При гастрите, язве и других поражениях желудка наблюдается повышенная секреция соляной кислоты – основного компонента желудочного сока. В результате возникают язвы, боли, расстройства пищеварения и другие последствия. Для предотвращения используются разные лекарственные препараты, в том числе «Рабепразол». Это эффективное средство по доступной цене.
«Рабепразол» состав и описание
Препарат выпускается в форме капсул, которые растворяются при поступлении в кишечник. Действующим веществом является рабепразол натрия (по 10 или 20 мг в каждой капсуле). Препарат обладает противоязвенным действием.
Он оказывает влияние на ферменты, которые синтезируются париетальными клетками желудка. В результате соляная кислота частичной блокируется, что снижает секрецию желудочного сока даже при поступлении пищи. Действующее вещество полностью всасывается в течение 3-4 часов. При этом биологическая доступность препарата не зависит от того, в какое время принимаются капсулы.
Средство следует хранить в обычных комнатных условиях, в отсутствие прямого солнечного света. Доступ детей исключают. Общий срок годности составляет 2 года со дня производства.
Рабепразол, 20 мг, таблетки кишечнорастворимые, 14 шт.
До и после лечения обязателен эндоскопический контроль для исключения злокачественного новообразования, т.к. лечение может замаскировать симптоматику и отсрочить постановку правильного диагноза.
Таблетки рабепразола нельзя разжевывать или измельчать. Таблетки следует глотать целиком. Установлено, что ни время суток, ни прием пищи не влияют на активность рабепразола.
В специальном исследовании у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени не было обнаружено значимого отличия частоты побочных эффектов рабепразола от таковой у подобранных по полу и возрасту здоровых лиц, но, несмотря на это, рекомендуется соблюдать осторожность при первом назначении препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.
Пациентам с нарушениями функции почек или печени корректировка дозы препарата рабепразол не требуется. AUC рабепразола натрия у пациентов с тяжелым нарушением функции печени примерно в два раза выше, чем у здоровых пациентов.
Гипомагниемия
При лечении ИПП на протяжении по крайней мере 3 месяцев в редких случаях были отмечены случаи симптоматической или асимптоматической гипомагниемии. В большинстве случаев эти сообщения поступали через год после проведения терапии. Серьезными побочными явлениями были тетания, аритмия и судороги. Большинству пациентов требовалось лечение гипомагниемии, включающей замещение магния и отмены ИПП. У пациентов, которые будут получать длительное лечение или которые принимают ИПП с препаратами, такими как дигоксин или препаратами, которые могут вызвать гипомагниемию (например, диуретики), медицинские работники должны контролировать концентрацию магния до начала лечения ИПП и в период лечения.
Пациенты не должны принимать одновременно с препаратом рабепразол другие средства, снижающие кислотность, например, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонного насоса.
Переломы костей
Терапия ИПП может привести к возрастанию риска связанных с остеопорозом переломов бедра, запястья или позвоночника. Риск переломов увеличен у пациентов, получавших высокие дозы ИПП длительно (год и более).
Одновременное применение рабепразола с метотрексатом
Согласно литературным данным, одновременный прием ИПП с метотрексатом (прежде всего в высоких дозах) может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить период полувыведения. что может привести к проявлению токсичности метотрексата. При необходимости применения высоких доз метотрексата, может быть рассмотрена возможность временного прекращения терапии ИПП.
Инфекции, вызванные Salmonella, Campylobacter и Clostridium difficile
Терапия ИПП может приводить к возрастанию риска желудочно-кишечных инфекций, таких как инфекции, вызванные Salmonella, Campylobacter и Clostridium difficile.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исходя из особенностей фармакодинамики рабепразола и его профиля нежелательных эффектов, маловероятно, что рабепразол оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Однако в случае появления сонливости следует избегать этих видов деятельности.
Показания к применению
Препарат обладает противоязвенной активностью. Его назначают при наличии таких патологий:
- язва желудка;
- язвенное поражение 12-перстной кишки (также в период обострения);
- повышенная секреция желудочного шока;
- синдром Золлингера-Эллисона;
- гастриты разных типов, включая хронический (в этом случае одновременно принимают антибактериальные препараты);
- рецидивы язвенной болезни, связанные с действием бактерии Helicobacter pylori;
- рефлюксная болезнь гастроэзофагеального типа.
Противопоказания и побочные действия
В некоторых случаях прием препарат исключают:
- повышенная чувствительность к действующему компоненту;
- период беременности;
- период грудного вскармливания.
При приеме средства могут наблюдаться побочные эффекты со стороны как органов пищеварения, так и других систем:
- ухудшение аппетита;
- метеоризм;
- запоры;
- тошнота, рвотные явления;
- диарея;
- боли в голове;
- головокружение;
- сонливость;
- нарушения вкуса;
- стоматит;
- нарушения зрения;
- миалгия;
- боли в позвоночнике;
- лихорадочное состояние;
- судороги;
- артралгия;
- аллергические реакции (сыпь);
- кашель;
- синусит;
- насморк.
При возникновении описанных явлений прием препарата нужно прекратить. Показана консультация врача и симптоматическое лечение.
Инструкция по применению «Рабепразол»
Средство принимают внутрь, запивая водой. Начальная дозировка – от 10 до 20 мг действующего вещества, что соответствует 1-2 капсулам. Общее количество и длительность курса зависят от характера заболевания. Прием ведется по рекомендации врача. Случаев передозировки до настоящего времени не зарегистрировано.
Важно!
В детском возрасте прием препарата не рекомендуется, поскольку соответствующие исследования о влиянии препарата на здоровье не проводились.
Биовейвер: рабепразол и его воспроизведенные аналоги
Появление на отечественном фармацевтическом рынке большого количества воспроизведенных лекарственных препаратов ставит практикующего врача перед нелегким выбором, какому из них отдать предпочтение. Исследование взаимозаменяемости лекарственных препаратов во многом может повлиять на повышение эффективности и безопасности фармакотерапии. В статье рассматриваются результаты испытаний in vitro по процедуре «биовейвер» референтного препарата рабепразола и его воспроизведенных аналогов. Результаты теста сравнительной кинетики растворения показали, что лишь два из шести изученных препаратов соответствуют референсному рабепразолу.
Рис. 1. Профили растворения рабепразола из таблеток (R, R1, R2, R5, R6) и капсул (R3, R4) в ФБР pH 6,8
Рис. 2. Профили растворения рабепразола из таблеток (R, R1, R2, R5, R6) и капсул (R3, R4) в среде с pH 4,5
Рис. 3. Профили растворения рабепразола из таблеток (R, R1, R2, R5, R6) и капсул (R3, R4) в среде с pH 1,2
Коэффициенты подобия (f2) профилей растворения рабепразола из таблеток и капсул 20 мг в различных средах
Рис. 4. Соотношение объемов продаж оригинальных и воспроизведенных лекарственных препаратов на аптечном рынке России за первые девять месяцев 2022 г. и 2022 г.
Введение
Важной тенденцией развития современного фармацевтического рынка является высокая степень насыщения его базовых сегментов за счет внедрения воспроизведенных лекарственных препаратов (ЛП) [1]. Такое направление развития в основном связано с увеличением спроса на неоригинальные препараты, что объясняется прежде всего экономической составляющей. Упрощенная процедура государственной регистрации генерических ЛП и их более низкая стоимость позволяют сократить издержки производителей и потребителей [2].
В настоящее время общепринятого определения, трактующего термин «дженерик», не существует. Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), это лекарственный продукт, обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным ЛП аналогичного состава, выпускаемый иным, чем разработчик оригинального, производителем без лицензии разработчика. Эксперты Европейского медицинского агентства (European Medicines Agency – EMA) под дженериком понимают препарат с тем же качественным и количественным составом действующего вещества и в той же фармацевтической форме, что и оригинальный препарат, демонстрирующий биоэквивалентность референтному (эталонному) лекарственному средству при проведении тестов на биодоступность [3].
В Российской Федерации, в соответствии с Федеральным законом от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ (ред. от 27 декабря 2022 г.) «Об обращении лекарственных средств», закреплены понятия воспроизведенного и референтного ЛП.
Референтный ЛП – препарат, который впервые зарегистрирован в России, качество, эффективность и безопасность которого доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, проведенных в соответствии с требованиями частей 6 и 7 статьи 18 указанного выше закона в отношении лекарственных средств для медицинского применения.
Воспроизведенный ЛП – препарат, который имеет такой же качественный и количественный состав действующих веществ в такой же лекарственной форме, что и референтный, и биоэквивалентность или терапевтическая эквивалентность которого референтному препарату подтверждена в соответствующих исследованиях [4].
Одной из основных целей федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2022 года и дальнейшую перспективу» (постановление Правительства РФ от 17 февраля 2011 г. № 91) является разработка и внедрение в производство конкурентоспособных воспроизведенных ЛП [5].
На данный момент прошел обсуждение проект распоряжения Правительства РФ «Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2030 года», предусматривающий увеличение объемов экспорта фармацевтической продукции на внешние рынки, что предполагает соответствие инновационных и воспроизведенных ЛП международным стандартам качества.
Использование воспроизведенных ЛП целесообразно с терапевтической и экономической точки зрения в том случае, если они обладают доказанной терапевтической эквивалентностью или биоэквивалентностью в отношении референтного ЛП и имеют эквивалентные ему качественный и количественный состав действующих веществ, состав вспомогательных веществ, лекарственную форму и способ введения, то есть являются взаимозаменяемыми [6].
По данным Росстата, болезни органов пищеварения занимают третье место среди причин смерти населения России, уступая болезням системы кровообращения и злокачественным новообразованиям. Значительную долю среди заболеваний органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) составляют кислотозависимые заболевания (КЗЗ). Актуальность данной проблемы обусловлена широкой распространенностью КЗЗ среди населения всех стран (40–50%) и развитием серьезных осложнений. Ингибиторы протонной помпы (ИПП), к которым относится рабепразол, считаются терапевтическими лидерами при КЗЗ ЖКТ и обязательными для назначения в соответствии с ведущими клиническими рекомендациями [7–13].
ИПП относятся к пролекарствам, модификация которых в лекарственное средство происходит в кислой среде желудка [14, 15]. Наибольшая скорость наступления антисекреторного эффекта характерна для рабепразола, что доказано в многочисленных исследованиях [16–22] и объясняется рядом свойств препарата. Наибольшее значение константы ионизации (рКа) рабепразола по сравнению с другими веществами обусловливает более быструю трансформацию и высокую скорость его накопления в канальцах париетальных клеток. Значение рКа влияет также на стабильность молекулы в кислой среде. Рабепразол наименее стабилен в данных условиях, вследствие чего легко активируется как при низком, так и при достаточно высоком уровне pH. Уникальная особенность препарата заключается в его метаболизме, который минимально связан с системой цитохромов CYP2C19 и CYP3A4. Основным путем метаболизма является неэнзиматическое восстановление в тиоэфир, что обеспечивает стабильный антисекреторный эффект независимо от того, к какому типу метаболизаторов относятся пациенты [23, 24], а также минимизирует риск фармакокинетического взаимодействия с другими препаратами [25].
Препараты рабепразола широко представлены на российском фармацевтическом рынке. Так, в настоящее время зарегистрировано 13 воспроизведенных ЛП в виде твердых дозированных лекарственных форм, содержащих в качестве действующего вещества рабепразол натрия [26]. Изучение взаимозаменяемости данных генерических препаратов относительно референтного представляет особый интерес, обусловленный значительной эффективностью и безопасностью рабепразола, доказанной в многочисленных исследованиях [27–30].
По данным ВОЗ, от 10 до 20% воспроизведенных ЛП не проходят проверку по показателям контроля качества, что может быть связано с недоброкачественностью исходных субстанций, модификациями технологического процесса и другими фармацевтическими факторами, определяющими свойства готового препарата [31]. Таким образом, исследование взаимозаменяемости ЛП актуально и во многом способно повлиять на повышение эффективности и безопасности фармакотерапии.
Альтернативой длительным по времени и затратным по стоимости испытаниям in vivo
для определения биоэквивалентности воспроизведенных ЛП может стать внедрение сравнительных испытаний
in vitro
по процедуре «биовейвер».
Биовейвер (biowaiver
) – процедура, в соответствии с которой определение взаимозаменяемости и регистрация воспроизведенных лекарственных средств проводятся на основании их биофармацевтических свойств (по биофармацевтической классификационной системе (БКС)) и эквивалентности
in vitro
(изучение сравнительной кинетики растворения) либо другими методами
in vitro
как альтернатива исследованиям биоэквивалентности
in vivo
. Согласно позиции EMA [12, 32], ВОЗ [20] и Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration – FDA) [11], подтверждение биоэквивалентности фармацевтически эквивалентных или альтернативных ЛП в одном из вариантов может быть получено в результате проведения сравнительных исследований
in vitro
. Понятие «биовейвер» используется в российских нормативных документах как замена исследования биоэквивалентности на тест сравнительной кинетики растворения (ТСКР) [3]. Согласно данным литературы [33–36], в сравнительных исследованиях кинетики растворения
in vitro
авторами была установлена эквивалентность ряда воспроизведенных ЛП различных фармакологических групп референтному препарату, что может служить основанием для признания данных ЛП взаимозаменяемыми в соответствии с зарубежным законодательством.
Целью
настоящего исследования является оценка эквивалентности
in vitro
по ТСКР препаратов рабепразола, представленных на российском фармацевтическом рынке.
Материал и методы
Объектом исследования явились представленные на фармацевтическом рынке Санкт-Петербурга ЛП рабепразола – таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, и капсулы с содержанием активной фармацевтической субстанции (АФС) 20 мг. С помощью ТСКР сравнивали шесть различных воспроизведенных лекарственных средств, которым были присвоены названия R1, R2, R3, R4, R5, R6, с оригинальным препаратом рабепразола (R).
Эквивалентность in vitro
оценивали на основании Руководства по экспертизе лекарственных средств [32] в средах объемом 900 мл с различным значением рН: НСl 0,1 М (рН 1,2) и фосфатных буферных растворах (ФБР) (рН 6,8 и 4,5). Испытание проводили на 12 единицах каждого ЛП на приборе «RC-6 Dissolution Tester» (Китай), аппарат «Лопастная мешалка».
Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы Microsoft Office Excel при доверительном уровне Р = 95% и соответствующих коэффициентах Стьюдента (tp) согласно Государственной фармакопее РФ, XIV издание (ГФ XIV), том 1.
Результаты исследования
Рабепразол натрия – соль замещенного бензимидазола представляет собой белое или слегка желтовато-белое вещество, очень легко растворимое в воде и метаноле, растворимое в этаноле, хлороформе и этилацетате, нерастворимое в эфире и н-гексане. Согласно БКС, рабепразол относится к I или III классу вследствие высокой растворимости, что делает возможным проведение ТСКР для данной АФС.
В соответствии с требованиями ГФ XIV, кишечнорастворимые лекарственные формы должны быть устойчивы к воздействию желудочного сока и высвобождать действующее вещество в кишечном соке [37].
Все исследуемые ЛП соответствовали требованиям качества по показателю «растворение» согласно «ОФС.1.4.1.0015.18 Таблетки», «ОФС.1.4.1.0005.18 Капсулы» и «ОФС.1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» (ГФ XIV, том 2). В то же время было установлено, что высвобождение рабепразола из исследуемых ЛП в среде с pH 6,8 проходило c разной скоростью (рис. 1). Так, субстанция из капсул (R3 и R4) переходила в среду растворения быстрее по сравнению с таблетками, что связано с более высокой скоростью растворения твердой желатиновой оболочки капсул. Отличие в скорости высвобождения рабепразола из препарата R2 обусловлено, по-видимому, наличием в составе двух разрыхляющих веществ (метилцеллюлозы и карбоксиметилцеллюлозы) в сочетании с крахмалом.
В среде с pH 4,5 высвобождение действующего вещества наблюдалось только из ЛП R2 (рис. 2), что может объясняться наличием в составе кишечнорастворимой оболочки данного препарата полисорбата-80, улучшающего смачиваемость и водопроницаемость лекарственной формы [38].
В среде растворения с pH 1,2, имитирующей желудочный сок, количество высвободившейся из всех исследуемых ЛП АФС не превысило 3% (рис. 3).
Подобие профилей растворения рабепразола из таблеток и капсул 20 мг в разных средах подтверждали расчетом коэффициентов подобия f2, значения которых должны находиться в пределах 50–100 (таблица). Так, в среде 0,1 М HCl pH 1,2 подобными референтному препарату оказались все исследуемые ЛП рабепразола. Значения коэффициентов подобия в среде с pH 4,5 свидетельствуют об эквивалентности пяти препаратов (R1, R3, R4, R5 и R6) референтному ЛП, тогда как в среде с pH 6,8 подобие было установлено только для двух препаратов (R1 и R5).
При оценке биологической эквивалентности препаратов рабепразола по ТСКР in vitro
установлено подобие профилей растворения рабепразола натрия из препаратов R1 и R5, что позволяет предположить их биоэквивалентность референтному препарату Париет. Другие исследованные ЛП эквивалентны оригинальному препарату не во всех средах, поэтому нельзя с уверенностью говорить об их биоэквивалентности.
Обсуждение
Основной тенденцией российского фармацевтического рынка на протяжении последних лет является переключение потребителя на воспроизведенные ЛП. В соответствии с данными аналитического отчета DSM Group, по итогам первых девяти месяцев 2022 г. доля оригинальных препаратов снизилась на 1,1% в рублях и на 0,6% в упаковках по сравнению с аналогичным периодом прошлого года. При этом отмечается значительное преобладание группы генерических ЛП – 62,7% в стоимостном и 84,4% в натуральном выражении. Согласно прогнозам, цифры будут увеличиваться (рис. 4) [2].
Как уже отмечалось, стоимость воспроизведенных ЛП обычно ниже, чем оригинальных ЛП, что объясняется отсутствием затрат производителя на поиск и разработку АФС, лекарственных форм, проведение полномасштабных клинических исследований, а также на рекламу и продвижение [31].
Не все воспроизведенные лекарственные средства полностью соответствуют референтным препаратам. Исследование препаратов in vitro
по ТСКР может в сравнительно короткие сроки разрешить вопросы биоэквивалентности, по крайней мере сразу выявить препараты, свойства которых не соответствуют таковым оригинального лекарственного средства.
В приведенном исследовании различных аналогов рабепразола на соответствие характеристикам оригинального препарата продемонстрировано, что лишь два из шести воспроизведенных средств могут в полной мере служить альтернативой референтному препарату.
Быстрая растворимость большинства тестированных лекарственных средств в щелочной среде (pH 6,8) в отличие от оригинального рабепразола безусловно будет отражаться на клинической эффективности препаратов в условиях повышенных значений рН, что наблюдается, например, при щелочных рефлюксах.
Таким образом, остается вопрос выбора адекватной замены референтных препаратов по результатам исследования биоэквивалентности, первым этапом которого может быть ТСКР.
Авторы заявляют об отсутствии кофликта интересов.
Лекарственное взаимодействие
Действующее вещество рабепразол натрия не вступает во взаимодействие с антацидами, поэтому допускается вести совместный прием с такими препаратами, как «Ренни», «Алмагель», «Фосалюгель» и т.п.
При этом рабепразол может увеличить концентрацию в крови таких веществ, как дигоксин и кетоконазол. Это важно учитывать при приеме лекарств с этими действующими компонентами.
Допускается совместный прием «Рабепразола» с такими медикаментами, как «Теофиллин», «Фенитонин», «Варфарин» и «Диазепам». Возможно одновременное применение «Пантопразола».
Рабепразол ПСК (Rabeprazole PSK)
Лекарственные средства, метаболизирующиеся посредством изоферментов цитохрома CYP450
Рабепразол натрия, как и другие ингибиторы протонного насоса (ИПН), метаболизируется с участием системы цитохрома Р450 (CYP450) в печени. В исследованиях in vitro
на микросомах печени человека было показано, что рабепразол натрия метаболизируется изоферментами CYP2C19 и CYP3A4.
Исследования на здоровых добровольцах показали, что рабепразол натрия не имеет фармакокинетических или клинически значимых взаимодействий с лекарственными веществами, которые метаболизируются системой цитохрома Р450 — варфарином, фенитоином, теофиллином и диазепамом (независимо от того, метаболизируют ли пациенты диазепам усиленно или слабо).
Варфарин
Имеются сообщения об удлинении международного нормализованного отношения (МНО) и протромбинового времени (ПВ) у пациентов, получавших одновременно ингибиторы протонной помпы, включая рабепразол, и варфарин. Удлинение МНО и ПВ может приводить к повышению риска кровотечений.
Циклоспорин
В исследованиях in vitro
с микросомами печени человека было показано, что рабепразол ингибирует метаболизм циклоспорина с ингибирующей концентрацией 50-62 мкмоль, которая более чем в 50 раз превышает максимальную концентрацию у здоровых добровольцев после применения 20,0 мг рабепразола. Эта степень ингибирования была сходна с таковой для омепразола в эквивалентных концентрациях.
Лекарственные средства, абсорбция которых зависит от pH желудка
Рабепразол натрия осуществляет устойчивое и продолжительное подавление секреции желудочного сока. Таким образом, может происходить взаимодействие с веществами, для которых абсорбция зависит от pH. При одновременном приеме с рабепразолом натрия абсорбция кетоконазола уменьшается на 30 %, а абсорбция дигоксина увеличивается на 22 %. Следовательно, для некоторых пациентов должно проводиться наблюдение для решения вопроса о необходимости корректировки дозы при одновременном приеме рабепразола натрия с кетоконазолом, дигоксином или другими лекарственными препаратами, для которых абсорбция зависит от pH.
Одновременное применение рабепразола и антацидов
не приводит к клинически значимым изменениям плазменной концентрации рабепразола.
При одновременном применении атазанавира
с ингибиторами протонной помпы ожидается значимое снижение концентрации атазанавира, что приводит к снижению его терапевтического эффекта, поэтому одновременное применение атазанавира с ингибиторами протонной помпы (включая рабепразол) не рекомендуется.
При одновременном применении рабепразола, амоксицилина и кларитромицина показатели AUC и Сmах для кларитромицина и амоксицилина были схожими при сравнении комбинированной терапии с монотерапией. Показатели AUC и Сmах рабепразола увеличивались на 11 % и 34 % соответственно, a AUC и Стах 14- гидроксикларитромицина (активного метаболита кларитромицина) увеличивались на 42 % и 46 % соответственно. Данное увеличение показателей не было признано клинически значимым.
Метотрексат
Согласно данным сообщений о нежелательных явлениях, данным опубликованных фармакокинетических исследований и данным ретроспективного анализа можно предположить, что одновременный прием ингибиторов протонной помпы и метотрексата (прежде всего в высоких дозах), может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидрокси метотрексата и увеличить период полувыведения. Тем не менее, специальных исследований лекарственного взаимодействия метотрексата с ингибиторами протонной помпы не проводилось.
Лекарственные средства, метаболизирующиеся посредством изофермепта CYP2C19
В клиническом исследовании в Японии, оценивающем рабепразол у пациентов в зависимости от генотипа CYP2C19 (n=6 в каждой категории генотипа), подавление кислотопродукции было выше у медленных метаболизаторов по сранению с быстрыми, что может быть связано с более высокой концентрацией рабепразола у медленных метаболизаторов. Различия между медленными и быстрыми метаболизаторами при взаимодействии с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися при участии CYP2C19, не исследовались.
Особые указания
Курс лечения «Рабепразолом» стоит начинать с проверки органов ЖКТ. Если обнаружатся злокачественные образования, принимать средство не стоит, поскольку лекарство маскирует некоторые симптомы онкологических болезней. Это может затруднить их диагностик и лечение, поскольку время будет упущено.
С осторожностью средство принимают в случае диагностированных болезней печени. Если прием ведется одновременно с «Дигоксином» и «Кетоназолом», дозировку этих средств необходимо скорректировать.
Один из возможных побочных эффектов «Рабепразола» – повышенная утомляемость, сонливость. Поэтому водителям и операторам движущихся механизмов принимать средство нужно с осторожностью. Возможно, во время терапии придется временно отказаться от работы, которая требует повышенную концентрацию внимания.
