необходимости обращения к врачу при уменьшении ЧСС менее 50 уд./мин.

Примерно у 20% пациентов со стенокардией бета-адреноблокаторы неэффективны. Основные причины — тяжелый коронарный атеросклероз с низким порогом ишемии (ЧСС в момент развития ангинального приступа менее 100 уд./мин) и повышенное конечно-диастолическое давление левого желудочка, нарушающее субэндокардиальный кровоток.

При одновременном приеме клонидина его прием может быть прекращен только через несколько дней после отмены препарата Локрен®.

Локрен® следует отменить перед исследованием концентрации катехоламинов, норметанефрина и ванилинминдальной кислоты в крови и моче; а также титров антинуклеарных антител в крови.

Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких

Бета-адреноблокаторы могут назначаться только пациентов с умеренной степенью тяжести заболевания, с выбором селективного бета-адреноблокатора в низкой начальной дозе. Перед началом лечения рекомендуется провести оценку функции дыхания.

При развитии приступов во время лечения могут использоваться бронходилататоры — бета2-адреномиметики.

Сердечная недостаточность

У пациентов с сердечной недостаточностью, контролируемой терапевтически, в случае необходимости бетаксолол может использоваться под строгим медицинским наблюдением в очень низких начальных дозах с постепенным их увеличением при необходимости и в случае хорошей переносимости (сохранения компенсированного состояния хронической сердечной недостаточности).

Брадикардия

Если ЧСС в состоянии покоя становится ниже 50-55 уд./мин дозу препарата Локрен® необходимо уменьшить.

AV-блокада I степени

Учитывая отрицательный дромотропный эффект бета-адреноблокаторов, при блокаде I степени препарат следует применять с осторожностью.

Стенокардия Принцметала

Бета-адреноблокаторы могут увеличивать частоту и продолжительность приступов у пациентов со стенокардией Принцметала. Применение кардиоселективных бета1-адреноблокаторов возможно при легкой степени тяжести стенокардии Принцметала или стенокардии смешанного типа при условии, что лечение проводится в сочетании с вазодилататорами.

Нарушения периферического кровообращения

Бета-адреноблокаторы могут приводить к ухудшению состояния пациентов с нарушениями периферического кровообращения (болезнь Рейно или синдром Рейно, артериит или хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей).

Феохромоцитома

В случае применения бета-адреноблокаторов при лечении артериальной гипертензии, вызванной феохромоцитомой, требуется тщательный контроль АД. Назначение препарата Локрен® возможно только на фоне применения альфа-адреноблокаторов.

Пожилые пациенты

Лечение пожилых пациентов следует начинать с малой дозы и под строгим наблюдением.

Пациенты с почечной недостаточностью

Дозу необходимо корректировать в зависимости от концентрации креатинина в крови или КК.

Пациенты с сахарным диабетом

Следует предупредить пациента о необходимости усилить контроль концентрации глюкозы в крови, включая активный самоконтроль пациентом, в начале лечения. Пациенту следует знать, что начальные симптомы гипогликемии (особенно тахикардия, ощущение сердцебиения и потливость) могут быть маскированы бетаксололом.

Псориаз

Требует тщательная оценка необходимости применения препарата, так как имеются сообщения об утяжелении течения псориаза во время лечения бета-адреноблокаторами.

Аллергические реакции

Бета-адреноблокаторы, включая препарат Локрен®, могут повышать чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций из-за ослабления адренергической компенсаторной регуляции под действием бета-адреноблокаторов. Терапия анафилактических реакций эпинефрином (адреналином) не всегда дает ожидаемый терапевтический эффект.

У пациентов, склонных к тяжелым анафилактическим реакциям, в особенности связанных с применением флоктафенина или при проведении десенсибилизации, терапия бета-адреноблокаторами может привести к дальнейшему усилению реакций и снижению эффективности лечения.

Общая анестезия

При проведении общей анестезии следует учитывать риск возникновения блокады бета-адренорецепторов (уменьшение ЧСС, снижение сердечного выброса, снижение систолического и диастолического АД).

Бета-адреноблокаторы маскируют рефлекторную тахикардию и повышают риск развития артериальной гипотензии. Продолжение терапии бета-адреноблокаторами снижает риск развития аритмии, ишемии миокарда и гипертонических кризов. Врачу-анестезиологу следует сообщить о том, что пациент получает лечение бета-адреноблокаторами.

Если необходимо прекратить терапию препаратом Локрен® перед хирургическим вмешательством, это следует делать постепенно и завершить за 48 ч до проведения общей анестезии, так как считается, что прекращение терапии на 48 ч позволяет восстановить чувствительность рецепторов к катехоламинам.

Терапия бета-адреноблокаторами в некоторых случаях может не прерываться:

— у пациентов с коронарной недостаточностью желательно продолжать лечение вплоть до хирургического вмешательства, учитывая риск, связанный с внезапной отменой бета-адреноблокаторов;

— в случае экстренных хирургических вмешательств или в тех случаях, когда прекращение лечения невозможно, пациента следует защитить от последствий возбуждения блуждающего нерва путем соответствующей премедикации атропином, с повторением в случае необходимости.

У таких пациентов для общей анестезии необходимо применять вещества, в наименьшей степени угнетающие миокард, и следует восполнять кровопотери.

Должен учитываться риск развития анафилактических реакций.

Тиреотоксикоз

Симптомы тиреотоксикоза могут маскироваться при терапии бета-адреноблокаторами.

Спортсмены

Спортсмены должны учитывать, что препарат содержит активное вещество, которое может давать положительную реакцию при проведении тестов допингового контроля.

На время лечения следует исключить употребление алкоголя.

Пациенты, пользующиеся контактными линзами должны учитывать, что на фоне лечения бета-адреноблокаторами возможно уменьшение выработки слезной жидкости.

У курящих пациентов эффективность бета-адреноблокаторов ниже.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности

При управлении транспортными средствами или занятии другими потенциально опасными видами деятельности при приеме препарата Локрен® следует соблюдать осторожность (в связи с риском развития головокружения, слабости, которые могут снизить внимание и скорость психомоторных реакций, необходимых для этих видов деятельности).

Противопоказания к применению препарата Локрен

Анафилактические реакции в анамнезе, повышенная чувствительность к бетаксололу или другим компонентам препарата, БА и тяжелые формы ХОБЛ, декомпенсированная рефрактерная сердечная недостаточность, кардиогенный шок, AV-блокада II–III степени у больных без имплантированного водителя ритма, стенокардия Принцметала, синдром слабости синусного узла (включая синоатриальную блокаду), брадикардия (менее 45–50 уд./мин), тяжелые формы синдрома Рейно и нарушения периферического кровообращения, нелеченная феохромоцитома, выраженная артериальная гипотензия, одновременная терапия флоктафенином, сультопридом, амиодароном, бепридилом, дилтиаземом и верапамилом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), врожденная галактоземия, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы или дефицит лактазы (препарат содержит лактозу), период кормления грудью, возраст до 14 лет.

Побочные эффекты препарата Локрен

Астения, похолодение конечностей, брадикардия (иногда тяжелая), боль в животе, тошнота, рвота, импотенция, головокружение, головная боль, бессонница, редко — замедление AV-проводимости или прогрессирование AV-блокады, сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, бронхоспазм, гипогликемия, синдром Рейно, усиление перемежающейся хромоты, кожные реакции, включая псориазоподобные высыпания или обострение псориаза, парестезия, сухость глаз, ночные кошмары. В редких случаях отмечают возникновение титра антинуклеарных антител, которое только в исключительных случаях сопровождается клиническими проявлениями по типу системной красной волчанки, проходящими после отмены препарата.

Особые указания по применению препарата Локрен

Отмена препарата. Лечение не следует прекращать резко, особенно у пациентов с ИБС. Дозу препарата следует снижать постепенно, в течение 1–2 нед, одновременно начиная терапию другим препаратом. БА и ХОБЛ. Блокаторы β1 -адренорецепторов при ХОБЛ можно назначать только пациентам с заболеванием умеренной степени тяжести в низкой начальной дозе. Перед началом лечения рекомендуется провести оценку функции внешнего дыхания. При развитии бронхоспазма во время лечения назначают β2 -адреномиметики. Сердечная недостаточность. Больным с компенсированной сердечной недостаточностью Локрен назначают в низкой начальной дозе. В дальнейшем при необходимости ее постепенно повышают под строгим врачебным контролем. Брадикардия. Дозу препарата необходимо снизить, если ЧСС в состоянии покоя ниже 50–55 уд./мин. AV-блокада I степени. Учитывая отрицательный дромотропный эффект блокаторов β2 -адренорецепторов, Локрен с осторожностью применяют у пациентов с AV-блокадой I степени. Стенокардия Принцметала. При применении блокаторов β-адренорецепторов количество и продолжительность приступов стенокардии могут увеличиваться. Применение препарата возможно при умеренной степени тяжести и при условии одновременного назначения вазодилататоров. Нарушения периферического кровообращения. Применение блокаторов β-адренорецепторов может приводить к ухудшению состояния больных с нарушениями периферического кровообращения (болезнь или синдром Рейно, артериит, хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей). Феохромоцитома. При применении блокаторов β-адренорецепторов в комбинации с блокаторами α-адренорецепторов для лечения симптоматической АГ (артериальная гипертензия) при феохромоцитоме требуется тщательный мониторинг АД. Пациенты пожилого возраста. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам пожилого возраста; лечение начинают с применения препарата в низких дозах под строгим врачебным контролем. Почечная недостаточность. У больных с почечной недостаточностью дозу препарата необходимо корригировать в зависимости от уровня креатинина в плазме крови или клиренса креатинина. Сахарный диабет. Следует предупредить больных сахарным диабетом о необходимости строго контролировать уровень глюкозы в сыворотке крови в начале лечения, поскольку препарат может маскировать симптомы гипогликемии (тахикардия, сердцебиение, потливость). Псориаз. С осторожностью назначают препарат больным псориазом, так как имеются сообщения об обострении заболевания на фоне лечения блокаторами β-адренорецепторов. Аллергические реакции. У пациентов с предрасположенностью к тяжелым аллергическим реакциям, особенно обусловленным применением йодсодержащих контрастных средств или флоктафенина, или при проведении специфической десенсибилизации терапия блокаторами β-адренорецепторов может привести к развитию выраженных анафилактических реакций и снижению эффективности при них эпинефрина в обычных дозах. Общая анестезия. При проведении наркоза блокаторы β-адренорецепторов подавляют рефлекторную тахикардию и повышают риск развития артериальной гипотензии. Продолжение лечения блокаторами β-адренорецепторов снижает риск развития аритмии, ишемии миокарда и гипертонического криза. Анестезиолога следует поставить в известность о том, что больной принимает блокатор β-адренорецепторов. При необходимости проведения наркоза считается достаточным отменить препарат за 48 ч до оперативного вмешательства для восстановления чувствительности β-адренорецепторов к катехоламинам. Терапию блокаторами β-адренорецепторов нельзя прерывать у больных с коронарной недостаточностью; желательно продолжать лечение до оперативного вмешательства, учитывая риск, обусловленный развитием синдрома отмены. В случае ургентных операций больному для предупреждения стимуляции блуждающего нерва назначают премедикацию атропином, при необходимости его введение повторяют. Для анестезии необходимо применять средства с минимальным кардиодепрессивным эффектом. Тиреотоксикоз. Блокаторы β-адренорецепторов маскируют кардиальные симптомы тиреотоксикоза. Спортсмены. Препарат может давать положительную реакцию при проведении тестов допинг-контроля. Период беременности и кормления грудью. Локрен не рекомендуется применять в период беременности. У новорожденных, матери которых принимали блокаторы β-адренорецепторов, могут отмечать брадикардию, респираторный дистресс-синдром и гипогликемию, поэтому рекомендуется тщательное наблюдение за новорожденными в условиях специализированного отделения (контроль ЧСС и уровня глюкозы в сыворотке крови в течение первых 3–5 дней жизни). Блокаторы β-адренорецепторов проникают в грудное молоко, поэтому в период их применения рекомендуется прекратить кормление грудью. Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены, поэтому не следует применять Локрен в педиатрической практике. Нет данных о влиянии на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Локрен

Контроль за больными, принимающими таблетки, должен включать наблюдение за ЧСС и АД (в начале лечения — ежедневно, затем 1 раз в 3-4 мес), содержанием глюкозы в крови у больных сахарным диабетом (1 раз в 4-5 мес). У пожилых пациентов рекомендуется следить за функцией почек (1 раз в 4-5 мес).

Следует обучить больного методике подсчета ЧСС и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при ЧСС менее 50/мин.

Примерно у 20% больных стенокардией бета-адреноблокаторы неэффективны. Основные причины — тяжелый коронарный атеросклероз с низким порогом ишемии (ЧСС в момент развития ангинального приступа менее 100/мин) и повышенное конечно-диастолическое давление ЛЖ, нарушающее субэндокардиальный кровоток. У «курильщиков» эффективность бета-адреноблокаторов ниже.

Больные, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне лечения возможно уменьшение продукции слезной жидкости.

При тиреотоксикозе бетаксолол может замаскировать определенные клинические признаки тиреотоксикоза (например тахикардию). Резкая отмена у больных с тиреотоксикозом противопоказана, поскольку способна усилить симптоматику. При сахарном диабете может замаскировать тахикардию, вызванную гипогликемией. В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов практически не усиливает вызванную инсулином гипогликемию и не задерживает восстановление концентрации глюкозы в крови до нормального уровня.

При одновременном приеме клонидина его прием может быть прекращен только через несколько дней после отмены бетаксолола.

Возможно усиление выраженности реакции гиперчувствительности и отсутствие эффекта от обычных доз эпинефрина на фоне отягощенного аллергологического анамнеза.

За несколько дней перед проведением общей анестезии хлороформом или эфиром необходимо прекратить прием препарата. Если больной принял препарат перед операцией, ему следует подобрать ЛС для общей анестезии с минимальным отрицательным инотропным действием.

Реципрокную активацию n.vagus можно устранить в/в введением атропина (1-2 мг).

ЛС, снижающие запасы катехоламинов (например резерпин), могут усилить действие бета-адреноблокаторов, поэтому больные, принимающие такие сочетания ЛС, должны находиться под постоянным наблюдением врача на предмет выявления артериальной гипотензии или брадикардии.

Больным с бронхоспастическими заболеваниями можно назначать кардиоселективные адреноблокаторы в случае непереносимости и/или неэффективности др. гипотензивных ЛС, но при этом следует строго следить за дозировкой. Передозировка опасна развитием бронхоспазма.

В случае появления у больных пожилого возраста нарастающей брадикардии (менее 50/мин), артериальной гипотензии (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.), AV блокады, бронхоспазма, желудочковых аритмий, тяжелых нарушений функции печени и почек необходимо уменьшить дозу или прекратить лечение. Рекомендуется прекращать терапию при развитии депрессии, вызванной приемом бета-адреноблокаторов.

Нельзя резко прерывать лечение из-за опасности развития тяжелых аритмий и инфаркта миокарда. Отмену проводят постепенно, снижая дозу в течение 2 нед и более (снижают дозу на 25% в 3-4 дня).

Применение при беременности и лактации возможно в том случае, если польза для матери превышает риск развития побочных эффектов у плода и ребенка.

Следует отменять перед исследованием содержания в крови и моче катехоламинов, норметанефрина и ванилилминдальной кислоты; титров антинуклеарных антител.

В период лечения препаратом необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействия препарата Локрен

Многие препараты могут вызывать брадикардию: блокаторы β-адренорецепторов, антиаритмические препараты Iа класса (хинидин, дизопирамид), III класса (амиодарон, соталол), IV класса (дилтиазем, верапамил), сердечные гликозиды, клонидин, гуафанцин, мефлохин, ингибиторы холинэстеразы (применяемые для лечения болезни Альцгеймера). Противопоказано одновременное применение Локрена со следующими препаратами:

• флоктафенин: в случае шока или артериальной гипотензии, обусловленной приемом флоктафенина, блокаторы β-адренорецепторов вызывают уменьшение выраженности компенсаторных реакций сердечно-сосудистой системы;
• сультоприд: нарушения автоматизма сердца (выраженная брадикардия), обусловленные аддитивным эффектом препаратов.

Не рекомендуется применение Локрена с такими препаратами:

• блокаторы кальциевых каналов (бепридил, дилтиазем, верапамил и мебефрадил): возможны нарушения автоматизма (чрезмерная брадикардия, нарушение функции синусного узла), нарушение AV-проводимости, сердечная недостаточность (синергическое действие).
• амиодарон: отрицательное инотропное действие, нарушения автоматизма и проводимости (угнетение симпатических компенсаторных механизмов).

Необходима осторожность при применении Локрена с такими препаратами:

• ингаляционные галогенсодержащие анестетики: блокаторы β-адренорецепторов подавляют компенсаторные реакции сердечно-сосудистой системы (во время операции блокада β-адренорецепторов может быть устранена применением β-адреномиметиков). Как правило, терапию блокаторами β-адренорецепторов не следует прекращать, тем более резко в любом случае; необходимо проинформировать анестезиолога о проводимом лечении.
• препараты, способные спровоцировать мерцательную аритмию (кроме сультоприда): антиаритмические препараты Iа класса (хинидин, гидрохинидин и дизопирамид) и III класса (амиодарон, дофетилид, ибутилид, сотатол); некоторые нейролептики группы фенотиазина (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), другие нейролептики (пимозид) и прочие препараты (цизаприд, дифеманил, эритромицин для в/в введения, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, винкамин и спирамицин для в/в введения) — повышение риска развития желудочковой аритмии и фибрилляции желудочков (гипокалиемия является провоцирующим фактором); необходим клинический и электрокардиографический контроль;
• пропафенон: нарушение сердечной сократимости, автоматизма и проводимости (угнетение симпатических компенсаторных механизмов), что требует проведения клинического и электрокардиографического контроля;
• баклофен: потенцирование антигипертензивного действия, необходим контроль уровня АД и коррекция дозы антигипертензивного средства при необходимости;
• инсулин и пероральные гипогликемизирующие средства группы сульфонамидов: блокаторы β-адренорецепторов могут маскировать некоторые симптомы гипогликемии (тахикардия, сердцебиение, потливость), поэтому пациента следует предупредить о необходимости строго контролировать уровень глюкозы в крови;
• ингибиторы холинэстеразы (амбеноний, донепезил, галантамин, неостигмин, пиридостигмин, ривастигмин, такрин): риск усиления брадикардии (аддитивное действие); необходим регулярный клинический контроль;
• антигипертензивные средства центрального действия (клонидин, апраклонидин, альфа-метилдопа, гуанфанцин, моксонидин, рилменидин): значительное повышение АД при резкой отмене антигипертензивного препарата центрального действия; необходимо избегать внезапной отмены антигипертензивного средства и проводить клинический контроль;
• лидокаин (в/в): возможно уменьшение метаболизма в печени и повышение его концентрации в плазме крови с развитием побочных эффектов со стороны нервной и сердечно-сосудистой систем.

Необходима коррекция дозы лидокаина, рекомендуется клиническое наблюдение и ЭКГ-мониторинг, контроль концентрации лидокаина в плазме крови:

• НПВП, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2: снижение гипотензивного эффекта (угнетают синтез простагландинов, оказывающих депрессорное действие; задержка в организме ионов натрия и воды при применении производных пиразолона);
• блокаторы кальциевых каналов дигидропиридинового ряда: артериальная гипотензия, развитие симптомов сердечной недостаточности у больных с латентной или неконтролируемой сердечной недостаточностью. Лечение блокаторами β-адренорецепторов позволяет минимизировать рефлекторные симпатомиметические механизмы, запускаемые при чрезмерных гемодинамических реакциях;
• йодсодержащие контрастные средства: в случае анафилактических реакций и артериальной гипотензии, вызванных йодсодержащими контрастными средствами, блокаторы β-адренорецепторов уменьшают выраженность компенсаторных реакций сердечно-сосудистой системы.

По возможности лечение блокаторами β-адренорецепторов должно быть приостановлено до проведения рентгенологического исследования. В случае необходимости продолжения лечения необходимо заранее подготовить соответствующие средства для проведения реанимационных мероприятий:

• трициклические антидепрессанты, нейролептики: усиление гипотензивного эффекта и риск развития ортостатической гипотензии (аддитивное действие);
• мефлохин: риск развития брадикардии (аддитивное действие);
• дипиридамол (в/в): усиление антигипертензивного эффекта;
• блокаторы α-адренорецепторов (альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): усиление антигипертензивного эффекта, повышенный риск развития ортостатической гипотензии;
• амифостин: усиление антигипертензивного эффекта.

Локрен: следуя международным рекомендациям

Бетаксолол обладает выраженными органопротективными липофильными свойствами, имеет наибольший период полувыведения среди всех b–адре­но­блокаторов [32], обеспечивая круглосуточный контроль над приступами стенокардии и уровнем артериального давления (АД). Бетаксолол занимает одно из первых мест по контролю частоты сердечных сокращений (ЧСС) в покое и достижению должной максимальной частоты при нагрузке у пациентов ИБС, как показатель контроля уменьшения риска развития сердечно–сосудистых осложнений у таких пациентов при равном с другими b–адреноблокаторами уровне безопасности.

Бетаксолол является препаратом первого ряда для лечения глаукомы, одной из важнейших проблем офтальмологии. Обладая дополнительным блокирующим действием на L–тип кальциевых каналов [7], бетаксолол увеличивает скорость линейного кровотока в сосудах сетчатки и диска зрительного нерва [26], уменьшает сосудистое сопротивление кровотоку в а.ophthalmica

. Бетаксолол расширяет артерии и артериолы сетчатки, предотвращает гибель ганглиозных клеток у больных глаукомой.

Дополнительные свойства Локрена как блокатора медленных кальциевых каналов обеспечивают метаболическую нейтральность, улучшают почечный кровоток, эффективность препарата у пациентов на гемодиализе, не требуя коррекции дозы препарата.

По результатам плацебо–контролируемого исследования BETACAR, у больных с недостаточностью кровообращения при значительно сниженной фракции выброса (≤35%) бетаксолол оказался так же эффективен, как и карведилол [1].

С момента синтеза в 1963 г. первого блокатора b–адре­норецепторов пропранолола количество препаратов этой группы значительно увеличилось. Они занимают важное место в лечении стенокардии и вторичной профилактике инфаркта миокарда, артериальной гипертонии (АГ), широко применяются при ряде других заболеваний.

b–адреноблокаторы применяют при лечении наджелудочковых нарушений ритма сердца, гипертрофической кардиомиопатии, хронической сердечной недостаточности (ХСН), портальной гипертензии, желудоч­но–пи­щеводного рефлюкса, мигрени, тиреотоксикоза, гиперпаратиреоза, артериальной гипертонии периода беременности, глаукомы.

Учитывая липофильность клеточных мембран тканей различных органов при равных прочих условиях органопротективный эффект лекарственных средств будет на стороне препаратов, обладающих жирорастворимыми свойствами. Данные свойства особенно важны в лечении кардиоваскулярных заболеваний, первичной и вторичной их профилактике.

Особое этическое и социальное значение при лечении хронических заболеваний сердечно–сосудистой системы как патогенетических состояний (различные проявления ишемической болезни сердца, АГ, недостаточности кровообращения) имеет применение препаратов длительного действия. Нарушения баланса катехоламинов при этих состояниях проявляются на фоне измененных циркадных ритмов их образования, а пики активности совпадают с периодами активного выброса гормонов корой надпочечников, особенно в ранние утренние часы. Недостаточность в соблюдении назначенного приема лекарственных препаратов являются причиной неуспешности терапии у 50% амбулаторных пациентов [2].

До 10% госпитализаций пациентов являются ре­зультатом недостаточности соблюдения рекомендаций врача по лечению, становятся дополнительными и необоснованными финансовыми затратами систем здравоохранения и не только медицинской, но и социальной проблемой [3].

По данным Newby L.K., 2006 [4], подобная ситуация несоблюдения режима терапии в 56% выявлена даже для пациентов со стенокардией при наличии у больного ангинозных болей (симптомная ишемическая болезнь сердца).

На все эти моменты обращено особое внимание в разделе выбора антигипертензивной терапии Евро­пейских рекомендаций 2007 года [5].

Европейские рекомендации 2007 года по лечению пациентов с АГ закрепили класс блокаторов b–адренер­ги­ческих рецепторов, как препараты выбора пациентам АГ, страдающим глаукомой. Согласно данным исследования, опубликованного в «British Journal of Ophthal­mology» [33], к 2010 году число больных глаукомой достигнет 60,5 млн., а к 2022 году – 80 млн. человек: из них к 2010 году полностью ослепнут 8,5 млн., а к 2022 – 11 млн. В большинстве своем это будут женщины (60%). Причи­ной столь бурного прироста, по мнению экспертов, является отсутствие болевого синдрома, типичного для глаукомы, и недостаточно частое обращение к специалистам для профилактического обследования органа зрения.

В России глаукома занимает первое место в структуре инвалидности по зрению и второе – среди причин неизлечимой слепоты. Глаукомой в России страдают около 1 млн. человек старше 40 лет [34].

По прогнозам экспертов ВОЗ, исходы кардиоваскулярных заболеваний (острых коронарных синдромов и инсультов) к 2022 году в развивающихся странах и бывших советских республиках будут занимать в структуре общей летальности 1 и 4–е места, соответственно [6].

Данные Euro Heart Survey Study 2001 (Clealand J.) выявили ишемическую болезнь сердца для жителей Европы, как главную причину развития самого финансово–затратного сердечно–сосудистого состояния – ХСН.

Все эти состояния определяют применение блокаторов b–адренергических рецепторов в качестве препаратов первой линии лечения заболеваний.

Абсолютно закрепленными противопоказаниями для препаратов этого класса на сегодня признаны два состояния: наличие у пациента бронхиальной астмы или/и наличия у пациента на момент назначения препарата атрио–вентрикулярной блокады выше второй степени [5].

Актуальной проблемой применения лекарственных препаратов у пациентов с сердечно–сосудистыми заболеваниями являются наличие дислипидемии или/и нарушение углеводного обмена. b–адреноблокаторы могут оказывать неблагоприятное влияние на показатели липидного спектра плазма крови: повышение содержания триглицеридов (на 12–16%), снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (на 12–16%). Подобные изменения липидного спектра могут быть связаны с увеличением инсулинорезистент­ности в результате повышения периферического сосудистого сопротивления на фоне лечения b–адре­но­блокаторами. В этой ситуации преимущества в группе блокаторов b–адренергических рецепторов имеют b1–селективные препараты, обладающие дополнительными вазодилатирующими свойствами или свойствами, не оказывающими неблагоприятного влияния на липидный спектр.

Синтез холестерина зависит от активности фермента ГМГ–CoA–редуктазы. В эксперименте на фибробластах человека выявлена нейтральность эффекта для b1–селективных блокаторов b–адренергических рецепторов на активность фермента ГМГ–CoA–редуктазы, а бетаксолол сам уменьшал активность ГМГ–CoA–ре­дуктазы. Такая особенность действия бетаксолола может определяться дополнительным вазодилатирующим свойством препарата за счет наличия сродства к кальциевым каналам L–типа [7].

Данные, полученные в течение последних лет, свидетельствуют о том, что терапевтический эффект некоторых блокаторов b–адренорецепторов может быть отчасти связан с уменьшением притока ионов кальция внутрь клетки по механизму, не связанному с блокадой b–адренорецепторов [8–10].

Ранее сообщалось, что бетаксолол и пропранолол оказывают релаксирующий эффект на изолированные кровеносные сосуды в экспериментах на различных видах животных и препаратах тканей, в то время как атенолол, картеолол и тимолол оказывают гораздо менее выраженное релаксирующее действие на сосуды [11–15].

Снижение прямого вазодилатирующего эффекта бетаксолола при увеличении концентрации внеклеточных ионов кальция позволило предположить, что это лекарственное вещество может блокировать приток ионов кальция внутрь клетки через клеточную мембрану [16].

Более того, было выяснено, что в отличие от пропранолола бетаксолол ингибирует поток ионов через кальциевые каналы в гладкомышечных клетках сосудов, как это было показано в отношении дилтиазема и нифедипина [17].

Целью работы J. Melena, John P. M.Wood, Neville N. Osborn в лаборатории офтальмологии Оксфордского университета было выяснить, может ли бетаксолол напрямую взаимодействовать с потенциал–зави­симыми кальциевыми каналами L–типа посредством изучения его воздействия на связывание [3H]дил­тиазема и [3H]нитрендипина с кортикальными мембранами крыс. Воздействие картеолола, пропранолола и тимолола было также изучено с целью сопоставления результатов [7].

30 мкмоль бетаксолола не влияли на кинетику диссоциации [3H]дилтиазема и в то же время увеличивали скорость диссоциации [3H]нитрендипина. Это позволяет предположить, что бетаксолол напрямую взаимодействует с центром связывания бензодиазепина и аллостерически модулирует центр связывания дигидропиридина. Было выяснено, что картеолол, пропранолол и тимолол также ингибируют специфическое связывание [3H]дилтиазема и [3H]нитрендипина с кортикальными мембранами крыс, но с меньшей эффективностью, чем бетаксолол.

Как рацемический, так и L–бетаксолол (изоформа действуюшего лекарственного вещества препарата) в высоких концентрациях вызывают замещение около 20–25% неспецифических связей [3H]дилтиазема с кортикальными мембранами крыс.

Специфическое связывание [3H]нитрендипина было практически полностью ингибировано рацемическим бетаксололом (83%) и L–бетаксололом (89%) в зависимости от концентрации.

Бетаксолол оказался в 1,5, 5 и 16 раз более эффективным в отношении ингибирования связывания [3H]дилтиазема, чем пропранолол, тимолол и картеолол соответственно.

В ингибировании связывания [3H]нитрендипина с кортикальными мембранами крыс бетаксолол был примерно в 2,5, 33 и 79 раз более эффективным, чем пропранолол, картеолол и тимолол соответственно.

Антигипертензивный эффект бетаксолола и пропранолола наблюдался при концентрациях в плазме, равных 0,10–0,15 µM, но, по крайней мере, в отношении пропранолола существует высокая индивидуальная вариабельность (в сыворотке некоторых пациентов обнаруживаются уровни более 1 µM) [18,19].

Учитывая, что концентрации некоторых липофильных лекарств, включая пропранолол и дигидропиридины, значительно выше (более чем на 3 порядка) в двойном слое мембран, чем в окружающем экстра–мем­бран­ном водосодержащем пространстве [20], бетаксолол в результате высокой липофильности может аккумулироваться в клеточных мембранах при назначении в течение длительного периода времени, как и пропранолол.

Следовательно, бетаксолол и пропранолол могут достигать концентраций в клеточной мембране, достаточно высоких для ингибирования кальциевых каналов L–типа.

Способность бетаксолола взаимодействовать с кальциевыми каналами L–типа может также быть причиной некоторых его эффектов на сосуды сетчатки. Несмотря на то, что тимолол эффективнее бетаксолола в отношении снижения внутриглазного давления, было показано, что длительное лечение бетаксололом имеет большее положительное воздействие на снижение потери полей зрения при глаукоме, чем лечение тимололом [21–25].

Эти результаты могут быть объяснены либо прямым нейропротективным действием бетаксолола, либо индуцированным бетаксололом увеличением кровотока в сосудах глаза. В свете этого, было сделано сообщение о том, что длительное топическое применение бетаксолола увеличивает скорость тканевого кровотока в головке зрительного нерва таким же образом, как это происходит при применении нилвадипина, дигидропиридинового блокатора кальциевых каналов [26].

Наблюдения также позволяют предположить, что бетаксолол обладает нейропротективным действием в отношении сетчатки [27,28]. Было обнаружено, что бетаксолол уменьшает как каинат–индуцированное повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция в клеточных культурах сетчатки курицы [27], так и NMDA–индуцированный приток ионов кальция через потенциал–зависимые кальциевые каналы [27,28].

Таким образом, действие бетаксолола в качестве блокатора кальциевых каналов может играть роль как в его нейропротективном эффекте, так и в воздействии его на усиление кровотока в сосудах глаза.

Способность бетаксолола взаимодействовать с кальциевыми каналами L–типа может играть роль в его терапевтическом эффекте при лечении системной гипертензии и уменьшении количества случаев нейрональной смерти, которая случается при глаукоме.

Открытое исследование по подтверждению безопасности и терапевтического эффекта бетаксолола (Локрен®

20 мг) при лечении легкой и умеренной АГ 150 пациентов в течение 12 недель проводилось в марте–ноябре 2004 года в 5 исследовательских центрах РФ в амбулаторных условиях реальной клинической практики в соответствии с характеристиками препарата и особенностями назначения, принятыми в лечебном учреждении. Исследование безопасности препарата проводили путем сбора информации о нежелательных явлениях в течение 12 недель терапии. Терапевтический эффект препарата Локрен® 20 мг контролировался путем регистрации уровня систолического и диастолического давления, а также измерения пульса до и после приема препарата.

Основным критерием эффективности являлся уровень АД. В исследование включали мужчин и женщин в возрасте от 21 года, страдающих легкой и умеренной АГ (диагностическим критерием являлся уровень систолического АД от 140 до 179 мм рт.ст. и диастолического АД от 90 до 109 мм рт.ст.), ранее не принимавших антигипертензивную терапию или принимающих антигипертензивную терапию с неадекватным контролем уровня АД либо неблагоприятным терапевтическим эф­фектом.

Безопасность оценивалась на основании частоты появления нежелательных явлений.

Критерии исключения были стандартными для протоколов по оценке эффектов блокаторов b–адрено­блокаторов при АГ.

Открытый дизайн исследования позволил пациентам получать лечение активным препаратом в условиях, максимально приближенных к условиям обычной медицинской практики. Ограничений на предшествующую и сопутствующую терапию не накладывалось. Вся сопутствующая терапия регистрировалась. В течение 12 не­дель для каждого пациента планировалось провести 3 ви­зита: визит включения, промежуточный и заключительный визит.

Пациенты были осведомлены исследователем о целях и методах исследования. Их согласие на участие в исследование было получено в соответствии с инструкциями, в письменной форме или устно, в присутствии свидетеля. Спонсор исследования: Санофи–Синтела­бо.

Среди пациентов было 47% мужчин и 52,3% женщин (у одного пациента данных о половой принадлежности не было зафиксировано). Средний возраст пациентов составлял 57,6±10,4 лет в диапазоне от 28 до 73 лет. У 51,7% больных были зарегистрированы сопутствующие заболевания.

Завершили исследование согласно протоколу 140 пациентов: 2 пациента были потеряны для исследования, у 1 возникло сопутствующее заболевание, влияющее на оценку эффективности препарата, у 4 пациентов выявлена неэффективность препарата (2,7%), у 3 – нежелательное явление (3,0%).

В течение исследования 11 (7,38%) пациентов получали сопутствующую терапию по показаниям, отличным от АГ.

Во время исследования разрешалось назначать дополнительные антигипертензивные препараты в зависимости от клинического состояния пациента. Только 20 пациентам (15,2%) потребовалось назначение комбинированной терапии.

В ходе 12–недельного лечения Локреном наблюдалась достоверная динамика снижения АД у больных с легкой и умеренной АГ в равной степени как у мужчин, так и у женщин (рис. 1,2).

Через 3 месяца лечения Локреном у пациентов, принимавших участие в исследовании, уровень систолического АД снизился в среднем на 28,1±11,9 мм рт.ст., а уровень диастолического АД снизился на 16,3±6,5 мм рт.ст.

У 72,5% пациентов была достигнута нормализация АД (140/90 мм рт.ст.), у 16,8% была отмечена эффективность терапии Локреном без нормализации АД.

8,1% недостаточности эффекта (отсутствия – ДАД 90 мм рт.ст. и более и (или) САД 140 мм рт. ст. и более; при этом Δ>0 и <10% хотя бы по одному из показателей (ДАД или САД) снижения АД и/или неудачности (Δ≤0 хотя бы по одному из показателей (ДАД или САД) или прекращение лечения из–за недостаточного эффекта – табл. 1) контроля АД согласуются с общепопуляционными данными чувствительности различных носителей аллелей гена β1–адреноре­цеп­то­ров к β–адренерги­че­ской блокаде.

Носительство аллеля Arg389 гена β1–адре­но­ре­цепторов ассоциируется с большей чувствительностью пациентов к β–адреноблокаторам в сравнении с гомозиготными носителями аллеля 389Gly β1–адрено­рецепторов [29].

С другой стороны, при изучении ассоциации полиморфизма гена b1–адренорецептора и гена цитохрома 2D6 с эффективностью бетаксолола у больных АГ I и II степени тяжести (n=81), которые получали b–адрено­бло­катор бетаксолол в дозе 10–20 мг/сут. в течение 4 не­дель, эффективность бетаксолола была ассоциирована только с генотипом полиморфного маркера Ser34Pro гена CYP2D6[30]. У больных, имеющих в генотипе аллель Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6, терапия бетаксололом оказалась более эффективна, чем у гомозиготных носителей аллеля Ser, что может быть связано с низкой скоростью метаболизма препарата у этих больных [30].

Генотипические особенности таких пациентов могут определять как их гипотензивный ответ на применение блокаторов b–адренорецепторов, так и уровни контроля частоты сердечных сокращений в период применения препарата.

Отмечена позитивная динамика в отношении пульса пациентов, которая в ходе лечения Локреном изменилась с 76,5±8,3 до 62,7±5,9 ударов в минуту. Через 3 месяца лечения у пациентов, принимавших участие в исследовании, пульс снизился в среднем на 13,9±8,9 ударов в минуту.

Клинически значимое понижение пульса (более чем на 15 ударов в минуту) наблюдалось у 36,2% пациентов на визите 2 месяцев и у 40,3% пациентов на визите 3 месяцев.

Данные исследования в очередной раз продемонстрировали высокую клиническую эффективность бе­таксолола, международный опыт применения которого при АГ, ишемической болезни сердца, открыто–уголь­ной глаукоме составляет уже чет­верть века [31].

В 2006 году появись данные результатов исследования BETACAR – рандомизированного многоцентрового двойного слепого сравнительного исследования влияния бетаксолола и карведилола на пациентов с хронической сердечной недостаточностью II–III класса по NYHA, с фракцией выброса 35% и меньше или конечно–ди­астолическим размером левого желудочка 60 мм и больше и сегментарной сократимостью 20% и меньше [1]. В 29 центрах в исследование были включены 255 больных. Бетаксолол получали 124 пациента, карведилол – 131 пациент. Назначаемые препараты титровались в течение 8 недель с 3,125 мг 2 раза в сутки с удвоением дозы каждые 2 недели для карведилола, целевая доза – 25 мг два раза в сутки; с 2,5 мг 1 раз в сутки с удвоением каждые 2 недели для бетаксолола, целевая доза – 20 мг в сутки. Средний возраст пациентов составлял 57 лет, мужчин в исследуемой популяции было 219. Все больные получали адекватное лечение, отмечался высокий процент назначения иАПФ, диуретиков. В период 8 месяцев терапии фракция выброса левого желудочка (как первичная конечная точка данного исследования) увеличилась с 30 до 43% в группе карведилола и с 31 до 43% в группе бетаксолола. Было 6 случаев сердечной смерти в группе карведилола, 2 – в группе бетаксолола. 13% пациентов в группе карведилола составили повторно госпитализированные и умершие по кардиологической причине (15% – в группе бетаксолола). Частота наступления смерти, не относящейся к категории внезапной, составила 3 случая в группе карведилола, 1 – в группе бетаксолола. Среднее значение теста 6–минутной ходьбы составило 63 минуты для карведилола и 61 минуту для бетаксолола. Средние значения частоты сердечных сокращений уменьшились у пациентов обеих групп: на 13,1 ударов в минуту для карведилола и 13,6 ударов в минуту для бетаксолола. Улучшение качества жизни пациентов отмечено для обеих групп лечения. Брадикардия развивалась у 3,8% пациентов, получавших карведилол и у 7,3% принимавших бетаксолол, что определяется до­пол­нительными стимулирующими b1–блокирующи­ми эффектами карведилола и свойствами тропности бе­таксолола к рецепторам дилтиазема; с другой стороны, такие дополнительные эффекты добавляют метаболической нейтральности исследуемым препаратам. При применении более 6 месяцев бетаксолол и карведилол оказывали практически одинаковое влияние на показатели фракции выброса левого желудочка, класс NYHA, переносимость физической нагрузки и качество жизни пациентов. Исследование BETACAR открывает новую страницу в применении Локрена.

Литература 1. H. Figulla , M. Krzeminska–Pakula , K. Wrabec , J. Chochola , C. Kalmbach , P. Fridl Int.J.Cardiol. 2006 Nov 10; 113(2):153–60. Betaxolol is equivalent to carvedilol in patients with heart failure NYHA II or III. Result of a randomized multi–centre trial (BETACAR Trial). 2. Roter DL, Hall JA, Merisca R, et al. Effectiveness of interventions to improve patientcompliance. A meta–analysis. Med. Care. 1998;36:1138–61. 3. Sullivan SD, Kreling DH. Noncompliance with medication regimens and subsequent hospitalizations: a literature analysis and cost of hospitalization estimate. J. Res. Pharm. Econ. 1990;2:19–33. 4. Newby LK, LaPointe NM, Chen AY, et al. Long–term adherence to evidence–based secondary prevention therapies in coronary artery disease. Circulation. 2006;113:203–12. 5. 2007 ESH–ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. 2007 ESH–ESC Task Force on the Management of Arterial Hypertension. J. Hypert. 2007,25:1751–1762. 6. Murray CJL, Lopez AD (editors). The global burden of disease: comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries, and risk factors in 1990 and projected to 2022. Geneva: World Health Organization; 1996 7. Jose Melena, J., Wood, John P.M., Osborn, Neville N., 1999 Betaxolol, a beta1–selective adrenoreceptor antagonist, has affinity for L–type Ca2+ channels. Eur.J.Pharmacol. 378 (1999) 317–322. 8. Hester, R.K., Chen, Z. Becker, E.J., McLaughlin, M., De Santis, L., 1994. The direct vascular relaxing action of betaxolol, carteolol and timolol in porcine long posterior cilliary artery. Surv. Ophthalmol. 38, S125–134, suppl. 9. Setoguchi, M., Ohya, Y., Abe I., et al., 1995 Inhibitory action of betaxolol, a beta1–selective adrenoreceptor antagonist, on voltage–dependent calcium channels in guinea pig artery and vein. Br.J.Pharmacol. 115, 198–202. 10. Hoste, A.M., Sys S.U., 1998. Ca2+ channel–blocking activity of propranolol and betaxolol in isolated bovine retinal microartery. J.Cardiovasc. Pharmacol. 32. 390–396. 11. Hoste, A.M., Boels P.J., Andries, L.J., Brutsaert, D.L., De Laey, J.J, 1990. Effects of beta–antagonists on contraction of bovine retinal microarteries in vitro. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 31, 1231–1237 12. Bessho, H., Suzuki. I., Tobe. A. 1991. Vascular effects of betaxolol, a cardioselective ?–adrenoreceptor antagonist, in isolated rat arteries. Jpn J. Pharmacol. 55. 351–358. 13. Hester, R.K., Chen, Z. Becker, E.J., McLaughlin, M., De Santis, L., 1994. The direct vascular relaxing action of betaxolol, carteolol and timolol in porcine long posterior cilliary artery. Surv. Ophthalmol. 38, S125–134, suppl. 14. Hoste, A.M., Sys S.U., 1994. The relaxant action of betaxolol on isolated bovine retinal microarteries. Curr. Eye Res. 13, 483–487 15. Yu, D.–Y., Su, E–N., et al., 1998. Effect of betaxolol, timolol and nimodipine in pig retinal arterioles. Exp Eye res. 67, 73–81 16. Bessho. H., Suzuki. I., Tobe, A. 1991. Vascular effects of betaxolol, a cardioselective ?–adrenoreceptor antagonist, in isolated rat arteries. Jpn J. Pharmacol. 55. 351–358. 17. Setoguchi, M., Ohya, Y., Abe I., et al., 1995 Inhibitory action of betaxolol, a beta1–selective adrenoreceptor antagonist, on voltage–dependent calcium channels in guinea pig artery and vein. Br.J.Pharmacol. 115, 198–202. 18. Walle, T., Byington. R.P. et.al., 1985. Biologic determinants of propranolol disposition: results from 1308 patients in the beta–blocker heart attack trial. Clin Pharmacol. Ther. 38. 509–518. 19. Beresford, R. Heel, R.C., 1986. Betaxotol: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in hypertension. Drugs 31. 6–28. 20. Mason, R.C., Rhodes, D.G., Herbette, L.G., 1991. Reevaluating equilibrium and kinetic binding parameters for lipophilic drugs based on a structural model for drug interaction with biological membranes. J. Med. Chem. 34,869–877. 21. Messmer, C., Flammer, J., Stumpfig, D. 1991 Influence of betaxolol and timolol on the visual fields of patients with glaucoma. Am. J. Ophthalmol. 112, 678–681. 22. Kaiser, H.J., Flammer, J., Messmer, C., Stumpfig, D., Hendrickson P. 1992 Thirty–month visual field follow–up of glaucoma patients treated with beta–blockers. Surv. Ophthalmol. 38, S156–159, suppl. 23. Collignon–Brach, J., 1994. Lonterm effect of topical betablockers on intraocular pressure and visual field sensitivity in ocular hypertension and chronic open–angle glaucoma. Surv. Ophthalmol. 38. S149–153, suppl. 24. Kaiser, H.J., Flammer, J., Stumpfig.D., Hendricson, P., 1994. Longterm visual field follow–up of glauсoma patients treated with beta–blockers. Surv. Ophthalmol, 38, S156–159, suppl. 25. Drance, S.M., 1998. A comparison of the effects of betaxolol, timolol and pilocarpine on visual function in patients with open–angle glaucoma. J. Glaucoma, 7, 247–252. 26. Araie, M., Muta K., 1997. Effect of long–term topical betaxolol on tissue circulation in the iris and optic nerve head. Exp. Eye Res. 64, 167–172. 27. Osborne, N.N., Cazevieille, C., Carvalho, A.L., Larsen, AK., DeSantis, L. 1997. In vivo and in vitro experiments show that betaxolol is a retinal neuroprotective agent. Brain Res.751,113–123. 28. Osborne, N.N., DeSantis, L., Bae, J.H., Ugarte, M., Wood,J.P.M., Chidlow, G., 1999. Topically applied betaxolol attenuates NMDA–induced toxicity to ganglion cells and the effects of ischemia to the rat retina. Exp. Eye Res., in press. 29. Манешина О.А., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Гоголевская И.К., Ерофеева С.Б.. Влияние полиморфизма гена ?1–адренорецептора Arg389Gly на снижение ЧСС у пациентов с ХСН на фоне лечения метопрололом CR/XL.// Биомедицина.– 2006 – №3, стр.128–129. 30. Минушкина Л.О., Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., Манхаева Б.Б., Савельева Е.Г., Кочкина М.С., Бровкин А.В., Никитин А.Г., Носиков В.В., Сидоренко Б.А. Кардиология, 2008, №3. Генетические аспекты индивидуальной чувствительности к бетаксололу у больных артериальной гипертонией. 31. Djian, J. Clinical evaluation of Belaxolol (Kerlone) as a once–daily treatment for hypertension in 4685 patients. The British J. of clinical practice. 1985, v. 39: (5): 188–191. 32. Irvine N.A., Lopworth BJ-. McDevitt: A dose-ranging study to evaluate the beta-adrenoreceptor selectivity of single doses of betaxolol. Br J Clinical Pharmac 1990, 30:119-126. 33. Glaucoma to affect 60M by 2010. Br. J. of Ophthal. https://www.irishhealth.com/ index.html?level=4&id=9017. 34. В России прошел Всемирный день борьбы с глаукомой. B2Blogger.com (маркетинг для бизнеса). https://b2blogger.com/pressroom/medicine/9083.pdf

Передозировка препарата Локрен, симптомы и лечение

Симптомы: брадикардия, выраженное снижение АД. Лечение: при брадикардии или выраженной артериальной гипотензии вводят 1–2 мг атропина в/в, 1 мг глюкагона (при необходимости введение препарата повторяют); при необходимости медленная в/в инфузия 25 мкг изопреналина или введение добутамина со скоростью 2,5–10 мкг/кг/мин. При сердечной декомпенсации у новорожденных, матери которых в период беременности принимали блокаторы β-адренорецепторов: глюкагон из расчета 0,3 мг/кг; госпитализация в отделение интенсивной терапии; изопреналин и добутамин, обычно в достаточно высоких дозах и длительно, под наблюдением реаниматолога.