Рокальтрол
Поскольку кальцитриол имеет узкую терапевтическую широту, концентрацию в крови Ca2+, фосфатов, креатинина, азота мочевины, активность ЩФ следует определять сначала 1 раз в неделю, затем — периодически в течение всего периода приема препарата в терапевтических дозах. Индекс Ca2+/креатинин рекомендуется определять каждые 1-3 мес вплоть до стабилизации состояния пациента. Концентрация Ca2+ должна не превышать 8.8-10.3 мг/100 мл. Показатель произведения концентрации Ca2+ на концентрацию фосфатов (Ca x P) не должен превышать 60 мг/дл.
Суточная доза в 5 мкг и выше должна назначаться с большой осторожностью (клиническое обследование, а также определение концентрации Ca2+, фосфатов и активности ЩФ в крови должны проводиться 2 раза в неделю).
Каждые 3-6 мес (при семейной гипофосфатемии, гипопаратиреозе — чаще) следует проводить рентгенологическое исследование костной системы.
Вследствие короткого T1/2 симптомы передозировки поддаются коррекции легче, чем при приеме аналогов витамина D с более длинным T1/2.
При почечной остеодистрофии с гиперфосфатемией имеется высокий риск возникновения метастатической кальцификации, поэтому витамин D назначают только при нормализации концентрации фосфатов в крови.
Следует иметь в виду, что чувствительность к витамину D у разных пациентов индивидуальна, и даже терапевтические дозы могут вызвать явления гипервитаминоза.
Для профилактики гиповитаминоза D наиболее предпочтительно сбалансированное питание.
Новорожденные, находящиеся на грудном вскармливании особенно у матерей с темной кожей и/или испытывающие недостаточную инсоляцию, имеют высокий риск возникновения дефицита витамина D. Чувствительность новорожденных к витамину D может быть различной, некоторые из них могут быть чувствительными даже к очень низким дозам. У детей, получающих витамин D в течение длительного периода времени, повышается риск возникновения задержки роста.
В экспериментах на животных показано, что кальцитриол в дозах, в 4-15 раз превышающих рекомендуемые дозы для человека, обладает тератогенным эффектом. Гиперкальциемия у матери (связанная с длительной передозировкой витамина D во время беременности) может вызвать у плода повышение чувствительности к витамину D, подавление функции паращитовидной железы, синдром специфической эльфоподобной внешности, задержку умственного развития, аортальный стеноз.
В пожилом возрасте потребность в витамине D может возрастать вследствие уменьшения абсорбции витамина D, снижения способности кожи синтезировать провитамин D3, уменьшения времени инсоляции, возрастания частоты возникновения почечной недостаточности.
Рокальтрол® (Rocaltrol®)
Механизм действия
Кальцитриол — один из самых важных активных метаболитов витамина D3, стимулирующих транспорт кальция в кишечнике.
Биологические эффекты кальцитриола осуществляются посредством взаимодействия с рецептором витамина D — гормональным рецептором, локализованным в ядре большинства типов клеток. Данный рецептор функционирует как активируемый лигандом фактор транскрипции, который, связываясь со специфической последовательностью ДНК, контролирует транскрипцию соответствующих генов.
Установлено, что действие кальцитриола реализуется в костях и кишечнике.
Также белок, связывающий рецептор кальцитриола, видимо, находится в слизистой оболочке кишечника. Кроме того предполагается, что кальцитриол воздействует на почки и паращитовидные железы. У крыс с острой уремией кальцитриол стимулировал всасывание кальция в кишечнике.
Почки пациентов, страдающих уремией, не способны адекватно синтезировать кальцитриол (активный гормон) из его предшественника — витамина D, в результате чего возникает гипокальциемия и вторичный гиперпаратиреоидизм. Это является основной причиной метаболических нарушений костей. Накопление различных токсичных для костей веществ (например, алюминия) при уремии также может способствовать развитию гипокальцемии и вторичного гиперпаратиреоидизма.
Терапевтический эффект препарата Рокальтрол® при почечной остеодистрофии обеспечивается коррекцией гипокальциемии и вторичного гиперпаратиреоидизма.
Неизвестно, дает ли препарат Рокальтрол® какие-либо иные независимые положительные эффекты.
Клинические данные по эффективности
Синтез кальцитриола происходит в почках из прекурсора 25-гидроксиколекальциферола.
В норме организм человека вырабатывает 0,5-1 мкг кальцитриола в сутки; выработка кальцитриола возрастает в условиях усиленного развития костей (период роста или беременность). Кальцитриол способствует всасыванию кальция в кишечнике и регулирует минерализацию костей.
Фармакологический эффект разовой дозы кальцитриола длится 3-5 дней.
Ключевая роль кальцитриола в регуляции кальциевого обмена, состоящая в стимуляции активности остеобластов скелета, представляет собой надежную фармакологическую основу для его терапевтического действия при остеопорозе.
У пациентов с выраженной почечной недостаточностью синтез эндогенного кальцитриола снижается или может даже прекращаться совсем. Недостаточность кальцитриола играет основную роль в возникновении почечной остеодистрофии.
У пациентов с почечной остеодистрофией препарат Рокальтрол® (синтетический кальцитриол) при приеме внутрь нормализует сниженное всасывание кальция в кишечнике, устраняет гипокальциемию, повышенную активность щелочной фосфатазы и сывороточную концентрацию паратгормона. Он уменьшает боли в костях и мышцах, а также устраняет гистологические изменения, происходящие при фиброзном остеите и других нарушениях минерализации.
У пациентов с послеоперационным и идиопатическим гипопаратиреозом и псевдогипопаратиреозом препарат Рокальтрол® уменьшает гипокальциемию и ее клинические проявления.
У пациентов с витамин-D-зависимым рахитом концентрация кальцитриола в сыворотке низкая или полностью отсутствует. Учитывая недостаточный эндогенный синтез кальцитриола в почках, прием препарата Рокальтрол® может рассматриваться у таких пациентов как заместительная терапия.
У пациентов с витамин-D-резистентным рахитом и гипофосфатемией с низкой плазменной концентрацией кальцитриола лечение препаратом Рокальтрол® уменьшает канальцевое выведение фосфатов и в сочетании с приемом препаратов фосфора нормализует развитие костей.
Лечение препаратом Рокальтрол® помогает также при других формах рахита, например, вызванных неонатальным гепатитом, атрезией желчных путей, цистинозом, а также алиментарной недостаточностью кальция и витамина D.
Доклинические данные по безопасности
Нежелательные явления при приеме кальцитриола в дозе 20 нг/кг/сут перорально (2- кратное превышение дозы, применяемой у человека) в течение ≤6 месяцев у животных незначительны или отсутствуют. Применение дозы 80 нг/кг/сут (8-кратное превышение дозы, применяемой у человека) в течение 6 месяцев вызывает нежелательные явления умеренной степени тяжести. Основной причиной наблюдаемых изменений является, предположительно, длительная гиперкальциемия.
Влияние на фертильность
В дозе до 300 нг/кг/сут перорально (30-кратное превышение дозы, применяемой у человека) не выявили влияния на репродуктивную функцию у крыс. Множественные аномалии развития плода наблюдались у кроликов в двух потомствах при получении материнской особью токсической дозы 300 нг/кг/сут и в одном потомстве при использовании дозы 80 нг/кг/сут, однако, данные нарушения не наблюдались при использовании дозы 20 нг/кг/сут (2-кратное превышение дозы, применяемой у человека). Несмотря на то, что между группами лечения и контроля не наблюдалось статистически значимой разницы по числу потомств или количеству плодов, имевших аномалии развития, роль кальцитриола в их развитии нельзя исключить.
Рокальтрол, 30 шт., 0.25 мкг, капсулы
Внутрь.
Стандартный режим дозирования
Начальная суточная доза — 0,25 мкг. Оптимальную суточную дозу Рокальтрола® нужно тщательно подбирать для каждого больного в зависимости от содержания кальция в сыворотке. Лечение Рокальтролом® всегда нужно начинать с как можно меньшей дозы и повышать ее только при тщательном контроле уровня кальция в сыворотке.
Необходимым условием для оптимальной эффективности терапии Рокальтролом® является достаточное, но не избыточное поступление кальция с пищей с начала лечения (для взрослых — около 800 мг/сут). В некоторых случаях больному может потребоваться прием препаратов кальция. Благодаря улучшению всасывания кальция в ЖКТ, некоторым больным, получающим Рокальтрол®, может быть достаточным и пониженное поступление кальция. Больным с тенденцией к гиперкальциемии следует назначать препараты лишь в малых дозах или вообще отменить их.
Общее суточное поступление кальция (с пищей и/или ЛС) должно составлять, в среднем, примерно 800 мг и не превышать 1000 мг.
На этапе стабилизации терапии Рокальтролом® концентрацию кальция в сыворотке следует определять не реже 2 раз в неделю. После подбора оптимальной дозы Рокальтрола® сывороточные уровни кальция нужно проверять ежемесячно (или согласно рекомендациям по отдельным показаниям). Забор крови для определения уровня кальция следует проводить без применения жгута.
Как только уровень содержания кальция в сыворотке на 1 мг/100 мл (250 мкмоль/л) превысит норму (9–11 мг/100 мл или 2250–2750 мкмоль/л) или креатинин сыворотки превысит 120 мкмоль/л, прием Рокальтрола® следует немедленно прекратить до нормализации уровня кальция в крови.
При гиперкальциемии уровни кальция и фосфатов в сыворотке нужно определять ежедневно. После их нормализации лечение Рокальтролом® можно продолжить, уменьшив прежнюю дозу на 0,25 мкг. Следует оценить суточное поступление кальция с пищей и, при необходимости, внести коррективы в диету.
Дозирование в особых случаях у взрослых
Постменопаузальный остеопороз:
0,25 мкг 2 раза в сутки. Содержание кальция и креатинина следует определять через 4 нед, 3 и 6 мес после начала лечения, а затем каждые 6 мес.
Почечная остеодистрофия (больные на диализе):
начальная суточная доза — 0,25 мкг. Больным с нормальным или только слегка пониженным уровнем сывороточного кальция достаточно дозы 0,25 мкг через день. Если биохимические показатели и клиническая картина не улучшаются, суточную дозу следует увеличивать на 0,25 мкг с интервалами в 2–4 нед. В течение этого периода следует определять уровень сывороточного кальция не реже 2 раз в неделю. У большинства больных терапевтический эффект наступает при суточной дозе — 0,5–1 мкг.
У больных, рефрактерных к непрерывной терапии,
эффективна пульсовая (прерывистая) терапия Рокальтролом®в начальной дозе — 0,1 мкг/кг 2–3 раза в неделю на ночь. Максимальная суммарная доза Рокальтрола® не должна превышать 12 мкг в неделю.
Вторичный гиперпаратиреоз (предиализ):
у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 15–55 мл/мин) начальная суточная доза — 0,25 мкг/сут для взрослых и детей старше 3 лет (скорректированная на площадь поверхности 1,73 м2). Суточная доза может быть увеличена до 0,5 мкг.
Гипопаратиреоз и рахит:
начальная доза — 0,25 мкг/сут, утром. Если улучшения биохимических показателей и клинической картины не наблюдается, дозу можно увеличивать с интервалами в 2–4 нед. В течение этого периода следует определять сывороточный кальций не реже 2 раз в неделю. При гиперкальциемии прием Рокальтрола® должен быть немедленно прекращен до нормализации уровня кальция в крови. Следует снизить потребление продуктов, содержащих кальций.
У больных с гипопаратиреозом иногда могут наблюдаться нарушения всасывания, в т.ч. и кальция, что может потребовать увеличения дозы Рокальтрола®.
Если Рокальтрол® назначают беременной женщине с гипопаратиреозом, то во второй половине беременности может потребоваться увеличение дозы препарата, а после родов и в период кормления грудью — ее уменьшение.
Дозирование у больных старческого возраста.
Больным старческого возраста коррекции дозы не требуется. Необходимо придерживаться общих рекомендаций по контролю уровня кальция и креатинина в сыворотке.
