Инструкция по применению ПЛАВИКС® (PLAVIX®)
Ингибитор агрегации тромбоцитов.
Клопидогрел является пролекарством и должен подвергнуться метаболизму с помощью ферментов CYP2C19, чтобы образовался активный метаболит. Активный метаболит клопидогрела селективно блокирует P2Y12-рецепторы тромбоцитов, подавляя связывание АДФ с этими рецепторами и последующую, обусловленную АДФ активацию, гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. Необратимости блокады Р2Y12-рецепторов, сохраняется на весь оставшийся срок жизни тромбоцитов (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, тоже подавлена вследствие блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ.
Поскольку активный метаболит образуется с помощью изофермента CYP2C19, некоторые из которых полиморфны или подвергаются подавлению со стороны других лекарственных соединений, не у всех больных подавление тромбоцитов бывает достаточным.
Регулярный прием препарата в суточной дозе 75 мг с первого дня применения приводит к значительному торможению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. Ингибирующий эффект усиливается прогрессивно и равновесное состояние достигается через 3-7 дней. При этом средний уровень торможения под действием дневной дозы в 75 мг был от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, в среднем через 5 дней после прекращения лечения.
Безопасность и эффективность применения клопидогрела были оценены методом двойного слепого исследования в пяти клинических программах, охвативших в общей сложности свыше 80 000 больных:
- CAPRIE, сравнение клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой (АСК), а также в CURE, CLARITY и COMMIT и ACTIVE-A, где проводилось сравнение клопидогрела с плацебо (в группах сравнения применялась комбинация с АСК и другая стандартная терапия).
Недавно перенесенный инфаркт миокарда, недавно перенесенный инсульт или диагностированное облитерирующее заболевание периферических артерий
В исследование CAPRIE были включены 19 185 больных с атеротромбозом, проявлявшемся как недавний инфаркт миокарда (менее 35 дней), недавний ишемический инсульт (7 дней — 6 месяцев), диагностированное облитерирующее заболевание периферических артерий (ОЗПА). Больные были рандомизированы по группам, получавшим 75 мг клопидогрела или 325 мг АСК/сут, и оставались под наблюдением в течение от 1 года до 3 лет. В подгруппе пациентов, перенесших инфаркт миокарда, большинство больных получали АСК с первых дней после инфаркта миокарда.
Клопидогрел приводил к статистически достоверному снижению частоты новых ишемических нарушений (инфаркта миокарда, ишемического инсульта и внезапной смерти) по сравнению с АСК: количество ишемических нарушений среди больных, получивших, по крайней мере, одну дозу препарата, составило 939 в группе, получавшей клопидогрел и 1020 в группе АСК. Процентное снижение относительного риска было 8.7% в группе АСК [95% CI:
- 0.2-16.4];
- (р=0.045), что соответствует 10 [CI: 0-20] дополнительным больным с успехом профилактики новых ишемических явлений на каждую 1000 пациентов, получавших лечение в течение 2 лет. Анализ общей смертности не продемонстрировал достоверной разницы между клопидогрелом (5.8%) и АСК (6%).
При анализе подгрупп с применением качественной оценки состояния (инфаркт миокарда, инсульт и ОЗПА) наибольший благоприятный эффект (достигнутая статистическая достоверность при р=0.003) был у больных ОЗПА (особенно у тех, у кого был инфаркт миокарда в анамнезе) (RRR=23.7%; CI:
- 8.9-36.2) и более слабым (незначительное различие с АСК) у больных, перенесших инсульт (RRR=7.3%;
- CI: -5.7-18.7). У больных, включенных в исследование только на основе недавнего инфаркта миокарда, результат в группе клопидогрела был численно лучше, но статистически не отличался от АСК (RRR= -4%;
- CI: -22.5-11.7). Кроме того, анализ подгрупп по возрасту позволяет предположить, что успех клопидогрела у больных старше 75 лет, был меньше, чем у больных моложе 75 лет.
Поскольку исследование CAPRIE не предназначалось для оценки эффективности отдельных подгрупп, то неясно, действительно ли существует разница в снижении относительного риска при квалифицирующих состояниях, или же она случайная.
Острый коронарный синдром
В исследование CURE были включены 12 562 больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в течение суток с момента последнего приступа боли в грудной клетке или симптомов, указывающих на ишемию. Для включения в исследование требовалось, чтобы у больных были или изменения ЭКГ, указывающие на новые ишемические явления, или повышенные, по крайней мере, в 2 раза по сравнению с нормой уровни сердечных ферментов:
- тропонин I или Т. Больных распределили по группам клопидогрела (300 мг нагрузочная доза, с последующей дозой 75 мг/сут, n=6259) или плацебо (n=6303), оба — в комбинации с АСК (75-325 мг 1 раз/сут) и прочими стандартными назначениями. Курс терапии проводили в течение до одного года. В этом исследовании 823 (6.6%) больных одновременно получали лечение антагонистами рецепторов GPIIb/IIIа. Гепарины были назначены более, чем 90% больных, и на относительные проценты кровотечений между клопидогрелом и плацебо гепаринотерапия не оказала достоверного влияния.
Число пациентов с новыми сердечно-сосудистыми событиями (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт) составило в группе, леченой клопидогрелом, 582 (9.3%), а в группе, получавшей плацебо — 719 (11.4%), с 20% снижения относительного риска (95% CI 10-28%; р=0.00009) в группе, получавшей клопидогрел (17% относительного снижения риска у больных, получавших консервативное лечение, 29% — у больных после ЧЛКА (чрезкожной люминальной коронарной ангиопластики) со стентированием или без него, и 10% — после шунтирования коронарных артерий. Новые сердечно-сосудистые события удалось предупредить со следующим снижением относительного риска (RRR): 22% (СI: 8.6, 33.4), 32% (CI: 12.8, 46.4), 4% (CI: -26.9, 26.7), 6% (CI: -33.5, 34.3) и 14% (CI:
- -31.6, 44.2) за интервалы 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев соответственно. Таким образом, через 3 месяца лечения, преимущество, наблюдавшееся в группе клопидогрел + АСК, более не увеличивалось, тогда, как риск кровотечения сохранялся.
Применение клопидогрела в исследовании CURE сопровождалось снижением потребности в тромболитической терапии (снижение относительного риска 43.3%; CI:
- 24.3%, 57.5%) и в ингибиторах GPIIb/IIIа (RRR=18.2%;
- CI: 6.5%, 28.3%).
Число пациентов с обобщенными сердечно-сосудистыми событиями (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия) составляло 1035 (16.5%) в группе клопидогрела и 1187 (18.8%) в группе плацебо, с снижением относительного риска в группе клопидогрела 14% (95% CI 6-21%, р=0.0005). Это преимущество в основном объясняется статистически достоверным снижением частоты инфаркта миокарда [287 (4.6%) в группе клопидогрела и 363 (5.8%) в группе плацебо]. Влияния на частоту повторной госпитализации по поводу нестабильной стенокардии не отмечалось.
Результаты, полученные при лечении различных групп больных (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q, низкий и высокий уровень риска, сахарный диабет, необходимость в реваскуляризации, возраст, пол), согласуются с результатами первичных анализов. В частности, при post-hoc анализе 2172 больных (17% общей леченной популяции исследования CURE), перенесших установку стента (Stent-CURE), результаты показали, что клопидогрел по сравнению с плацебо ясно продемонстрировал существенное снижение относительного риска — 26.2 % — в пользу клопидогрела по первичной конечной точке (смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда, инсульт), а также существенное снижение относительного риска — 23.9% — в отношении второй первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогрела в этой подгруппе больных не вызвал особых причин для опасения. Таким образом, результаты в этой подгруппе находятся в соответствии с общими результатами исследования.
Успехи при лечении клопидогрелом не зависели от других краткосрочных или длительных курсов сердечно-сосудистого лечения (таких, как низкомолекулярные гепарины или нефракционированный гепарин, антагонисты рецепторов GPIIb/IIIа, средства, снижающие уровень липидов крови, бета-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ). Эффективность клопидогрела не зависела от дозы ацетилсалициловой кислоты (75-325 мг 1 раз/сут).
Безопасность и эффективность клопидогрела у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST была изучена в двух рандомизированных, плацебо-контролированных, двойных слепых исследованиях, CLARITY и COMMIT.
Исследование CLARITY охватывало 3491 больных, включенных в наблюдение в течение 12 ч после развития инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, с предполагавшейся тромболитической терапией. Больные получали клопидогрел (ударная доза 300 мг, впоследствие 75 мг/сут, n=1752), или плацебо (n=1739), оба препарата — в комбинации с АСК (150-325 мг в качестве нагрузочной дозы, впоследствии 75-162 мг/сут), фибринолитический препарат и, при необходимости, гепарин. Больных наблюдали в течение 30 дней. Первичной конечной точкой являлось наличие окклюзии инфаркт-связанной артерии на ангиограмме перед выпиской, или смерть или повторный инфаркт миокарда, произошедшие до выполнения ангиографии коронарных сосудов (30-й день исследования). Для больных, не проходивших ангиографии, первичной конечной точкой явилась смерть или повторный инфаркт миокарда до 8-х суток или до выписки из стационара. Среди больных было 19.7% женщин и 29.2% больных в возрасте старше 65 лет. В общей сложности 99.7% больных получали фибринолитики (фибрин-специфические:
- 68.7%;
- не фибрин-специфические: 31.1%), 89.5% — гепарин, 78.7% — бета-адреноблокаторы, 54.7% — ингибиторы АПФ и 63% — статины.
15% больных из группы клопидогрела и 21.7% из группы плацебо достигли первичной конечной точки, что представляет абсолютное снижение на 6.7% и разницу снижения в 36% в пользу клопидогрела (95% CI, 24.47%; р<0.001), в основном связанную с уменьшением процента окклюзии инфаркт-связанной артерии. Это преимущество оставалось постоянным во всех, предварительно определенных по возрасту и полу, локализации инфаркта и типу использованного фибринолитика или гепарина подгруппах больных.
План факторного исследования COMMIT включал 45 852 больных в течение 24 ч после появления симптомов, указывающих на инфаркт миокарда, в т.ч. аномалиями ЭКГ (подъем сегмента ST, снижение сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Больные получали клопидогрел (75 мг/сут, n=22961) или плацебо (n=22891), в комбинации с АСК (162 мг/сут), в течение 28 дней или до выписки. Первичными конечными точками являлись смерть по любой причине, первый повторный инфаркт, инсульт или смерть. В состав группы входило 27.8% женщин, 58.4% больных в возрасте 60 лет и старше (26% в возрасте 70 лет и старше) и 54.5 % больных, получавших фибринолитики.
Клопидогрел достоверно снижал относительный риск смерти по любой причине на 7% (р=0.029), а относительный риск комбинации повторный инфаркт, инсульт или смерть — на 9% (р=0.002), что представляет собой абсолютное снижение на 0.5% и 0.9% соответственно. Это преимущество оставалось постоянным во всех группах возраста и пола больных, и не зависело от применения фибринолитиков, и наблюдалось уже через 24 ч после начала применения препарата.
Мерцательная аритмия
В исследования ACTIVE-W и ACTIVE-A – отдельных исследованиях программы ACTIVE – были включены пациенты с мерцательной аритмией (МА), имевшие, по меньшей мере, один фактор риска развития сосудистых осложнений. Основываясь на критериях включения, врачи включали пациентов в исследование ACTIVE-W, если пациентам могла быть назначена терапия антагонистами витамина К (АВК) (например, варфарином). В исследование ACTIVE-A включали пациентов, которым не могла быть назначена терапия АВК, по причине их нежелания или невозможности получать такое лечение.
Исследование ACTIVE-W показало, что лечение антагонистами витамина К было более эффективным в сочетании с клопидогрелом и АСК.
Исследование ACTIVE-A (n=7554) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым и заключалось в сравнении группы клопидогрела в дозах 75 мг/сут+АСК (n=3772) и группы плацебо+АСК (n=3782). Рекомендуемая доза АСК составляла 75-100 мг/сут. Пациенты получали лечение в течение всего времени лечения, вплоть до 5 лет.
Пациенты, рандомизированные по программе исследований ACTIVE, имели задокументированные случаи МА, т.е. либо постоянную МА или, по меньшей мере, 2 эпизода преходящей МА в течение последних 6 месяцев, а также имели хотя бы один из перечисленных факторов риска:
- возраст ≥75 лет или возраст 55-74 лет в сочетании с сахарным диабетом, требующим лекарственной терапии, задокументированным случаем инфаркта миокарда или задокументированным острым коронарным заболеванием;
- лечение от системной гипертензии;
- имевшийся ранее инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или не связанная с ЦНС системная эмболия;
- дисфункция левого желудочка с ударным объемом левого желудочка <45%;
- или задокументированная болезнь периферических сосудов. Средний бал по системе оценки CHADS2 составлял 2 (диапазон 0-6).
Основными критериями исключения пациентов из исследования являлись:
- язва желудка и двенадцатиперстной кишки в течение предыдущих 6 месяцев, предшествующее внутримозговое кровоизлияние, тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50×109/л), необходимость терапии клопидогрелом или антикоагулянтами, невосприимчивость к одному из двух соединений.
73% пациентов, включенных в исследование ACTIVE-A, не могли принимать антагонисты витамина К по заключению лечащего врача, отклонению параметра МНО, из-за предрасположенности к падениям или травмы головы, или ввиду специфического риска кровотечения; 26% пациентов не захотели принимать антагонисты витамина К.
Группа пациентов включала 41.8% женщин. Средний возраст пациентов – 71 год, 41.6% пациентов были старше 75 лет. В общей сумме 23% пациентов получали антиаритмические средства, 52.1% — бета-адреноблокаторы, 54.6% — ингибиторы АПФ и 25.4% — статины.
Число пациентов, у которых проявился ожидаемый клинический исход (в виде первого проявления инсульта, инфаркта миокарда, не связанной с ЦНС системной эмболии или смерти от сосудистого заболевания) составило 832 (22.1%) в группе лечения клопидогрелом+АСК и 924 (24.4%) в группе плацебо+АСК.
Благоприятный эффект клопидогрела+АСК отмечался на ранних сроках и сохранялся в течение всего периода исследований вплоть до 5 лет; частота встречаемости первичных ожидаемых исходов была согласованно ниже в группе клопидогрела+АСК, чем в группе плацебо+АСК.
Снижение риска основных сосудистых осложнений в группе лечения клопидогрелом+АСК в основном было обусловлено значительным снижением частоты инсультов. Инсульты наблюдались у 296 (7.8%) пациентов, получавших клопидогрел+АСК, и у 408 (10,8 %) пациентов, получавших плацебо+АСК.
Частота ишемического инсульта была значительно ниже в группе клопидогрела+АСК, чем в группе плацебо+АСК (6.2% и 9.1% соответственно; относительное снижение риска 32.4%; 95% доверительный интервал, 20.2-42.7%).
Риск развития инсульта любой степени тяжести снижался при использовании клопидогрела+АСК. Кроме того, сообщалось, что в группе клопидогрела+АСК было зафиксировано на 46 неинвалидизирующих инсультов и на 69 инвалидизирующих или смертельных инсультов меньше, чем в группе плацебо+АСК.
Наблюдалась тенденция к сокращению темпов развития инфаркта миокарда в группе, получавшей клопидогрел+АСК (снижение относительного риска, 21,9%; 95% CI, -3% до 40,7%, р=0,08). Частота смертности от сосудистых заболеваний была схожа между двумя группами.
Эффективность клопидогрела+АСК была сохранена в течение всего срока изучения (5 лет), частота инсульта была существенно ниже в группе клопидогрела+АСК по сравнению с группой плацебо+АСК.
Педиатрические пациенты
В рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах (CLARINET) 906 педиатрических пациентов (новорожденных и младенцев грудного возраста) с врожденным пороком сердца синего типа с наложенным системно-легочным анастомозом получали клопидогрел в дозе 0.2 мг/кг (n=467) или плацебо (n=439) на фоне сопутствующей базисной терапии до проведения второго этапа операции. Среднее время между паллиативным шунтированием и началом приема исследуемого лекарственного средства составляло 20 дней. Около 88% пациентов получали сопутствующую терапию АСК (дозы в диапазоне от 1 до 23 мг/кг/сут). Между группами отсутствовало различие по основному составному показателю эффективности – сумме случаев летальных исходов, тромбоза шунта или вмешательств по сердечным показаниям до достижения 120-дневного возраста после перенесенного осложнения тромботической природы (относительное снижение риска 11.1%; 95% ДИ:
- -19.2, 33.6;
- р=0.43). Наиболее часто сообщаемой неблагоприятной реакцией в обеих группах было кровоизлияние;
- однако значимая разница между группами по частоте кровоизлияний отсутствовала. В ходе длительного последующего мониторинга безопасности 26 пациентов в возрасте 1 года с наложенным шунтом получали клопидогрел до достижения 18-месячного возраста. Никаких новых рисков с точки зрения безопасности в ходе данного мониторинга выявлено не было.
Плавикс, 100 шт., 75 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Данные, полученные в клинических исследованиях
Безопасность клопидогрела была изучена более чем у 44000 пациентов, в т.ч. более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сут в исследовании CAPRIE
соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сут, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях:
CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT, ACTIVE A
.
Кровотечения и кровоизлияния
Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК
В клиническом исследовании CAPRIE
общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и пациентов, принимавших АСК, составила 9,3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой — 1,4% и 1,6% соответственно.
В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла 2% и 2,7% соответственно, в т.ч. частота желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших госпитализации, — 0,7% и 1,1% соответственно. Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с приемом АСК была выше — 7,3% против 6,5%. Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6% и 0,4% соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом, конъюнктивальных).
Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,4% и 0,5% соответственно).
Сравнение комбинированной терапии клопидогрелом + АСК и плацебо + АСК
В клиническом исследовании CURE
у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших кровотечений (3,7% против 2,7%) и малых кровотечений (5,1% против 2,4%). В основном, источниками больших кровотечений являлись ЖКТ и места пункции артерий.
Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, достоверно не различалась (2,2% и 1,8% соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0,2% при обоих видах терапии).
Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотечений была достоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК (1,6% и 1% соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0,1% при обоих видах терапии).
Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (<100 мг — 2,6%; 100–200 мг — 3,5 %; >200 мг — 4,9%), как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо + АСК (<100 мг — 2%; 100–200 мг — 2,3%; >200 мг — 4%). У пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащение случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства (4,4% в группе клопидогрел + АСК и 5,3% в группе плацебо + АСК). У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6% (клопидогрел + АСК) и 6,3% (плацебо + АСК).
В клиническом исследовании CLARITY
частота больших кровотечений (определяемых как внутричерепные кровоизлияния или кровотечения со снижением гемоглобина >5 г/дл) в обеих группах (клопидогрел + АСК и плацебо + АСК) была сопоставимой в обеих группах лечения (1,3 против 1,1% в группе клопидогрел + АСК и группе плацебо + АСК). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.
Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8% против 0,6%) и внутричерепных кровоизлияний (0,5% против 0,7%) при лечении клопидогрелом + АСК и плацебо + АСК соответственно была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.
В клиническом исследовании COMMIT
общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6% в группе клопидогрел + АСК и 0,5% в группе плацебо + АСК).
В клиническом исследовании ACTIVE-A
частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК была выше, чем в группе плацебо + АСК (6,7% против 4,3% соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3% против 3,5%), главным образом наблюдались желудочно-кишечные кровотечения (3,5% против 1,8%). В группе клопидогрел + АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4% против 0,8% соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1% против 0,7%) и геморрагического инсульта (0,8 против 0,6%).
Нарушения со стороны крови
В исследовании CAPRIE
тяжелая нейтропения (<0,45·109/л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04%), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02%), принимавших АСК.
У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то что риск развития миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае, если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции, следует обследовать пациента на предмет возможной нейтропении.
При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии. Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении (<80·109/л) составила 0,2% — у пациентов, принимавших клопидогрел, и 0,1% — у пациентов, принимавших АСК, сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов <30·109/л.
В исследованиях CURE
и
CLARITY
наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.
Другие клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT, ACTIVE-A
Частота нежелательных реакций, которые наблюдались во время проведения вышеуказанных клинических исследований, представлена в соответствии со следующей классификацией ВОЗ: очень часто ≥10%; часто ≥1% и <10%; нечасто ≥0,1% и <1 %; редко ≥ 0,01% и <0,1%; очень редко < 0,01%; частота неизвестна — определить частоту возникновения нежелательной реакции по имеющимся данным не представляется возможным.
Со стороны нервной системы:
нечасто — головная боль, головокружение, парестезия; редко — вертиго.
Со стороны ЖКТ:
часто — диспепсия, абдоминальные боли, диарея; нечасто — тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
нечасто — сыпь, зуд.
Со стороны крови и лимфатической системы:
нечасто — увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови, лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.
Постмаркетинговый опыт применения препарата
Со стороны крови и лимфатической системы:
частота неизвестна — случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения и забрюшинные кровоизлияния), агранулоцитоз, гранулоцитопения, апластическая анемия/панцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), приобретенная гемофилия А.
Со стороны иммунной системы:
частота неизвестна — анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, перекрестная аллергия с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, празугрел — см. «Особые указания»).
Нарушения психики:
частота неизвестна — спутанность сознания, галлюцинации.
Со стороны нервной системы:
частота неизвестна — нарушения вкусового восприятия.
Со стороны сосудов:
частота неизвестна — васкулит, снижение АД.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
частота неизвестна — бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.
Со стороны ЖКТ:
частота неизвестна — колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный ), панкреатит, стоматит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей:
частота неизвестна — гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
частота неизвестна — макулезно-папулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализированный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (
DRESS
-синдром), экзема, плоский лишай.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
частота неизвестна — артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
частота неизвестна — гломерулонефрит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
частота неизвестна — лихорадка.
Со стороны половых органов и молочной железы:
частота неизвестна — гинекомастия.
Лабораторные и инструментальные данные:
частота неизвестна — отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в крови.
Плавикс® (Plavix®)
Побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований
Безопасность клопидогрела была исследована более чем у 44 000 больных, в т.ч. более чем у 1200 больных, получавших лечение в течение года или более. Переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сут в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг/сут. Общая переносимость клопидогрела была подобна переносимости ацетилсалициловой кислоты, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности больных. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A.
Кровотечения
В клиническом исследовании CAPRIE
Общая частота всех кровотечений у больных, получавших или клопидогрел или ацетилсалициловую кислоту, составила 9.3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела составляла 1.4%, а при применении ацетилсалициловой кислоты -1.6%.
У больных, получавших клопидогрел, и у больных, получавших ацетилсалициловую кислоту, желудочно-кишечные кровотечения встречались соответственно 2% и 2.7% случаев, а госпитализация потребовалась в 0.7% и 1.1% случаев.
Частота других кровотечений была выше у больных, получавших клопидогрел, чем у пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту (7.3% против 6.5%, соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений в обеих группах была одинаковой (0.6% против 0.4%). Наиболее часто в обеих группах наблюдали пурпуру/кровоподтеки и носовые кровотечения. Реже встречались гематомы, гематурия и глазные кровоизлияния (в основном, конъюнктивные). Частота внутричерепных кровоизлияний составила 0.4% у больных, получавших клопидогрел, и 0.5% — у больных, получавших ацетилсалициловую кислоту.
В клиническом исследовании CURE
Наблюдалось увеличения частоты развития крупных и малых кровотечений в группе клопидогрел + ацетилсалициловая кислота по сравнению с группой плацебо + ацетилсалициловая кислота (частота случаев 3.7% против 2.7% для больших кровотечений и 5.1% против 2.4% для малых кровотечений). Главными локализациями больших кровотечений были желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения в месте пунктирования артерии.
Применение комбинации клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой в сравнении применением комбинации плацебо с ацетилсалициловой кислотой не приводило к статистически достоверному повышению частоты опасных для жизни кровотечений (2.2% и 1.8%), соответственно) и летальных кровотечений (0.2% в обеих группах). Частота не опасных для жизни крупных кровотечений была достоверно выше в группе клопидогрел + ацетилсалициловая кислота по сравнению с группой плацебо + ацетилсалициловая кислота (1.6% против 1%), а частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах составляла 0.1%.
Частота крупных кровотечений при применении комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота зависела от дозы последней (<100 мг — 2.6%; 100-200 мг — 3.5%, >200 мг — 4.9%), так же, как их частота при применении одной ацетилсалициловой кислоты (<100 мг — 2%, 100-200 мг — 2.3%, >200 мг — 4%). У больных, прекративших прием препарата более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев крупных кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4.4% при приеме клопидогрела + ацетилсалициловая кислота против 5.3% при приеме одной ацетилсалициловой кислоты). У больных, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих осложнений после вмешательства составляла 9.6% (клопидогрел + ацетилсалициловая кислота) и 6.3% (одна ацетилсалициловая кислота).
В клиническом исследовании CLARITY
Частота развития крупных кровотечений (определяемых как внутричерепное кровотечение или кровотечение, ассоциирующееся со снижением гемоглобина более чем на 5 г/дл) было подобным в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + плюс ацетилсалициловая кислота (1.3% против 1.1%) и практически не зависела от исходных характеристик пациентов и вида фибринолитической терапии или гепаринотерапии. Частота летальных кровотечений (0.8% и 0.6% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота, соответственно) и внутричерепных кровоизлияний (0.5%> и 0.7% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота, соответственно) была низкой и достоверно не различалась в обеих группах лечения.
В клиническом исследовании COMMIT
Общая частота нецеребральных крупных кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и достоверно не различалась в обеих группах (0.6% и 0.5% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно).
В исследовании ACTIVE А частота развития крупных кровотечений в группе клопидогрел+ацетилсалициловая кислота была выше, чем в группе плацебо + ацетилсалициловая кислота (6.7% против 4.3%). Крупные кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5.3% в группе клопидогрел + ацетилсалициловая кислота; 3.5% в группе плацебо + ацетилсалициловая кислота), главным образом наблюдались желудочно-кишечные кровотечения (3.5% против 1.8%). В группе клопидегрел + ацетилсалициловая кислота внутричерепных кровоизлияний было больше (1.4% против 0.8% соответственно).
Отсутствовали статистически значимые различия между группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений и геморрагического инсульта (0.8% и 0.6% соответственно).
Гематологические нарушения
В клиническом исследовании CAPRIE
Тяжелая нейтропения (<0.45×109/л) наблюдалась у 4 больных (0.04%), получавших клопидогрел, и у 2 больных (0.02%), получавших ацетилсалициловую кислоту. У двух из 9599 пациентов, получавших клопидогрел, число нейтрофилов было равно нулю, а ни у одного из 9586 пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту, такой степени снижения количества нейтрофилов не отмечалось. В ходе лечения клопидогрелом наблюдался один случай апластической анемии.
Частота тяжелой тромбоцитопении (<80×109/л) составляла 0.2% в группе клопидогрела и 0.1% в группе ацетилсалициловой кислоты.
В клинических исследованиях CURE и CLARITY
Число больных с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах было одинаковым.
Прочие клинически значимые побочные эффекты
Побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A с частотой ≥ 0.1%, а также все серьезные побочные эффекты представлены ниже, в соответствии со следующей классификацией: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).
Со стороны нервной системы:
нечасто — головная боль, головокружение и парестезия; редко — вертиго.
Со стороны пищеварительной системы:
часто — диарея, абдоминальные боли, диспепсия; нечасто — язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм.
Со стороны свертывающей системы крови:
нечасто — удлинение времени кровотечения.
Со стороны системы кроветворения:
нечасто — тромбоцитопения; лейкопения, нейтропения и эозинофилия.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
нечасто — сыпь, зуд.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся в постмаркетинговом периоде
Со стороны свертывающей системы крови:
очень редко — случаи серьезных кровотечений, главным образом, в подкожно-жировую клетчатку, мышцы и суставы, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений из органов дыхания, носовых кровотечений, гематурии, кровотечений из послеоперационной раны; случаи кровотечений с летальным исходом (главным образом, внутричерепных, желудочно-кишечных и ретроперитонеальных).
Со стороны системы кроветворения:
очень редко — агранулоцитоз, апластическая анемия/панцитопения, тромбоцитопеническая тромбогемолитическая пурпура.
Со стороны иммунной системы:
очень редко — анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь.
Со стороны психики:
очень редко — спутанность сознания, галлюцинации.
Со стороны нервной системы:
очень редко — изменения вкусовых ощущений.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
очень редко — васкулит, снижение АД.
Со стороны дыхательной системы:
очень редко — бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы:
очень редко — панкреатит, колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит, изменение печеночных проб, гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.
Аллергические реакции:
очень редко — крапивница, ангионевротический отек.
Дерматологические реакции:
очень редко — макуло-папулезная или эритематозная сыпь, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), экзема и плоский лишай.
Со стороны костно-мышечной системы:
очень редко — артралгия, артрит, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы:
очень редко — гломерулопатия, увеличение содержания сывороточного креатинина.
Прочие:
очень редко — лихорадка.
Коплавикс® (Coplavix)
Опыт клинических исследований
Клопидогрел
Безопасность клопидогрела была изучена более чем у 44 000 больных, в т.ч. более чем у 12 000 больных, получавших лечение в течение года или более, и 30 000 пациентов, получавших одновременно клопидогрел и АСК. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE А. Безопасность клопидогрела в сочетании с АСК была оценена у более 6200 пациентов, получавших лечение в течение 1 года и более в клиническом исследовании CURE.
Кровотечения и кровоизлияния
В клиническом исследовании CAPRIE
Общая частота всех кровотечений у больных, получавших или клопидогрел, или АСК, составляла 9.3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела составляла 1.4%, а при применении АСК — 1.6%.
У больных, получавших клопидогрел, и у больных, получавших АСК, желудочно-кишечные кровотечения встречались соответственно в 2% и 2.7% случаев, а госпитализация потребовалась в 0.7% и 1.1% случаев.
Частота других кровотечений была выше у больных, получавших клопидогрел, чем у пациентов, получавших АСК (7.3% против 6.5%, соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений в обеих группах была одинаковой (0.6% против 0.4%). Наиболее часто в обеих группах наблюдали пурпуру/кровоподтеки и носовые кровотечения. Реже встречались гематомы, гематурия и глазные кровоизлияния (в основном, конъюнктивальные).
Частота внутричерепных кровоизлияний составила 0.4% у больных, получавших клопидогрел, и 0.5% — у больных, получавших АСК.
В клиническом исследовании CURE
Наблюдалось увеличение частоты крупных и малых кровотечений у пациентов, получавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + АСК (с частотой возникновения этих кровотечений 3.7% против 2.7% для крупных кровотечений и 5.5% против 2.4% для малых кровотечений, соответственно). Главными локализациями возникновения кровотечений были ЖКТ и места пунктирования артерий.
Увеличение частоты угрожающих жизни кровотечений у пациентов, получавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + АСК, не было статистически недостоверным (2.2% против 1.8%). Отсутствовали различия между двумя группами в частоте летальных кровотечений (0.2% в обеих группах). Частота не угрожающих жизни крупных кровотечений была достоверно выше у пациентов, получавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + АСК (1.6% против 1%), а частота внутричерепных кровоизлиянии в обеих группах составляла 0.1%.
Частота крупных кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК зависела от дозы последней (<100 мг — 2.6%; 100-200 мг — 3.5%, >200 мг — 4.9%), так же, как и их частота при применении одной АСК (<100 мг — 2%, 100-200 мг — 2.3%, >200 мг — 4%).
У больных, прекративших прием препарата более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев крупных кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4.4% — при приеме клопидогрела + АСК против 5.3% — при приеме одной АСК). У больных, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9.6% (клопидогрел + АСК) и 6.3% (одна АСК).
В клиническом исследовании CLARITY
Частота крупных кровотечений (таких как внутричерепное кровоизлияние или кровотечения со снижением гемоглобина более чем на 5 г/дл) была в обеих группах лечения аналогичной (1.3% и 1.1% в группе клопидогрел + АСК и группе плацебо + АСК, соответственно) и практически не зависела от исходных характеристик пациентов и вида фибринолитической или гепариновой терапии. Частота летальных кровотечений (0.8% и 0.6% в группах клопидогрел + АСК и плацебо + АСК, соответственно) и внутричерепных кровоизлияний (0.5% и 0.7% в группах клопидогрел + АСК и плацебо + АСК, соответственно) была низкой и достоверно не различалась в обеих группах лечения.
В клиническом исследовании COMMIT
Общая частота нецеребральных крупных кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и достоверно не различалась в обеих группах (0.6% и 0.5% в группах клопидогрел + АСК и плацебо + АСК, соответственно).
В клиническом исследовании ACTIVE-A
Частота крупных кровотечений была больше у пациентов, получавших клопидогрел + АСК, чем у пациентов, получавших плацебо + АСК (6.7% против 4.3%). Крупные кровотечения были в своем большинстве внечерепными в обеих группах пациентов (5.3% в группе клопидогрела + АСК; 3.5% в группе и плацебо + АСК), главным образом, это были кровотечения из ЖКТ (3.5% против 1.8%). У пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, было больше внутричерепных кровоизлияний, чем у пациентов, принимавших плацебо + АСК (1,4 % против 0,8 %, соответственно). Не наблюдалось статистически достоверных различий в частоте возникновения кровотечений со смертельным исходом и геморрагических инсультов (0.8% и 0.6%, соответственно) между этими группами пациентов.
Гематологические нарушения
В клиническом исследовании CAPRIE
Тяжелая нейтропения (<0.45×109/л) наблюдалась у 4 больных (0.04%), получавших клопидогрел, и у 2 больных (0.02%), получавших АСК.
У двух из 9599 пациентов, получавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие иейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, получавших АСК. Хотя риск миелотоксического действия при приеме клопидогрела является весьма низким, его возможность следует учитывать, когда у пациентов, получающих клопидогрел, наблюдается лихорадка или другие признаки инфекции.
Во время лечения клопидогрелом наблюдался один случай апластической анемии. Частота тяжелой тромбоцитопеиии (<80×109/л) составляла 0.2% в группе клопидогрела и 0.1% в группе АСК; в очень редких случаях сообщалось о количестве тромбоцитов ≤30×109/л).
В клинических исследованиях CURE и CLARITY
Число больных с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах было одинаковым.
Прочие клинически значимые побочные эффекты
Ниже представлены другие побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A.
Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто ≥10%; часто ≥1% и <10%; нечасто ≥0.1% и <1%; редко ≥0.01% и <0.1%; очень редко <0.01%; неизвестная частота — определить частоту возникновения побочного действия по имеющимся данным не представляется возможным.
Со стороны центральной и периферической нервной системы:
нечасто — головная боль, головокружение и парестезия; редко — вертиго.
Со стороны ЖКТ:
часто — диспепсия, абдоминальные боли, диарея; нечасто — тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки.
Со стороны свертывающей системы крови: нечасто — удлинение времени кровотечения, уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
нечасто — сыпь, зуд.
Со стороны системы кроветворения:
нечасто — лейкопения, уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.
Нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в постмаркетинговом периоде
Клопидогрел
Нежелательные реакции разделены по системно-органным классам и указаны в соответствии с вышеуказанной классификацией частоты их встречаемости.
Со стороны крови и лимфатической системы:
очень редко — случаи тяжелых кровоизлияний, главным образом, в ткани кожи, в мышцы и суставы, в ткани глаз (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатку глаза) и кровотечения из дыхательных путей, носовые кровотечения, гематурия и кровотечения из операционной раны; случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности внутричерепные кровоизлияния, кровотечения из ЖКТ и забрюшинные кровоизлияния), агранулоцитоз, апластическая анемия/панцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП).
Со стороны иммунной системы:
очень редко — анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь.
Нарушения психики:
очень редко — спутанность сознания, галлюцинации.
Со стороны нервной системы:
очень редко — изменения вкусовых ощущений.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
очень редко — васкулит, снижение АД.
Со стороны дыхательной системы:
очень редко — бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.
Со стороны ЖКТ:
очень редко — колит (включая язвенный или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей:
очень редко — гепатит (неинфекционной природы), острая печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
очень редко — макулопапулезная или эритематозная сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), экзема и плоский лишай.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
очень редко — артралгия, артрит, миалгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
очень редко — гломерулопатия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
очень редко — лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные:
очень редко — отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени, увеличение концентрации креатинина в крови.
АСК
О перечисленных ниже нежелательных реакциях сообщалось в опубликованной информации по применению АСК; частота их возникновения классифицируется как «неизвестная частота».
Со стороны иммунной системы:
анафилактический шок, усиление симптомов пищевой аллергии.
Со стороны нервной системы:
внутричерепные кровоизлияния.
Со стороны обмена веществ и питания:
гипогликемия, подагра.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
потеря слуха, шум в ушах.
Со стороны ЖКТ:
язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки, симптомы поражения верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей:
повышение активности печеночных ферментов, поражение печени, главным образом, гепатоцеллюлярное.
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
острая почечная недостаточность (особенно у пациентов с существовавшей ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией сердечной недостаточности, нефритическим синдромом или при одновременном приеме диуретиков).
