Пиперациллин+Тазобактам Каби 4 г + 0,5 г №10 флаконы
Содержание
Показания Режим дозирования Побочное действие Противопоказания к применению Применение при беременности и кормлении грудью Применение при нарушениях функции почек Применение у детей Особые указания Лекарственное взаимодействие
Показания
Бактериальные инфекции, вызванные чувствительной микрофлорой, у взрослых и детей старше 12 лет: инфекции нижних отделов дыхательных путей (пневмония, абсцесс легких, эмпиема плевры); абдоминальные инфекции (перитонит, пельвиоперитонит, холангит, эмпиема желчного пузыря, аппендицит (в т.ч. осложненный абсцессом или прободением)). инфекции мочеполовых путей, в т.ч. осложненные (пиелонефрит, цистит, простатит, эпидидимит, гонорея, эндометрит, вульвовагинит, послеродовой эндометрит и аднексит); инфекции костей, суставов, в т.ч.остеомиелит; инфекции кожи и мягких тканей (флегмона, фурункулез, абсцесс, пиодермия, лимфаденит, лимфангит, инфицированные трофические язвы, инфицированные раны и ожоги); интраабдоминальные инфекции (в т.ч. у детей старше 2 лет); бактериальная инфекция у больных с нейтропенией (в т.ч. у детей до 12 лет); сепсис; менингит; профилактика послеоперационной инфекции.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Внутривенно.
Побочное действие
- Аллергические реакции: крапивница, кожный зуд, сыпь, буллезный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические/анафилактоидные реакции (включая анафилактический шок).
- Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, запор, диспепсия, желтуха, стоматит, боль в животе, псевдомембранозный колит, гепатит.
- Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, кровотечения (включая пурпуру, носовые кровотечения, увеличение времени, кровотечения), гемолитическая анемия, агранулоцитоз, ложноположительная прямая проба Кумбса, панцитопения, увеличение частичного тромбопластинового времени, yвeличeниe протромбинового времени, тромбоцитоз.
- Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, почечная недостаточность.
- Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, судороги.
- Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления, «приливы» крови к коже лица.
- Лабораторные показатели: гипоальбуминемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гипокалиемия, эозинофилия, повышение активности «печеночных» трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы), гипербилирубинемия, повышение активности щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови.
- Местные реакции: флебит, тромбофлебит, гиперемия и уплотнение в месте введения.
- Прочие: грибковые суперинфекции, лихорадка, артралгия.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность (в т.ч. к пенициллинам, цефалоспоринам, другим ингибиторам бета-лактамных антибиотиков); детский возраст (до 2 лет).
C осторожностью
Тяжелые кровотечения (в т.ч. в анамнезе), муковисцидоз (повышенный риск развития гипертермии и кожной, сыпи), псевдомембранозный колит, детский возраст старше 2 лет, хроническая почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин), пациентам, находящимся на гемодиализе, при совместном применении высоких доз антикоагулянтов, при гипокалиемии, беремененность, период лактации.
Применение при беременности и кормлении грудью
С осторожностью применять при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Применение при нарушениях функции почек
C осторожностью: ХПН. При ХПН суточные дозы пиперациллина/тазобактама корректируют в зависимости от КК.
Применение у детей
Противопоказание: детский возраст до 2 лет.
С осторожностью: детский возраст старше 2 лет.
Особые указания
При лечении, особенно длительном, возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому необходимо периодически контролировать показатели периферической крови.
В ряде случаев (чаще всего у больных с почечной недостаточностью) вероятно появление повышенной кровоточивости и сопутствующего изменения лабораторных показателей системы свертывания крови (времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и протромбинового времени). При появлении кровотечений следует отменить введение препарата и назначить соответствующую терапию.
Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявиться тяжелой, постоянной диареей, представляющей угрозу для жизни. Псевдомембранозный колит может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и после ее завершения. В таких случаях следует немедленно прекратить введение препарата и назначить соответствующую терапию (например, внутрь метронидазол, ванкомицин). Препараты, ингибирующие перистальтику кишечника, противопоказаны.
Необходимо иметь в виду возможность появления устойчивых микроорганизмов, которые могут вызвать суперинфекцию, особенно при длительном курсе лечения. Данный препарат содержит 2.79 мЭкв (64 мг) натрия на грамм пиперациллина, что может привести к общему увеличению поступления натрия. У больных с гипокалиемией или принимающих препараты, которые способствуют выведению калия, в период лечения, может развиться гипокалиемия (необходимо регулярно проверять содержание электролитов в сыворотке крови).
У пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе дозу препарата и частоту введения необходимо корректировать в зависимости от КК.
Во время применения возможен ложноположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому, рекомендуется проводить пробу, основанную на ферментативном окислении глюкозы (глюкозоксидазный метод).
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Учитывая возможность развития побочных эффектов со стороны нервной системы при лечении препаратом, следует соблюдать осторожность при работе с механизмами и вождении транспортных средств.
Лекарственное взаимодействие
Совместное применение препарата с пробенецидом увеличивает период полувыведения и снижает почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, однако Cmax в плазме обоих препаратов остаются без изменения.
Одновременное применение препарата и векурония бромида может привести к более длительной нервно-мышечной блокаде, вызываемой последним (аналогичный эффект может наблюдаться при комбинации пиперациллина с другими недеполяризующими миорелаксантами).
При одновременном применении высоких доз гепарина, непрямых антикоагулянтов или других препаратов, влияющих на систему свертывания крови, в том числе на функцию тромбоцитов, необходимо чаще контролировать состояние системы свертывания крови.
Пиперациллин может задерживать выведение метотрексата (во избежание токсического эффекта необходимо контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови).
Фармацевтическая совместимость с другими лекарственными средствами
Не смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными средствами, в т.ч. с аминогликозидами. При применении совместно с другими антибиотиками, препараты, следует вводить раздельно; наиболее предпочтительно введение пиперациллина+тазобактам и аминогликозидов разграничить во времени.
Не следует использовать совместно с растворами, содержащими натрия гидрокарбонат и добавлять в препараты крови или гидролизаты альбумина.
Современные достижения и проблемы эмпирической терапии инфекции у больных с нейтропенией
Последние 30 лет отмечены значительными успехами в лечении больных с нейтропенической инфекцией. Использование современных схем антибиотикотерапии позволило более чем в 10 раз сократить смертность от этого опасного осложнения. В то же время сохраняются проблемы, связанные с развитием резистентности микроорганизмов, а также с распространением новых возбудителей, более устойчивых к современным противоинфекционным препаратам.
В 1960–1970 гг. грамотрицательные бактериальные возбудители
(кишечная палочка, клебсиелла и синегнойная палочка) превалировали у больных с нейтропенией.
В 80-е годы на первые роли среди возбудителей инфекции у данной группы пациентов выходятграмположительные патогены
(стрептококки и стафилококки, среди которых часто встречаются резистентные штаммы). Многие авторы это объясняют частым использованием внутривенных катетеров, профилактическим применением фторхинолонов и широким использованием противоопухолевых препаратов, вызывающих мукозиты (антрациклины, цитозар). Если в первых контролируемых исследованиях, организованных в начале 70-х годов группой нейтропенической инфекции Европейского общества изучения и лечения рака (EORTC), доля грамотрицательной инфекции при бактериемии с одним возбудителем составляла 70%, то в 90-х годах она уменьшилась до 30% [3]. В то же время представительство грамотрицательных возбудителей, особенно синегнойной палочки, сохраняется существенным.
За последние двадцать лет в этиологии инфекционных осложнений у больных с нейтропенией значительно увеличилась роль грибковых патогенов
. По данным международного исследования, системная грибковая инфекция имела место у 25% умерших больных, страдавших лейкозами, у 12% страдавших лимфомами и у 5% – солидными опухолями [4]. Достаточно часто у больных с нейтропенией возникают и герпетические инфекции.
Терапевтические подходы к пациентам с инфекцией и нейтропенией за 30 лет претерпели значительные изменения, обусловленные по возможности ранним использованием в практике эмпирической антимикробной терапии препаратов широкого спектра действия. Лихорадка у пациентов с нейтропенией часто бывает единственным признаком инфекции на ранней стадии и является достаточным основанием для начала системной антибиотикотерапии. В западной литературе для характеристики пациентов с подобными осложнениями широко используется термин “фебрильная нейтропения”
. Согласно критериям Американского общества инфекционных заболеваний этим термином обозначают
не менее чем 2-кратное повышение температуры тела в сутки более 380 С или однократное повышение температуры более 38,30 С у пациентов с содержанием нейтрофилов менее 1000 в мкл
.
Возникновение данного симптомокомплекса служит основанием для проведения диагностических процедур (тщательного осмотра больного, рентгеновского обследования грудной клетки и, при показаниях, УЗИ брюшной полости, бактериологического исследования крови и всех потенциальных очагов инфекции) и немедленного начала эмпирической антибиотикотерапии. Такая эмпирическая терапия должна быть направлена против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (включая синегнойную палочку), иметь быструю бактерицидную активность и низкую токсичность. При выборе терапии следует также учитывать чувствительность частых госпитальных возбудителей в данном отделении и стоимостную эффективность.
Комбинированное лечение
Исторически для лечения инфекции у пациентов с нейтропенией часто использовались комбинации антибиотиков, активных против различных грамотрицательных возбудителей и обладающих синергизмом in vitro. Клиническое исследование группы нейтропенической инфекции EORTC показало статистически значимое преимущество комбинирования b-лактама и аминогликозида при лечении грамотрицательной бактериемии
[5]. Аминогликозид наряду с усилением действия b-лактама помогает контролировать инфекцию при резистентности к последнему. Однако использование аминогликозидсодержащих комбинаций увеличивает риск нефротоксичности и требует в ряде случаев дополнительной аппаратуры для мониторирования концентрации антибиотика в крови. В то же время клиническое преимущество таких комбинаций показано только при грамотрицательной бактериемии, возникающей чаще у пациентов с длительной гранулоцитопенией. Число таких больных невелико и составляло около 3,5% по данным трех последних исследований EORTC.
Применение комбинаций, включающих два b-лактама
(например, пиперациллин и моксолактам), является также высокоэффективным методом лечения фебрильной нейтропении и обладает меньшей нефротоксичностью в сравнении с комбинациями аминогликозида и b-лактама. В то же время стоимость подобного лечения выше и чаще отмечаются нарушения свертывания крови за счет снижения синтеза белков протромбинового комплекса.
Монотерапия
Появление в клинической практике активных антибиотиков с широким спектром действия, таких как цефтазидим
,
имипенем
,
меропенем
,
цефепим
,
пиперациллин/тазобактам
, открыло новые возможности терапии. Использование одного антибиотика у больных с нейтропенической инфекцией могло бы снизить токсичность и уменьшить затраты на лечение. Первое сравнительное клиническое исследование с
цефтазидимом
показало, что его применение не менее эффективно, чем использование комбинации карбенициллина, цефалотина и гентамицина [6]. Эффективность комбинации имипенема и амикацина оказалась соотносимой с эффективностью монотерапии
имипенемом
(76 и 72% соответственно) [7]. Аналогичные данные были получены при сравнении эффективности монотерапии
меропенемом
с комбинацией цефтазидима и амикацина у больных с нейтропенической инфекцией [8]. Несколько контролируемых исследований было проведено с цефалоспоринами IV генерации. Эффективность
цефепима
оказалась не меньшей, чем у комбинаций цефтазидима с амикацином и пиперациллина с гентамицином [9]. В другом исследовании применение монотерапии
пиперациллином/тазобактамом
было не менее эффективным, чем комбинированная терапия цефтазидимом и амикацином [10].
Сравнимая действенность монотерапии и комбинации антибиотиков при лечении фебрильной нейтропении может объясняться повышением этиологической значимости грамположительной флоры, составлявшей в последние годы основную долю всех выделенных патогенов.
В основном это были стафилококки. Стафилококковые инфекции отличаются менее тяжелым и опасным для жизни течением. В отличие от них
инфекция, вызываемая стрептококками, может протекать молниеносно и приводить к смерти при отсутствии эффективного лечения
. В стационарах с высоким риском стрептококковой инфекции целесообразно назначение препаратов, наиболее активных в отношении этого возбудителя. В контролируемом сравнительном исследовании
комбинация пиперациллин/тазобактам с амикацином
оказалась более эффективной при лечении стрептококковой инфекции, чем комбинация цефтазидима с амикацином [11].
Многие из анализируемых в исследованиях эпизодов фебрильной нейтропении возникали у пациентов с солидными опухолями
, получающих менее агрессивную цитостатическую терапию, чем больные гемобластозами. У значительной части из них не удается выявить микробиологических или клинических признаков инфекции (за исключением лихорадки в период нейтропении), и эмпирическая антибиотикотерапия в данной группе, как правило, высоко эффективна. Нет сомнений, что у этих пациентов
монотерапия антибиотиком широкого спектра действия
(цефепимом, цефтазидимом, имипенемом или меропенемом) на первом этапе вполне адекватна и ее модифицирование необходимо лишь при получении клинических или микробиологических данных.
Подобная схема не всегда применима к подгруппе пациентов с глубокой длительной нейтропенией
. У части из этих пациентов монотерапия может быть эффективна, однако, ввиду высокой опасности инфекции, обусловленной грамотрицательными бактериями,
комбинированную терапию целесообразно назначить уже на первом этапе лечения
.
Выбор среди препаратов первого ряда
Несмотря на то, что сходные положительные результаты при использовании в первой линии терапии фебрильной нейтропении продемонстрировали как минимум 5 препаратов (цефтазидим, цефепим, пиперациллин/тазобактам, имипенем и меропенем)
, существуют некоторые различия в их действенности. Эти различия могут определять выбор антибиотика в конкретной ситуации в зависимости от предположительной длительности нейтропении, состояния пациента и спектра чувствительности флоры, превалирующей в данном отделении.
Цефтазидим
исторически был одним из первых b-лактамов широкого спектра действия, чья эффективность в монотерапии при лечении фебрильной нейтропении оказалась эквивалентной комбинации антибиотиков. В то же время его активность в отношении грамположительных возбудителей, составляющих в настоящее время до 70% от возбудителей инфекции при нейтропении, является самой низкой из препаратов первой линии. При исследовании чувствительности возбудителей госпитальной инфекции, проводимом в нескольких центрах России (табл. 1), отмечена
недостаточная активность цефтазидима против грамположительных микробов
,
особенно стафилококков
.
При выборе схемы лечения нейтропенической инфекции необходимо учитывать также тот факт, что чувствительность грамположительных возбудителей, вызывающих инфекцию у больных с нейтропенией, снижалась в течение последних 20 лет. В материалах контролируемых исследований группы нейтропенической инфекции EORTC показано прогрессивное снижение частоты успеха комбинаций некоторых b-лактамов и аминогликозидов при лечении инфекции, вызываемой этими возбудителями (табл. 2).
Монотерапия цефтазидимом в ряде исследований сопровождалась высокой частотой грам-положительной суперинфекции в сравнении с другими антибиотиками [13]. Таким образом, при высоком риске грамположительной инфекции
(мукозиты, катетерная инфекция) в качестве препарата первой линии
можно отдать предпочтение цефепиму, пиперациллин/тазобактаму или карбапенемам
.
В случае высокой частотыметициллинрезистентных штаммов стафилококка единственным эффективным препаратом может быть гликопептид (ванкомицин или тейкопланин).
При широком использовании цефтазидима существует риск селекции некоторых штаммов Enterobacter spp., постоянно продуцирующих большое количество хромосомальных b-лактамаз класса С, способных разрушать большинство b-лактамных антибиотиков (включая цефалоспорины III генерации и ингибиторы b-лактамаз). В некоторых отделениях рост числа гиперпродуцирующих b-лактамазы штаммов Enterobacter spp., принимает характер эпидемического [14], и важно знать, что в этом случае цефалоспорины IV поколения (цефепим) и карбапенемы (имипенем и меропенем) сохраняют высокую активность.
В последнее время в качестве проблемного микроорганизма часто рассматриваются штаммы Klebsiella spp, продуцирующие b-лактамазы расширенного спектра, способные успешно разрушать все пенициллины, цефалоспорины и монобактамы (азтреонам). Существуют трудности в диагностике резистентных штаммов данного возбудителя, которые часто неправильно рассматриваются как чувствительные к цефалоспоринам III поколения. В большинстве случаев резистентные штаммы Klebsiella spp. сохраняют чувствительность к карбапенемам и, хотя и в меньшей степени, к цефалоспоринам IV поколения [15].
Спектр активности карбапенемов
является наиболее широким из группы препаратов, активных при лечении инфекции у больных с нейтропенией. Они активны в отношении Помимо большинства грамположительных (за исключением метициллинрезистентных стафилококков и некоторых энтерококков) и грамотрицательных возбудителей, а также анаэробов. Последнее действие карбапенемов может способствовать грибковой или клостридиальной суперинфекции за счет повреждения колонизационной резистентности кишечника [16].
Между меропенемом и имипенемом нет принципиальных различий, за исключением переносимости
. Если переносимость меропенема соответствует хорошей переносимости цефалоспоринов, то применение имипенема достаточно часто осложняется нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта и развитием судорог. Частота развития судорожного синдрома при назначении имипенема по данным крупных регистров составляет около 1% [17], а в случае высоких доз препарата (4 г в сутки) может достигать 2,5–10% [7]. Хотя большинство успешных контролируемых исследований с имипенемом при лечении фебрильной нейтропении проводилось с дозой 4 г в сутки, есть данные, что меньшая доза препарата или ее снижение спустя несколько дней лечения до 2 г в сутки также высоко эффективны [18]. Широкое использование имипенема в качестве препарата первой линии может достаточно быстро привести в рамках отделения или стационара к селекции штаммов синегнойной палочки, резистентных к данному препарату, и к учащению вызываемых ими инфекций [19].
Модифицирование первоначальной схемы терапии
Даже при использовании самых эффективных режимов комбинированной терапии или монотерапии от 30 до 70% пациентов не отвечают на первоначальную схему антибактериального лечения
[20]. Чаще всего неэффективность терапии первой линии обусловлена присутствием метициллинрезистентных штаммов стафилококков, обладающих высокой устойчивостью к большинству b-лактамов и аминогликозидов. В связи с увеличением роли грамположительных возбудителей, в том числе резистентных к препаратам первой линии, в последние годы значительно чаще применяют
гликопептиды – ванкомицин и тейкопланин
. Эти антибиотики обладают высокой активностью в отношении полирезистентной грамположительной флоры и добавляются к препаратам первой линии при сохранении признаков инфекции. Обычно их не включают в начальную терапию по двум причинам: во-первых, контролируемое исследование EORTC показало, что отсрочка назначения ванкомицина до оценки эффективности первой схемы терапии не ухудшает общие результаты лечения, но снижает потребность в его назначении в 2 раза [20], а, во-вторых, гликопептиды обладают нефротоксичностью и увеличивают риск грибковой суперинфекции. Важным соображением, склоняющим к более экономному применению гликопептидов, является возможность развития резистентности. За последние 10 лет отмечено значительное увеличение минимальной подавляющей концентрации (МПК) ванкомицина для многих представителей грамположительных микроорганизмов, выделенных у больных с фебрильной нейтропенией. Если в начале 80-х годов МПК ванкомицина для подавляющего большинства этих микробов, включая энтерококки, была менее 1 мкг/мл, то в 90-х она увеличилась в 4–8 раз (табл. 3). Также увеличилась и минимальная бактерицидная концентрация (МБК).
В некоторых центрах, широко применяющих гликопептидные антибиотики, появление ванкомицинрезистентных энтерококков создает серьезную проблему селекции крайне опасного возбудителя. Все эти соображения позволяют в большинстве случаев отложить начало применения гликопептидов до получения результатов посевов или выявления неэффективности первой схемы
. Однако в стационарах с преобладанием метициллинрезистентных стафилококков, а также при клинических предпосылках для грамположительной инфекции (инфицирование катетера или наружных кожных покровов) и тяжелом состоянии больного гликопептиды могут применяться в комбинации на первой линии лечения.
Лечение грибковой инфекции
Второй наиболее частой причиной неэффективности первоначальной схемы лечения фебрильной нейтропении является грибковая инфекция.
Среди ее основных возбудителей
превалируют кандиды и аспергиллы.
В последние годы у больных с нарушениями иммунитета нередко стали выделять также
криптококки, трихоспорон и фузарии
. Инфекция, вызываемая последним возбудителем, имеет сходные с аспергиллезом клинические проявления при более высоком риске системного распространения.
Одной из главных проблем в лечении грибковой инфекции является трудность ее диагностики. Ретроспективный анализ свидетельствует о том, что проведение всех диагностических процедур позволяет выявить кандидемию лишь в 35–45% случаев
у пациентов с диссеминированным кандидозом, подтвержденным при аутопсии. В связи с этим принято назначать противогрибковые средства пациентам, лихорадящим в течение 3–4 дней на фоне антибиотикотерапии. В течение долгих лет благодаря широкому спектру активности, включающему основные возбудители грибковой инфекции, и фунгицидному действию основным препаратом для лечения грибковой инфекции был
амфотерицин В
. По данным контролируемых исследований, раннее эмпирическое назначение этого препарата позволяет ликвидировать признаки инфекции приблизительно у 10% пациентов с лихорадкой, сохраняющейся на фоне антибиотикотерапии [21]. В одном из контролируемых исследований раннее эмпирическое назначение амфотерицина В приводило к снижению летальности от грибковых осложнений [22].
Токсичность амфотерицина В существенна, и в последние годы для эмпирического лечения фебрильной нейтропении предлагается использовать противогрибковые препараты, относящиеся к группе триазолов (флуконазол и итраконазол)
, которые обладают лучшей переносимостью. Существуют данные, что при хроническом диссеминированном кандидозе использование флуконазола более эффективно, чем амфотерицина В [23, 24]. В двух контролируемых исследованиях эмпирическое назначение флуконазола у больных с фебрильной нейтропенией оказалось не менее эффективным, чем назначение амфотерицина В, при меньшей токсичности [25]. В тех случаях грибковой инфекции, когда флуконазол был малоактивен, переход на амфотерицин В оказался успешным. В настоящее время имеется достаточно данных для рекомендации использовать флуконазол для эмпирической терапии у пациентов с фебрильной нейтропенией, особенно при нарушении функции почек.
Недостатком эмпирического использования флуконазола является отсутствие эффекта в отношении аспергилл. Итраконазол
обладает более широким спектром активности, включающим аспергиллы. В то же время данный препарат не имеет парентеральной формы, а его фармакокинетические параметры при пероральном приеме нестабильны. Второй проблемой применения азолов является резистентность к ним некоторых видов кандид (C.krusei, C.glabrata). Частота выделения этих возбудителей и вызываемых ими инфекций значительно увеличивается у пациентов, профилактически получавших флуконазол и итраконазол.
Некоторые новые производные триазолов (вориконазол
) обладают широким спектром активности, включающим кандиды и аспергиллы. Вориконазол обладает фунгицидным действием в отношении аспергилл in vitro. Данный препарат оказался эффективным у пациентов с нейтропенией и грибковой инфекцией во II фазе клинических исследований, и его активность изучается в исследованиях III фазы.
B настоящее время, несмотря на определенную токсичность, амфотерицин В
остается наиболее используемым препаратом для эмпирической терапии грибковых инфекций. Доказанная в рандомизированных исследованиях способность данного препарата при эмпирической терапии у больных с нейтропенией снижать риск системных микозов и смерти от грибковых инфекций позволяет рекомендовать амфотерицин В как наиболее эффективный. В то же время многими авторами описываются случаи “прорыва” инфекции, вызванной грибами рода аспергиллюс, фузариум или Trichosporon beigelii на фоне терапии амфотерицином В [26]. Возможно, отчасти это связано с применением недостаточной дозы амфотерицина В, так как ее увеличение с 0,5–0,7 мг/кг/день до 1–1,5 мг/кг/день у больных с инвазивным аспергиллезом, развившимся при эмпирическом применении данного препарата, приводило к клиническому излечению [27]. Применение более высоких доз амфотерицина увеличивает выраженность побочных действий. Улучшить переносимость амфотерицина В позволяет создание липосомальных, менее токсичных и более эффективных форм препарата. Особенно это важно при лечении аспергиллезных инфекций, когда требуется вводить его высокие дозы. Исследование по применению
липосомальной формы амфотерицина В
(амбизома) показало, что его использование не менее эффективно и значительно менее токсично, чем применение амфотерицина В [28]. Пациенты, у которых при терапии амфотерицином В развивалась нефротоксичность, включая почечную недостаточность, смогли успешно закончить лечение при переводе их на амбизом.
Гемопоэтические факторы роста
При лечении резистентных (особенно грибковых) инфекций у больных с нейтропенией критическим фактором достижения успеха является восстановление числа гранулоцитов. С этой точки зрения использование гранулоцитарного и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующих факторов
(Г-КСФ и ГМ-КСФ) является перспективным для стимуляции гранулоцитопоэза и сокращения длительности критической нейтропении. Исследования по профилактическому назначению Г-КСФ и ГМ-КСФ показали их высокую эффективность в сокращении длительности нейтропении и числа инфекционных эпизодов у больных солидными опухолями и лимфомами, получавшими гемодепрессивную химиотерапию. В то же время смертность от инфекции в большинстве случаев не изменилась. Скорее всего, это определялось общей низкой летальностью при стандартной химиотерапии. Напротив, у пожилых больных с острыми лейкозами ранняя постхимиотерапевтическая летальность достигает 30–50%, что в значительной степени обусловлено тяжелой нейтропенической инфекцией. В контролируемом исследовании
профилактическое назначение ГМ-КСФ у пожилых больных (55–70 лет) с острыми нелимфобластными лейкозами позволило в 2 раза сократить частоту тяжелой инфекции и ранней летальности после химиотерапии
. Это увеличило общую выживаемость в сравнении с контрольной группой [24]. Аналогичное исследование, проведенное у больных с нелимфобластными лейкозами и стандартным риском, получавших профилактически Г-КСФ, выявило сокращение длительности глубокой нейтропении и госпитализации, а также уменьшило необходимость проведения противогрибковой терапии. Это позволило значительно сократить затраты на лечение.
Существует положительный опыт применения миелоцитокинов совместно с антибиотиками у больных с уже развившейся инфекцией при нейтропении. Проведенные контролируемые исследования показали, что при глубоком падении нейтрофилов (менее 100 клеток) назначение Г-КСФ почти вдвое сокращает продолжительность нейтропении, госпитализации и антибиотикотерапии. Потребность в проведении противогрибковой терапии также снижается в 2 раза [29]. Последний факт достаточно важен, если принять во внимание токсичность некоторых противогрибковых препаратов. Применение ГМ-КСФ в аналогичной ситуации совместно с антибиотиками показало значительно лучший эффект антибиотикотерапии в группе цитокина при лечении тканевой верифицированной инфекции (100% эффективность против 59% в группе плацебо).
Литература
1. Bodey J.P., Buckley M., Sathe Y. et al. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann.Intern.Med. 1966, 64: 328–3401.
2. Богомолова Н.С., Карабак В.И., Ахмедова С.В. с соавт. Результаты многоцентрового исследования сравнительной активности цефепима и других антибиотиков в отношении возбудителей тяжелых госпитальных инфекций (Micromax). Антибиотики и химиотерапия. 1999; 44 (11): 4–14.
3. Rolston K.V.I., Raad I., Wimbey E. еt al. The changing spectrum of bacterial infections in febrile neutropenic patients. In: Febrile neutropenia. J.A.Klasterski (ed.) Springer 1997; 53–6.
4. Bodey J.P., Bueltmann B., Duguid W. et al. An international autopsy survey. Eur. J. Microbiol. Infect. Dis. 1992; 15: 99–109.
5. EORTC International Antimicrobial Therapy Co-operative Group. Ceftazidim combined with short or long course of amikacin for empirical therapy of gram-negative bacteremia in cancer patients with neutropenia. New Engl. J. Med. 1987; 317: 1692–8.
6. Pizzo P.A., Hathorn J.W., Himenz J. et al. A randomized trial comparing ceftazidim alone with combination antibiotic therapy in cancer patients with fever and neutropenia. N.Engl.J.Med. 1986; 315: 552–8.
7. Rolston V.K.I., Birkey P., Bodey G.P. et al. A comparison of imipenem to ceftazidim with or without amikacin as empiric therapy in febrile neutropenia patients. Arch Intern Med. 1992; 152: 283–91.
8. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Monotherapy with meropenem versus combination therapy with ceftazidim plus amicacin as empiric therapy for fever in granulocytopenic patients with cancer. Antimicrob. Agents. Chemother. 1995; 40: 1108–15.
9. Ramphal R., Gulcap R., Rotstain C. et al. Clinical experience with single agent and combination regimens in the management of infection in the febrile neutropenic patient. Am. J. Med. 1996; 100 (Suppl. 6a): 83.
10. Hess K. еt al. Support. Care Cancer 1998; 6: 402.
11. Cometa A., Zinner S., de Bock T. et al. Piperacillin-Tazobactam plus Amikacin versus Ceftazidim plus Amikacin as empiric therapy for fever in granulocytopenic patients with cancer. Antimicrob. Ag. Chemother. 1995; 39: 445–52.
12. Cometta A., Viscoli C., Castagnola E., et al. Empirical treatment of fever in neutropenic children: the role of carbapenems. Pediatr. Inf.Dis.J. 1996; 15: 744–78.
13. Kramer B.S., Ramphal R., Rand K. Randomized comparison between two ceftazidime containing regimens and cefalothin-gentamicine-carbenicillin in febrile granulocitopenic cancer patients Antimicrob. Ag. Chemother. 1986; 30: 64–8.
14. Mebis J., Goosens H., Bruineel P. et al. Decreasing antibiotic resistance of Enterobacterioceae by introdusing a new antibiotic combination therapy foe neutropenic fever patients, 1998; 12: 1627–9.
15. Sanders C.C. Cefepime: The next generation. The reаson and rationale behind its developement. Drugs Today, 1995; 31: 221–5.
16. De Paw B.E., Boogaerts M.A., Goldstone A.H. Equuivalent efficacies of meropenem and ceftazidime as empirical monotherapy of febrile neutropenic patients. J.Antimicrob.Chemother. 1995; 36: 185–200.
17. Calandra T., Lydick E., Carrigan J. Factors predisposing to seizures in seriosly ill infected patients receiving antibiotics: experience with imipenem-cilastatin. Am.J.Med 1988; 84: 911–18.
18. Winston D.J., Ho W.G., Bruckner D.A., Champlin R.E. Betalactam antibiotic therapy in febrile granulocitopenic patients. Ann. Intern. Med. 1991; 115: 849–59.
19. Rahal J.J., Urban C., Horn D. еt al. Ограничение использования цефалоспоринов для борьбы с общей резистентностью к цефалоспоринам нозокомиальных бактерий рода Клебсиелла. JAMA-Россия, т. 2 (8) 32–9.
20. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group and NCI of Canada Clinical Trials Group (1991) Vancomycin added to empirical combination antibiotic therapy for fever in granulocytopenic cancer patients. J.Infect.Dis. 1991; 163: 951–58.
21. Marcus R.E., Goldman J.M. Management of infection in the neutropenic patients. Br. Med. J. 1986; 293: 406–8.
22. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group (1989) Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients. Am. J. Med. 1989; 86: 668–72.
23. Anaissie E., Bodey G.P., Kantarjian H. et al. Fluconazole therapy for chronic disseminated candidiasis in patients with leukemia and prior amphotericin B therapy. Am.J.Med. 1991; 91: 142-50.
24. Rowe J.M., Andersen J.W., Mazza J.J. et al. A randomized placebo-controlled Phase III study of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in adult patients (>55 to 70 years of age) with acute myelogeneous leukemia: A study of the Eastern Cooperative Oncology Group (E1490). Blood, 1995; 86: 457–62.
25. Viscoli C., Castagnola E., Van Lint M.T. et al. Fluconazole versus amphotericin B as empirical antifungal therapy of unexplained fever in granulocytopenic cancer patients: a pragmatic, multicenter, prospective and randomised trial. Eur.J.Cancer 1996; 32: 814–20.
26. Walsh T.J., Melcher G.P., Rinaldi M.G. et al. Trichosporon beigelii an emerging pathogen resistant to amphotericin B. J.Clin.Microbiol.1990; 28: 1616–22.
27. Burch P.A., Karp J.E., Merz W.G. et al. Favorite outcome of invasive aspergillosis in patients with acute leukemia. J.Clin.Oncol. 1987; 5: 1985–93.
28. Prentice H.G., Hann I.M., Herbrecht R. et al. A randomized comparison of liposomal versus conventional Amphotericin B for the treatment of pyrexia of unknown origin in neutropenic patients. Brit. J. Haematol. 1997; 98: 711–8.
29. Macher D., Green M., Bishop J. et al. Randomized, placebo controlled trial of filgrastim in patients with febrile neutropenia following chemotherapy. Proc.ASCO 1993;12: 434 (abstr).
Пиперациллин + тазобактам
—
Тазоцин
(торговое название)
(Wyeth-Lederle)
Приложения к статье
| Лихорадка у пациентов с нейтропенией часто бывает единственным ранним признаком инфекции и показанием для системной антибиотикотерапии |
| Чаще всего неэффективность терапии первой линии обусловлена присутствием метициллинрезистентных штаммов стафилококков |
| Принято назначать противогрибковые средства пациентам, лихорадящим в течение 3–4 дней на фоне антибиотикотерапии |
