Кортикостероиды (гормоны коры надпочечников)

Препараты гормонов коры надпочечников (кортикостероиды) – это лекарственные средства, которые подобны по структуре и функциям гормонам коры надпочечников – глюкокортикоидам и минералокортикоидам.

Как и все гормоны, кортикостероиды оказывают значительное влияние на функционирование организма. Так, глюкокортикоиды – гидрокортизон (кортизол) и кортизон – влияют на все виды обмена веществ: белковый, жировой и углеводный.

Способные проникать в ядра клеток организма и там стимулировать или подавлять синтез различных ферментов, антител, медиаторов и транспортных белков, глюкокортикоиды влияют на иммунные, аллергические и воспалительные процессы в организме.

Минералокортикоиды (альдостерон) оказывают влияние на водно-солевой обмен.

Показания к применению

Препараты глюкокортикоидов показаны при тяжелых аллергических реакциях – анафилактическом шоке, ангионевротическом отеке (отеке Квинке), бронхиальной астме, астматическом статусе, сывороточной болезни, атопическом и контактном дерматите.

Глюкокортикоиды назначают также при аутоиммунных заболеваниях, которые поражают соединительную ткань (коллагенозах): системной красной волчанке, ревматоидном артрите; заболеваниях кожи: псориазе, себорейном и эксфолиативном дерматите, нейродермитах.

Используют глюкокортикоиды также при шоках (резком падении артериального давления) разного происхождения: травматическом, анафилактическом, кардиогенном, токсическом, ожоговом.

Глюкокортикоиды показаны при тяжелых острых и хронических заболеваниях дыхательной системы (пневмосклероз), желудочно-кишечного тракта (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, острый панкреатит, токсический и аутоиммунный гепатит, цирроз печени), почек (гломерулонефрит), системы крови (лейкозах, агранулоцитозе, апластической анемии), глаза (конъюнктивиты, кератиты, ириты, иридоциклиты).

Глюкокортикоиды используют при черепно-мозговой травме, отеке легких и отеке мозга.

Еще глюкокортикоиды показаны для профилактики отторжения трансплантата при пересадке органов и тканей.

Также препараты глюкокортикоидов назначают при различных отравлениях.

Кроме того, глюкокортикоиды применяют в комплексном лечении злокачественных опухолей.

Препараты минералокортикоидов используют при болезни Аддисона –острой и хронической недостаточности коры надпочечников, когда снижена продукция собственных минералокортикоидов.

Кортикостероиды при ковиде

Влияние COVID-19 на иммунную систему

Covid-19 — это двухфазное заболевание с врожденным иммунным ответом, который переходит в широко эффективный адаптивный иммунный ответ, за исключением меньшинства людей, у которых развивается тяжелое заболевание. Кортикостероиды, такие как дексаметазон, оказывают широкое влияние на врожденный и адаптивный иммунитет. Адаптивный иммунитет может быть неотъемлемой частью иммунопатологии covid-19, поскольку возникновение острого респираторного дистресс-синдрома временно коррелирует с появлением специфических антител против SARS-CoV-2.

У пациентов с тяжелой формой COVID-19 может развиться системная воспалительная реакция, которая способна привести к повреждению легких и дисфункции множества органов. Противовоспалительные эффекты кортикостероидов могут предотвратить или смягчить эти пагубные эффекты.

Отличие COVID-19 от других коронавирусных инфекций

Патогенез SARS-CoV-2 в корне отличается от патогенеза его предшественников SARS-CoV-1 и MERS, плохие исходы которых коррелируют с виремией и высокой вирусной нагрузкой в ​​легких в момент смерти. В отличие от коронавируса MERS, SARS-CoV-2 редко обнаруживается в крови во время симптоматической фазы covid-19, даже у людей с тяжелым заболеванием. Кроме того, гипоксемия может развиваться, когда вирусная нагрузка в верхних дыхательных путях быстро падает или становится неопределяемой. Пациенты, госпитализированные с covid-19, обычно сообщают о появлении симптомов через 3-5 дней после заражения (усталость, озноб), прогрессирующих до лихорадки и сухого кашля через 48 часов. Переход в тяжелое состояние с гипоксемией происходит через пять-семь дней после начала симптоматического заболевания, примерно через 8-14 дней после первоначального заражения. В исследовании RECOVERY дексаметазон был полезен участникам, лечившимся в течение семи или более дней после начала симптоматической фазы с началом гипоксемии. Таким образом, данные RECOVERY поддерживают использование дексаметазона только у пациентов с гипоксемией, а не у пациентов с более легкой формой заболевания. Данные не подтверждают использование дексаметазона или других кортикостероидов в амбулаторных условиях.

Дексаметозон при ковиде

Кортикостероиды, такие как гидрокортизон и дексаметазон, обладают противовоспалительным, антифибротическим и сосудосуживающим действием, которые специалисты по интенсивной терапии десятилетиями пытались использовать для улучшения состояния пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом и септическим шоком. В то время как ранние данные наблюдений из Китая предполагали потенциальное повышение смертности кортикостероидов при COVID-19, в предыдущих исследованиях кортикостероидов при других вирусных пневмониях, особенно тяжелом остром респираторном синдроме (SARS) и ближневосточном респираторном синдроме (MERS), обнаружили связь с отсроченным клиренсом вируса и усиленные опасения, что кортикостероиды могут ухудшить реакцию хозяина на SARS-CoV-2

Рандомизированная оценка терапии COVID-19 (RECOVERY), многоцентровое рандомизированное открытое исследование с участием госпитализированных пациентов с COVID-19, показало, что смертность от COVID-19 была ниже среди пациентов, которые были рандомизированы для приема дексаметазона, чем среди тем, кто получил стандартную помощь. В рекомендациях Центров США по профилактике и контролю заболеваний (CDC) рекомендуется отказаться от терапии кортикостероидами при коронавирусных инфекциях, поскольку стероиды «продлевают репликацию вируса » у пациентов с MER, хотя разница во времени до выведения вируса не была статистически значимой в первичных данных.

Хорошо или плохо?

Сообщалось как о положительных, так и о вредных клинических исходах при использовании кортикостероидов (в основном преднизона или метилпреднизолона) у пациентов с другими легочными инфекциями. У пациентов с пневмонией и гипоксией, вызванной Pneumocystis jirovecii , терапия преднизоном снижает риск смерти; однако при вспышках других новых коронавирусных инфекций (например, ближневосточного респираторного синдрома — MERS и тяжелого острого респираторного синдрома — SARS) кортикостероидная терапия была связана с задержкой выведения вируса. При тяжелой пневмонии, вызванной вирусами гриппа, терапия кортикостероидами приводит к худшим клиническим исходам, включая вторичную бактериальную инфекцию и смерть.

Метаанализ результатов испытаний при стресс респираторным синдромом показал, что по сравнению с плацебо терапия кортикостероидами снижает риск общей смертности. Никаких преимуществ от дексаметазона не наблюдалось у пациентов, которым не требовался дополнительный кислород при включении.

Кортикостероиды отличные от дексаметозона

Если дексаметазон недоступен, можно использовать альтернативные глюкокортикоиды, такие как преднизон, метилпреднизолон или гидрокортизон. Для этих препаратов общие суточные эквиваленты доз дексаметазона 6 мг (перорально или внутривенно составляют: преднизон — 40 мг, метилпреднизолон — 32 мг, гидрокортизон — 160 мг. Гидрокортизон обычно используется для лечения септического шока у пациентов с COVID-19; В отличие от других кортикостероидов, ранее изучавшихся у пациентов с острым респираторным дистресс синдромом , дексаметазон не обладает минералокортикоидной активностью и, таким образом, оказывает минимальное влияние на баланс натрия и объем жидкости.

Побочные эффекты дексаметозона

Врачи должны внимательно следить за пациентами с COVID-19, получающими дексаметазон, на предмет побочных эффектов (например, гипергликемии, вторичных инфекций, психических расстройств, аваскулярного некроза). Продолжительное применение системных кортикостероидов может увеличить риск реактивации латентных инфекций (например, вируса гепатита B , герпесвирусных инфекций, стронгилоидоза, туберкулеза). Риск реактивации скрытых инфекций при 10-дневном курсе дексаметазона (6 мг один раз в день) точно не определен. При начале приема дексаметазона необходимо провести соответствующий скрининг и лечение для снижения риска гиперинфекции Strongyloides у пациентов с высоким риском стронгилоидоза

Взаимодействие дексаметозона с другими препаратами

Дексаметазон является умеренным индуктором цитохрома P450 (CYP) 3A4. Таким образом, он может снизить концентрацию и потенциальную эффективность сопутствующих лекарств, которые являются субстратами CYP3A4. Клиницисты должны пересмотреть схему приема лекарств пациента, чтобы оценить возможные взаимодействия. Совместное применение ремдезивира и дексаметазона официально не изучалось, но клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие не прогнозируется.

Период полувыведения, продолжительность действия и частота приема варьируют в зависимости от кортикостероидов.

Кортикостероид длительного действия : дексаметазон; период полувыведения: от 36 до 72 часов, применять один раз в день. Кортикостероиды средней продолжительности действия : преднизон и метилпреднизолон; период полувыведения: от 12 до 36 часов, применять один раз в день или в два приема ежедневно. Кортикостероид короткого действия : гидрокортизон; период полувыведения: от 8 до 12 часов, вводить в два-четыре приема ежедневно.

Дексаметозон при беременности

Короткий курс приема бетаметазона и дексаметазона, которые, как известно, проникают через плаценту, обычно используется для уменьшения неонатальных осложнений недоношенности у женщин с угрозой преждевременных родов.

Дексаметозон у детей

Дексаметазон может быть полезен для педиатрических пациентов с респираторным заболеванием COVID-19, которым требуется искусственная вентиляция легких. Использование дексаметазона у пациентов, которым требуются другие формы дополнительной кислородной поддержки, следует рассматривать в индивидуальном порядке и, как правило, не рекомендуется для педиатрических пациентов, которым требуется только низкий уровень кислородной поддержки (например, только назальная канюля).

Исходная тяжесть ковида и эффективность дексаметозона

Преимущество выживаемости оказалось наибольшим среди пациентов , которым потребовалась инвазивная искусственная вентиляция легких при рандомизации: 29,3% участников в группе дексаметазона умерли в течение 28 дней по сравнению с 41,4% в группе стандартной помощи . Среди пациентов, которым при включении требовался дополнительный кислород, но не искусственная вентиляция легких, 23,3% участников группы дексаметазона и 26,2% участников группы стандартной медицинской помощи умерли в течение 28 дней . Не наблюдалось улучшения выживаемости среди участников, которым при поступлении не требовалась кислородная терапия; 17,8% пациентов в группе дексаметазона и 14,0% в группе стандартной медицинской помощи умерли в течение 28 дней.

Расширенный курс кортикостероидов

В настоящее время расширенный курс кортикостероидов сверх 10 дней рассматривается только в отдельных случаях тяжелой формы COVID-19.3 Одним из аргументов в пользу длительного лечения является профилактика фиброза после заболевания у пациентов с COVID-19, для которых могут быть установлены факторы риска фиброза легких. Однако при COVID-19 такой продолжительный курс кортикостероидов может непреднамеренно привести к плохим результатам лечения. Следует учитывать возможное влияние стероидов в прокоагулянтной среде пациентов с COVID-19, когда даже антикоагулянтная терапия недостаточно защищает от тромботических осложнений, обнаруживаемых у умерших пациентов. Состояние гиперкоагуляции с глубоким повреждением эндотелия после инфицирования коронавирусом 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) играет важную роль в развитии тромбоза. В исследованиях аутопсии пациентов с COVID-19 были замечены диффузные альвеолярные нарушения с тромбами крупных сосудов и микротромбами. Дексаметазон (6 мг в день) демонстрирует тенденцию увеличивать концентрацию фактора свертывания и фибриногена. Кроме того, длительная кортикостероидная терапия может способствовать так называемому синдрому длительного COVID, который проявляется усталостью и психологическими симптомами, в которых могут иметь место побочные реакции на лекарства, связанные со стероидами, такие как миопатия, нервно-мышечная слабость и психиатрические симптомы. Начало терапии метилпреднизолоном более чем через 2 недели после начала острогореспираторного дистресс синдрома может увеличить риск смерти. Протромботическое влияние стероидов в сочетании с их побочными реакциями на лекарства могло способствовать увеличению смертности.

Кортикостероиды, таким образом, кажутся палкой о двух концах в борьбе с COVID-19, и их следует использовать разумно, учитывая соотношение риска и пользы, в качестве краткосрочного (например, до 10 дней) терапевтического средства в избранной группе. пациентов с COVID-19, у которых зарегистрировано улучшение выживаемости. Нет доказательств, подтверждающих долгосрочное использование стероидов у пациентов с COVID-19 для предотвращения потенциальных неблагоприятных последствий, таких как фиброз легких. Напротив, такой продолжительный курс стероидов мог быть вредным.

Глюкокортикоиды , как причина сахарного диабета

Высокие дозы глюкокортикоидов усугубляют гипергликемию у людей с диабетом, могут выявить недиагностированный диабет, а у лиц с риском диабета могут спровоцировать гипергликемию и впервые возникший диабет (обычно называемый «стероид-индуцированный диабет»). Кроме того, глюкокортикоиды являются наиболее частой причиной развития у людей с диабетом потенциально опасного для жизни гипергликемического гиперосмолярного состояния

Классификация препаратов гормонов коры надпочечников

Препараты гормонов коры надпочечников классифицируют на:

• препараты глюкокортикоидов: гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон, бетаметазон, беклометазон, метилпреднизолон, преднизон, триамцинолон, клобетазол, мометазон, флуметазон, флуоцинолон, флутиказон, флунизолид;
• препараты минералокортикоидов: флудрокортизон, дезоксикортикостерона ацетат.

Кроме того, дополнительно глюкокортикоиды классифицируют на препараты для системного (внутрь, внутримышечно, внутривенно), местного (на кожу) и ингаляционного применения.

Основы лечения препаратами гормонов коры надпочечников

Препараты гормонов коры надпочечников назначает врач, подбирая конкретное средство, его дозу и путь введения индивидуально в зависимости от конкретной болезни, ее тяжести и наличия сопутствующих заболеваний.

Глюкокортикоиды следует вводить рано утром – до 8:00 утра, на пике выработки собственных гормонов коры надпочечников. В таком случае развивается максимальный эффект препаратов. Кроме того, такой режим введения является хорошей профилактикой типичного побочного действия, которое развивается при длительном применении кортикостероидов – вторичной недостаточности коры надпочечников.

Если всю суточную дозу ввести утром невозможно, то ее делят на части – 2/3 дозы назначают до 8 часов утра, а оставшуюся 1/3 дозы – в промежутке между 10:00 и 12:00.

При тяжелых заболеваниях глюкокортикоиды вводят в режиме пульс-терапии, которая подразумевает однократное внутривенное введение очень больших доз препарата (чаще всего метилпреднизолона) в течение короткого времени (полчаса-час). Такой режим введения можно использовать не дольше трех суток подряд.

ПРИМЕНЕНИЕ В ДЕРМАТОЛОГИИ

Глюкокортикоиды применяются наружно в виде мазей, кремов, гелей, лосьонов при ряде кожных заболеваний. Они оказывают местное противовоспалительное, противоаллергическое действие, устраняют отек, гиперемию, зуд. При наружном применении глюкокортикоидов очень важно, в зависимости от локализации и характера поражения, выбрать оптимальную лекарственную форму, каждая из которых имеет некоторые особенности (табл. 13).

Таблица 13.

Особенности действия лекарственных форм для наружного применения.

Классификация

Препараты глюкокортикоидов для наружного применения традиционно принято разделять на несколько групп, в зависимости от силы местного противовоспалительного действия. Причем, имеются некоторые, не имеющие принципиального значения, различия между классификациями, рассматриваемыми в разных литературных источниках. Согласно приведенной классификации (табл. 14) препараты разделяются на 4 группы.

Таблица 14.

Классификация глюкокортикоидов для наружного применения.

Наиболее мощное действие оказывают фторированные глюкокортикоиды («очень сильные» и «сильные» препараты), которые плохо всасываются с поверхности кожи и оказывают преимущественно местный эффект. Их недостатком является более частое по сравнению с другими препаратами развитие местных нежелательных реакций (см. ниже).

Препараты, относящиеся к III и IV группам (преднизолон, гидрокортизона ацетат и другие), характеризуются большей способностью к всасыванию из области нанесения, поэтому их местный эффект слабее, а вероятность развития системных нежелательных реакций выше.

Сила действия препарата зависит также от вида лекарственной формы (мазь > крем > лосьон) и концентрации.

Одним из современных принципов систематизации глюкокортикоидных препаратов для наружного применения является разделение их на четыре поколения, отличающиеся по особенностям действия. К первому поколению

относится гидрокортизона ацетат, обладающий наиболее мягким действием.
Ко второму
– преднизолон, оказывающий средний по степени выраженности эффект.

Третье поколение

представлено обширным количеством фторированных глюкокортикоидов, которые обладают «сильным» или «очень сильным» местным действием.
К четвертому
относятся «сильные» глюкокортикоиды, не содержащие в своей структуре атома фтора – гидрокортизона-17-бутират, мометазона фуроат, а также препарат средней степени активности – предникарбат.

Созданные в последние годы препараты четвертого поколения признаются наиболее предпочтительными, поскольку они удачно сочетают положительные свойства своих предшественников: обладают высокой активностью, сравнимой с силой действия фторированных глюкокортикоидов, и минимальным нежелательным местным действием, характерным для гидрокортизона ацетата.

Мометазона фуроат (элоком

— крем, мазь, лосьон) относится к глюкокортикоидам четвертого поколения. Он превосходит гидрокортизон, дексаметазон и бетаметазон по способности блокировать образование цитокинов (интерлейкина-1 и интерлейкина-6), играющих важную роль в воспалении кожи, в частности, при псориазе. В контролируемых клинических исследованиях выявлена более высокая эффективность мометазона при псориазе и атопическом дерматите по сравнению с гидрокортизоном и бетаметазоном. Препарат хорошо переносится, не вызывает атрофии кожи. Мометазон обладает пролонгированным действием, поэтому его наносят один раз в сутки. Благодаря улучшенной переносимости он подходит для использования у детей и пожилых.

Гидрокортизона 17-бутират (латикорт, локоид

), в отличие от гидрокортизона ацетата, плохо всасывается из области нанесения, поэтому вероятность системного действия крайне мала. При этом, подобно фторированным глюкокортикоидам, он оказывает мощный местный эффект, но, в отличие от последних, редко вызывает местные нежелательные реакции и может иметь более широкое применение.

Предникарбат (дерматоп

) является глюкокортикоидом со средней степенью активности и характеризуется мягким щадящим местным действием. Он практически не вызывает системных нежелательных реакций. Местные эффекты отмечаются очень редко. Может применяться на обширных поверхностях и наноситься на участки кожи с наиболее повышенной чувствительностью (лицо, паховая область). В контролируемых клинических исследованиях показана высокая эффективность и хорошая переносимость предникарбата у детей от 2 месяцев до 16 лет и пожилых, поэтому препарат рекомендуется в первую очередь для применения в этих возрастных группах.

Показания

Псориаз, экзема, нейродермит, контактный дерматит, солнечный дерматит, себорейный дерматит, атонический дерматит, красный плоский лишай, красная дискоидная волчанка, эритродермия.

Правила применения

1. Перед использованием глюкокортикоидных препаратов необходимо точно установить диагноз.
2. Начинать лечение рекомендуется с применения препарата со слабой активностью (табл. 14), при отсутствии эффекта в течение 2-3 недель переходить на более сильный, а после достижения эффекта снова использовать слабый глюкокортикоид.
3. Препараты с очень сильной активностью (клобетазола пропионат, хальцинонид) следует использовать только при лихеноидной экземе и красной дискоидной волчанке.
4. Препарат наносится на чистую кожу (после ванны или душа) 2 раза в день, тонким слоем, не следует втирать и массировать. Процедуру рекомендуется производить в перчатке. Мометазона фуроат и флутиказона пропионат, обладающие пролонгированным действием, наносятся 1 раз в сутки, что удобно при заболеваниях, требующих длительного применения глюкокортикоидов (экзема, псориаз).
5. После нанесения препарата для усиления лечебного эффекта (как правило, при псориазе) можно кратковременно, не более чем в течение 2 суток, использовать окклюзионные повязки.
6. Процесс высвобождения активной субстанции из мази идет, как правило, более медленно, чем из крема, поэтому при хронических процессах предпочтительнее использовать мазь.
7. При локализации поражения на волосистой части головы рекомендуется применять гель или лосьон.
8. При подозрении на инфекцию следует использовать комбинированные глюкокортикоиды для наружного применения, содержащие противомикробные компоненты (см. ниже).

Нежелательные реакции

1. Со стороны кожи:

• атрофия (чаще на лице – «кортикостероидное лицо», поэтому, по возможности, не следует применять на лице сильные мази за исключением гидрокортизона 17-бутирата); стрии; депигментация; раздражение кожи; телеангиоэктазии;
• угревая сыпь;
• Tinea incognito
  – атипичная клиническая картина дерматомикоза при использовании глюкокортикоидов (как местно, так и системно);
• периоральный дерматит (чаще у молодых женщин, для лечения можно применять тетрациклин в течение 4-6 недель);
• гирсутизм или лобная алопеция у женщин.

• Присоединение или диссеминация инфекции.
• Системное действие
  (при длительном применении, нанесении на обширные участки тела, чаще у детей и при использовании окклюзионных повязок).
• Синдром отмены
  (как правило, требует возобновления применения местных препаратов глюкокортикоидов).

Противопоказания

• Угревая сыпь, включая acne rosacea
  .
• Периоральный дерматит.
• Чесотка.
• Туберкулез.
• Сифилис.
• Вирусные и гельминтные поражения кожи.
• Бактериальные и грибковые инфекции кожи, ранее не леченные другими препаратами.
• Кожные реакции после вакцинации.
• При беременности не рекомендуется применять длительно и на больших участках тела.

Особенности использования у детей

У детей при местном применении глюкокортикоидов отмечается более высокая предрасположенность к их системному действию

, чем у взрослых (в том числе подавление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, развитие синдрома Кушинга, задержка роста и развития), так как соотношение площади поверхности к массе тела у детей больше.

Следовательно, препараты глюкокортикоидов необходимо применять на ограниченных участках, особенно у новорожденных, по возможности, коротким курсом. У детей до 1 года следует использовать только мази с гидрокортизоном (не более 1%) или глюкокортикоид четвертого поколения предникарбат, до 5 лет – мази средней силы и гидрокортизона 17-бутират.

Комбинированные препараты

Выпускаются комбинированные мази и кремы, которые наряду с глюкокортикоидами включают другие компоненты (табл. 15). В их состав могут входить антибиотики (неомицин и другие), лекарственные средства, сочетающие противогрибковую и антибактериальную активность (миконазол, триклосан и другие), противогрибковое и противотрихомонадное действие (натамицин), антисептики, салициловая кислота, местные анестетики, витаминоподобные соединения, антигистаминные средства.

О некоторых особенностях состава препарата может свидетельствовать наличие в его торговом названии дополнительной буквы. Например, флуцинар Н

включает антибиотик неомицин,
синалар К
– противогрибковое средство клиохинол,
лоринден А
– салициловую кислоту. В других случаях комбинированные препараты имеют специальные торговые названия
(локазален, тридерм)
.

Препараты, содержащие противомикробные компоненты, рекомендуется использовать в случае присоединения бактериальной или грибковой инфекции, подозрении на нее и при высокой вероятности ее развития (мокнущие процессы, иитертригинозные очаги поражения, аногенитальный и старческий зуд). Следует иметь в виду, что неомицин при наружном применении может всасываться и оказывать ото- и нефротоксическое действие, поэтому не следует применять содержащие его лекарственные формы длительно и на обширных поверхностях.

Салициловая кислота обладает керато- и сквамолитическим действием, способствует проникновению глюкокортикоидов через чрезмерно ороговевший эпидермис, восстанавливает защитный покров кожи, оказывает слабый антисептический эффект. Поэтому препараты, в состав которых она входит, целесообразно применять при заболеваниях, сопровождающихся усиленным ороговением эпидермиса, десквамацией, гиперкератозом, омозолелостью, например, при лихеноидной экземе, застарелых случаях псориаза, ихтиозе и других.

Таблица 15.

Комбинированные препараты глюкокортикоидов для наружного применения.

ПРИМЕНЕНИЕ В ОФТАЛЬМОЛОГИИ И ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИИ

Использование глюкокортикоидов в офтальмологии основано на их местном противовоспалительном, противоаллергическом, противозудном действии. Они препятствуют расширению капилляров, снижают их проницаемость, тормозят миграцию лейкоцитов, высвобождение кининов, уменьшают отложение фибрина, коллагена, образование рубцовой ткани. При их применении уменьшается боль, жжение, слезотечение и светобоязнь.

Показаниями

являются различные воспалительные заболевания тканей глаза неинфекционной этиологии, в том числе после травм и операций (ирит, иридоциклит, склерит, кератит, увеит, тяжелые формы конъюнктивита и другие).

Наиболее предпочтительны специальные препараты глюкокортикоидов для местного применения — растворы, суспензии, мази (табл. 16). Они оказывают более выраженное местное противовоспалительное действие, чем глюкокортикоиды, применяемые в таких ситуациях внутрь или парентерально. Самыми эффективными «офтальмологическими» препаратами являются фторометолон и преднизолона ацетат.

В особо тяжелых случаях глюкокортикоиды можно вводить субконъюнктивально. Для этого используются дексаметазон и бетаметазона фосфат, причем инъекции второго менее болезненны. Есть данные о возможности субконъюнктивального введения бетаметазона фосфата/дипропионата (дипроспана)

.

Глюкокортикоиды противопоказаны

при острых инфекционных заболеваниях глаз. При необходимости применяются комбинированные препараты, содержащие в своем составе антибиотики.

Таблица 16.

Глюкокортикоиды для местного применения в офтальмологии. Applied Therapeutics, 1995 [8]

Нежелательные реакции

Несмотря на то, что глюкокортикоиды при местном применении, в отличие от системного введения, не усиливают, а наоборот, тормозят образование камерной влаги, они также могут вызывать повышение внутриглазного давления (в наибольшей степени дексаметазон, в наименьшей – фторометолон) и вести к развитию глаукомы. Может отмечаться экзофтальм. Иногда серьезным осложнением является задняя субкапсулярная катаракта. При заболеваниях, сопровождающихся истончением роговицы, возможна ее перфорация.

Комбинированные препараты

В офтальмологической и оториноларингологической практике используется ряд комбинированных препаратов, в состав которых кроме глюкокортикоидов входят антибиотики (табл. 17). Они сочетают противовоспалительное и бактерицидное действие, причем более предпочтительными являются препараты, в состав которых входит глюкокортикоид бетаметазон, обладающий меньшим влиянием на внутриглазное давление (гаразон)

.

В офтальмологии

данные препараты применяются при воспалительных и аллергических заболеваниях глаз, если присутствует или подозревается бактериальная инфекция (стафилококковый блефароконъюнктивит, флюктенулярный и микробно-аллергический кератоконъюнктивит, кератит, эписклерит, дакриоцистит, иридоциклит, травмы глаза и другие).

В оториноларингологии

показаниями к применению комбинированных препаратов являются острый и хронический наружный отит; экзема наружного слухового прохода; себорейный дерматит; контактный дерматит, осложненный вторичной инфекцией; аллергический и вазомоторный ринит, осложненный вторичной инфекцией.

Меры предосторожности.

Не рекомендуется использовать один и тот же флакон препарата для лечения отита, ринита и заболеваний глаз во избежание распространения инфекции. Нецелесообразно применять данные препараты для лечения среднего отита, при котором необходимо системное (внутрь, парентерально) применение антибиотиков. Препарат
макситрол
, содержащий два ототоксичных антибиотика (неомицин и полимиксин В), можно использовать только короткими курсами.

Таблица 17.

Комбинированные препараты глюкокортикоидов для применения в офтальмологии и оториноларингологии.

Особенности лечения препаратами гормонов коры надпочечников

Препараты гормонов коры надпочечников за счет иммунодепрессивного действия способны маскировать симптомы острых инфекционных заболеваний, снижать сопротивляемость организма инфекции.

Резкое прекращение применения препаратов кортикостероидов опасно из-за развития острой недостаточности коры надпочечников и шока – резкого падения артериального давления. Кроме того, наблюдается значительное ухудшение состояния пациента, повышение температуры тела, боль в мышцах и суставах. Поэтому отмену препаратов гормонов коры надпочечников после их длительного применения необходимо проводить постепенно.

В практике современного дерматолога топические кортикостероиды занимают особое место. С их помощью удается быстро справиться с симптомами воспаления при многих дерматозах. Большинство врачей не представляют свою ежедневную практику без этих лекарственных средств, история появления которых насчитывает лишь несколько десятилетий. Правда, вспоминая начало кортикостероидной эры в медицине, нельзя не упомянуть, что в прошлом году исполнилось 155 лет с тех пор, как T. Addison (1855) описал клиническую картину поражения надпочечников, обратив пристальное внимание физиологов на корковый слой этого органа. Всего через год (в 1856 г.) Ch.-E. Brown-Sequard установил, что после удаления обоих надпочечников подопытные животные быстро погибают «при явлениях прогрессирующей слабости, затруднения дыхания и общего паралича». Введение вытяжки надпочечных желез вызывало у животных значительное повышение артериального давления, сокращение сосудов и увеличение продолжительности сокращения скелетных мышц. К 1891 г. относятся первые попытки лечения болезни Аддисона вытяжкой из надпочечников животных. Выделение и синтез самих гормонов надпочечников состоялись уже в ХХ веке. Первым в чистом виде в 1901 г. был выделен адреналин, однако сами кортикостероидные гормоны были выделены и синтезированы через несколько десятилетий. В 1929 г. американский ревматолог Ph. Hench наблюдал ремиссию ревматоидного артрита во время желтухи, а в 1930 г. отметил тот же эффект у женщин с артритом во время беременности. Эти наблюдения позволили Ph. Hench предположить, что во время беременности и при желтухе вырабатывается противовоспалительное вещество, получившее название «субстанция X». В дальнейшем было доказано, что «субстанция X» накапливается в организме во время желтухи, так как пораженная печень не способна вывести ее из организма. В 1948 г. биохимиком E. Kendall и доктором L. Sarett из желчи был выделен 17-гидрокси-11-дегидрокортикостерон, названный субстанцией Е. После введения этой субстанции больной ревматоидным артритом был получен положительный эффект. С этого момента произошел несомненный прорыв в терапии многих заболеваний, в том числе считавшихся ранее неизлечимыми. В 1950 г. Ph. Hench и E. Kendall получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине «за открытия, касающиеся гормонов коры надпочечников, их структуры и биологических эффектов».

«Революция» в дерматологии произошла в 1952 г., когда впервые был применен гидрокортизон для лечения дерматитов, что явилось переломным моментом в терапии воспалительных заболеваний кожи (рис. 1).

Рисунок 1. Химическая формула гидрокортизона.

В 60-е годы XX века отечественные ученые В.А. Рахманов, Н.С. Смелов, А.А. Студницин отмечали положительный эффект гидрокортизоновой мази при лечении экземы, нейродермита, дерматитов. С тех пор прошло почти 50 лет, и топические стероиды все эти годы сохраняют свои лидирующие позиции в терапии наиболее распространенных дерматозов. Это обусловлено тем, что топические стероиды обладают следующими фармакодинамическими эффектами:

— противовоспалительным;

— иммуносупрессивным;

— сосудосуживающим;

— антипролиферативным;

— противозудным.

Механизм действия топических стероидов связан с гипосенибилизацией рецепторов клеток кожи к гистамину и серотонину, блокадой гистаминазы А2, повышением активности гиалуронидазы, что вызывает уменьшение проницаемости сосудистой стенки, экссудации, зуда, а также с нормализацией тонуса сосудов, стабилизацией клеточных мембран. Противовоспалительный эффект топических стероидов обусловлен ингибирующим влиянием на фосфолипазу А2, необходимую для синтеза арахидоновой кислоты. Этот механизм ингибирования приводит к подавлению образования медиаторов воспаления (простагландинов, лейкотриенов, интерлейкинов, компонентов комплемента и др.). Происходит снижение выброса лизосомальных ферментов. Топические стероиды вызывают торможение миграции лимфоцитов, макрофагов, задержку пролиферации фибробластов и синтеза коллагена, уменьшение числа клеток Лангерганса и тучных клеток. Все это обеспечивает клинический эффект топических кортикостероидов.

В первые годы использования топических препаратов гидрокортизона было отмечено, что они хорошо переносились больными, однако их эффективность при псориазе и других дерматозах была невысокой. Следующим шагом было добавление двойной связи в молекулу стероида. Так появился преднизолон, ставший в 4 раза активнее гидрококортизона (рис. 2).

Рисунок 2. Химическая формула преднизолона.

С целью увеличения противовоспалительной активности еще в 50-е годы было предложено включить в молекулу кортикостероида один или два атома галогенов (фтора или хлора). Наступил новый этап в истории создания стероидов — появление галогенизированных препаратов (рис. 3).

Рисунок 3. Химические формулы бетаметазона (а) и мометазона фуроата (б).

Введение галогена в молекулу кортикостероида увеличило его противовоспалительную активность. При наличии галогена происходило замедление метаболизма стероида, т. е. препарат дольше существовал в активной форме, а также затруднялось связывание препарата с транскортином крови, что приводило к удлинению срока нахождения биологически активной фракции препарата в крови. Следовательно, риск возникновения побочных эффектов, как местных, так и системных, у галогенизированных препаратов был выше. Установлена корреляция между клинической эффективностью и выраженностью побочных эффектов, особенно при длительном и/или регулярном применении галогенизированных препаратов, в первую очередь при хронических аллергодерматозах. Возникали многообразные нежелательные реакции: локальная атрофия кожи и подкожной жировой клетчатки, гипертрихоз, гипо- и гиперпигментация кожи, снижение эластичности, телеангиэктазии, стрии, дисхромии, стероидные акне, розацеаподобные высыпания, периоральный дерматит. Все эти явления породили настороженное отношение к топическим кортикостероидам не только у пациентов, но и у многих врачей. Появилась гормонофобия, с которой специалистам приходится бороться до сих пор. Особенно выраженными осложнения были при использовании препаратов на лице.

Параллельно работам над активностью молекулы шли исследования путей облегчения проникновения препаратов в кожу для более быстрого начала действия. Была доказана взаимосвязь скорости наступления противовоспалительного эффекта с липофильностью стероида. Последняя не повышала безопасность глюкокортикоида, но гарантировала повышенное сродство к коже и обеспечивалась включением в стероидное кольцо углеводородных цепочек — пропионата, валерата, бутирата и др.

История создания топических стероидов подошла к естественному этапу — необходимости появления сильных и в то же время безопасных средств, что было достигнуто замещением атомов галогенов на углеводороды. Таким образом, сохранялась высокая противовоспалительная активность кортикостероида при значительном снижении рисков нежелательных явлений.

В 1990 г. был создан препарат последнего поколения — метилпреднизолона ацепонат (Адвантан), отвечавший всем современным требованиям. Молекула этого средства имеет метильную группу в положении С6, что обусловливает ее высокую активность. Отсутствие фтора и хлора в положениях С6, С9 или С12, типичных для большинства сильных топических стероидов, позволяет минимизировать местные и системные побочные эффекты.

Двойная этерификация (в положениях С17 и С21) обеспечивает оптимальную липофильность молекулы, быстрое проникновение через эпидермис и высокую концентрацию в дерме. Это свойство принципиально отличает высокоактивный метилпреднизолона ацепонат от своего слабоактивного предшественника метилпреднизолона.

Метилпреднизолона ацепонат обладает особой фармакокинетикой: он активен прицельно в очаге поражения и не влияет на здоровую кожу. За счет лизосомальных ферментов воспаления происходит превращение метилпреднизолона ацепоната в метилпреднизолона пропионат, активность которого в 2,5 раза выше. За 20 лет прошедшие с начала использования данного препарата, накоплен значительный клинический опыт. С момента выпуска на рынок более 50 млн пациентов получили эффект от лечения метилпреднизолона ацепонатом (Адвантаном). В разных исследованиях произведена оценка эффективности и безопасности более чем у 15 тыс. взрослых и детей.

Современные требования к топическим стероидам остаются прежними: они должны обладать высокой эффективностью, доказанной в исследованиях, отвечающих стандартам доказательной медицины (многоцентровые рандомизированные клинические исследования, соответствующие стандартам GCP); иметь разнообразные лекарственные формы для местного применения, необходимые для достижения эффекта на разных стадиях воспалительного процесса и на любом участке кожи; быть безопасными (низкая всасываемость, минимум побочных эффектов, использование в любом возрасте, возможность длительного использования); быть удобными в применении (нанесение 1 раз в сутки, отсутствие запаха, жирного блеска, не пачкать одежду).

Всеми перечисленными свойствами обладает метилпреднизолона ацепонат (рис. 4).

Рисунок 4. Химическая формула метилпреднизолона ацепоната (Адвантан).

Во-первых, эффективность метилпреднизолона ацепоната была подтверждена во многих российских и зарубежных исследованиях. Так, E. Haneke в многоцентровом двойном слепом исследовании на примере пациентов с атопическим дерматитом (АтД), получавших метилпреднизолона ацепонат, доказал его высокую эффективность, сходную с таковой бетаметазона валерата (табл. 1).

P. Fritsch также в двойном слепом исследовании с участием более тысячи больных экземой доказал высокую эффективность метилпреднизолона ацепоната (табл. 1).

Одновременно была доказана безопасность метилпреднизолона ацепоната у больных, как АтД, так и экземой (табл. 2).

Благодаря 4 лекарственным формам (эмульсия, крем, мазь, жирная мазь), метилпреднизолона ацепонат обеспечивает быстрое устранение воспалительных симптомов разного характера.

Во-вторых, при наружном применении метилпреднизолона ацепоната его системное действие выражено минимально. R. Zaumseil, H. Fuhrman и соавт. показали, что после нанесения значительного количества метилпреднизолона ацепоната (40 г/сут) на обширные поверхности кожи не отмечалось нарушений функций надпочечников: уровень кортизола в плазме крови и его циркадный ритм оставались в пределах нормы (рис. 5).

Рисунок 5. Уровень кортизола в плазме крови при нанесении препарата на кожу в дозе 40 г/сут.

Метилпреднизолона ацепонат показан взрослым и детям в возрасте от 4 мес при АтД, нейродермите, экземе, простом и аллергическом дерматите. Важно отметить, что широкие возрастные рамки, как и возможная площадь нанесения (до 60% поверхности тела) и длительность непрерывного лечения (до 12 нед у взрослых, до 4 нед у детей; до 2 нед для эмульсии), четко указаны в инструкции по применению и не вызывают вопросов и двойных трактовок.

В-третьих, за счет высокой липофильности метилпреднизолона ацепоната создается депо в эпидермисе, что позволяет использовать препарат всего 1 раз в сутки, тем самым существенно уменьшая затраты на лечение по сравнению с большинством стероидов, показанных 2—3 раза в сутки.

История возникновения и развития кортикостероидной терапии показывает путь, пройденный фармакологией от создания первых топических кортикостероидных лекарственных средств до синтеза топических стероидов с оптимальным сочетанием основных свойств.