ФАРМАТЕКА » Паклитаксел и карбоплатин в лечении распространенного немелкоклеточного рака легкого: предварительные результаты открытого проспективного клинического исследования

Фармакологические свойства препарата Паклитаксел

Противоопухолевый препарат растительного происхождения группы таксанов. Вызывает необратимую полимеризацию белков микротрубочек клеточной цитоплазмы, в результате чего нарушается динамическое равновесие процесса «полимеризация — деполимеризация», обеспечивающего нормальное функционирование внутриклеточных структур в течение всего жизненного цикла клетки. Паклитаксел индуцирует образование и накопление аномальных сборок — пучков микротрубочек в интерфазе и многочисленных звезд микротрубочек во время митоза, что приводит к остановке жизненного цикла клетки в G2- или M-фазу. После в/в введения паклитаксела концентрация его в плазме крови описывается двухфазной кривой. In vitro 89–98% паклитаксела связывается с белками крови. Метаболизм окончательно не изучен. Только 1,3–12,6% паклитаксела выводится с мочой; считают, что основное количество паклитаксела гидроксилируется в печени. Период полувыведения составляет от 3 до 52,7 ч. Средний объем распределения в равновесном состоянии варьирует от 198 до 688 л/м2. С повышением дозы при 3-часовой инфузии фармакокинетика паклитаксела приобретает нелинейный характер. При повышении дозы на 30% (со 135 до 175 мг/м2) значения максимальной концентрации и AUC увеличиваются соответственно на 75 и 81%. Не отмечено кумуляции паклитаксела при проведении повторных курсов лечения.

Паклитаксел в химиотерапии рака яичников

есмотря на значительный прогресс в химиотерапии рака яичников, достигнутый в последнее десятилетие прошлого века и связанный, в значительной мере, с появлением и широким внедрением в клиническую практику новых противоопухолевых препаратов, результаты лечения этого заболевания на сегодняшний день остаются неудовлетворительными.
Заболеваемость раком яичников имеет неуклонную тенденцию к росту
, и уже на первом году от момента установления диагноза погибает каждая третья пациентка.

Применение только хирургического метода лечения (при условии адекватного стадирования) возможно при IAB стадии у пациенток с низким риском рецидивирования. Во всех остальных случаях химиотерапия (неоадъювантная и/или адъювантная) обязательно входит в комплекс лечебных мероприятий, а при IV стадии заболевания или прогрессировании процесса становится основным методом лечения.

На сегодняшний день у 80% пациенток болезнь диагностируется в поздних стадиях и даже при клинически установленной I стадии не менее чем в 25% случаев в дальнейшем возникают рецидивы и метастазы. Таким образом, контингент больных раком яичников, нуждающихся в проведении современной и адекватной химиотерапии, чрезвычайно широк.

Длительное время наиболее активной схемой считалась комбинация CP

(цисплатин + циклофосфамида). Появление таксанов, и в первую очередь
паклитаксела
, характеризующихся уникальным механизмом действия, позволило достичь значительных результатов.

Первые клинические исследования паклитаксела по II фазе выявили его высокую противоопухолевую активность при раке яичников [2] (табл. 1).

Наиболее впечатляющими были результаты Jon Hopkins Group. Эффект зарегистрирован у 12 из 41 больной. Основным проявлением токсичности была лейкопения, которая требовала уменьшения дозы с 250 мг/м2 до 110 мг/м2 и становилась все более дозолимитирующей от курса к курсу. Сходные результаты получили GOG и Alb. Einstein Group.

Предклинические испытания, проведенные in vitro

на различных клеточных линиях опухолей человека, показали, что подавление роста злокачественных клеток под воздействием паклитаксела является дозо– и режимозависимым [4,21]. Тем не менее, в опытах
in vivo
максимальный противоопухолевых эффект достигался на дозах более низких, чем максимально переносимые [42]. С учетом этих данных и результатов II фазы, установивших высокую гематологическую токсичность паклитаксела в дозах > 200 мг/м2, было начато изучение более низких доз – 110–200 мг/м2. При этом первоначально паклитаксел рассматривался, как препарат 2–й линии, дающий в режиме монохимиотерапии достаточно высокую частоту объективного эффекта у платинорезистентных больных (до 20–30% продолжительностью от 3 до 6 мес.).

В таблице 2 представлена схема рандомизированного Евро–Канадского исследования по III фазе при диссеминированном раке яичников, в которое включены 382 пациентки, ранее леченные цисплатином [11]. В этом протоколе сравнивались две дозы паклитаксела – 135 мг/м2 и 175 мг/м2 и два режима введения – 3–часовая и 24–часовая инфузия.

Общая эффективность не зависела от длительности инфузии и была несколько выше при использовании дозы 175 мг/м2 по сравнению с 135 мг/м2 (20% и 17% соответственно, различия статистически не достоверны). Однако время до прогрессирования болезни при дозе 175 мг/м2 в режиме 3–часовой инфузии (группа В) оказалось достоверно большим (19 нед.), чем в группах А, С и Д (по 14 нед.). Кроме того, более длительные 24–часовые инфузии ассоциировались с более выраженной гранулоцитопенией по сравнению с 3–часовыми (74% и 17% соответственно, р<0,0001).

Результаты последующих исследований паклитаксела в монорежиме у платинорезистентных больных представлены в таблице 3.

Эффективность лечения колебалась от 13 до 38%, медиана выживаемости – от 9,6 до 13,2 мес.

Таким образом, оптимальным при раке яичников было признано применение паклитаксела в дозе 175 мг/м2 в виде 3–часовой инфузии 1 раз в 3 нед. Этот режим в настоящее время считается стандартным и широко используется на практике. В связи с тем, что препарат в основном инактивируется в печени и выводится с желчью, при нарушении функции печени его доза должна быть уменьшена до 135 мг/м2 и ниже (75–50 мг/м2) [42]. Почками выводится менее 10% паклитаксела, поэтому указаний на необходимость снижения дозы при почечной недостаточности нет [35].

Следующим этапом клинических исследований было изучение паклитаксела в комбинированной химиотерапии первой линии у больных диссеминированным раком яичников

. В эксперименте было установлено, что очень важной является последовательность введения цитостатиков: инфузия паклитаксела должна проводиться перед цисплатином [20]. Это объясняется тем, что производные платины увеличивают число клеток в S–фазе, и последующее введение паклитаксела, действующего в G2|M фазе, оказывается неэффективным. Кроме того, введение цисплатина перед паклитакселом увеличивает токсичность последнего за счет уменьшения его плазменного клиренса. Возможно, это связано с модулирующим действием цисплатина на ферменты цитохрома Р450 [18,28].

Результаты четырех рандомизированных международных исследований, сравнивающих комбинацию паклитаксел+цисплатин (TP) со стандартным на тот момент режимом циклофосфамид + цисплатин (CP), представлены в таблице 4.

В исследовании
GOG–111
386 больных раком яичников III–IV стадии после субоптимальных циторедуктивных операций получили по 6 циклов полихимиотерапии в режимах
TP
(паклитаксел – 135 мг/м2 24 ч + цисплатин 75 мг/м2) или
CP
(циклофосфамид 750 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2). Продемонстрировано значительное преимущество схемы TP перед режимом CP как по непосредственным, так и по отдаленным результатам: общая эффективность составила 73% и 60%, медиана времени до прогрессирования – 18 мес. и 13 мес., медиана выживаемости – 38 мес. и 24 мес. соответственно.

В исследовании OV–10

получены аналогичные результаты, подтвердившие преимущество комбинации паклитаксел+цисплатин в качестве первой линии химиотерапии, после чего этот режим был широко внедрен в клиническую практику.

Следующее исследование (GOG–132

) было направлено на оценку роли каждого из цитостатиков и сравнивало схему ТР с монохимиотерапией паклитакселом и цисплатином («3 рукава»). Полученные данные не выявили каких–либо существенных различий между сравниваемыми группами. Дальнейший анализ показал, что при прогрессировании в последующих линиях лечения пациентки получали перекрестные препараты. Это, по–видимому, и привело к одинаковым отдаленным результатам.

В международном исследовании ICON 3

, включающем 2000 больных, сравнили 3 режима химиотерапии: паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC 6; один карбоплатин AUC 6 и комбинацию CAP (цисплатин 50 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2 + циклофосфамид 500 мг/м2). Медиана времени до прогрессирования и общая выживаемость оказались примерно одинаковыми (16,2–17,7 и 36–38 мес. соответственно, табл. 4). Однако, как и в предыдущем исследовании, более 30% пациенток с прогрессированием на фоне химиотерапии карбоплатином или САР, в дальнейшем получали паклитаксел, что могло сказаться на выравнивании показателей в сравниваемых группах. В целом эти сообщения подтвердили гипотезу об эквивалентности последовательного использования препаратов платины и паклитаксела их одновременному применению.

Попытки улучшить результаты лечения за счет увеличения общего числа курсов не дали ожидаемых результатов. В исследовании GOG–114

[24] сравнили стандартный режим ТР с более интенсивным: 2 курса карбоплатина AUC 9, затем 6 курсов паклитаксела 135 мг/м2 инфузия 24 ч + цисплатин внутрибрюшинно 100 мг/м2. Стандартный режим несколько уступал по медиане времени до прогрессирования, однако общая выживаемость оказалось одинаковой.

Учитывая нефро–, ото– и нейротоксичность цисплатина, очередным этапом работы стала оценка возможностей замещения цисплатина на карбоплатин в комбинации с паклитакселом. В трех международных рандомизированных исследованиях (GOG 158, Немецко–Австрийской группы AGO и Датско–Голландской группы) было проведено сравнение режимов паклитаксел+цисплатин и паклитаксел + карбоплатин в I линии химиотерапии больных раком яичников (табл. 5).

Во всех трех исследованиях оба режима продемонстрировали равную эффективность как по непосредственным, так и по отдаленным результатам при значительно более высокой токсичности комбинации с цисплатином.

Таким образом, в США и странах Европы комбинация паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC 5–7

(1 раз в 3 нед., всего 6 циклов) в настоящее время признана
«золотым стандартом» I линии химиотерапии рака яичников
.

Рандомизированные исследования по лечению рецидивов рака яичников у платиночувствительных больных также однозначно продемонстрировали преимущества комбинаций с паклитакселом по сравнению с одними производными платины как по непосредственным, так и по отдаленным результатам (табл. 6).

В протокол ICON4/OVAR2.2 включены 802 пациентки с поздними рецидивами рака яичников (і 6 мес. после окончания платиносодержащей химиотерапии). Проводили лечение комбинацией паклитаксела с производными платины или одними производными платины. 1–годичная выживаемость без прогрессии и общая 2–годичная выживаемость были достоверно лучше в группе с паклитакселом (49% и 59%) по сравнению с монотерапией цисплатином/карбоплатином (40% и 50%), р=0,006 [19].

Аналогичные данные о преимуществе комбинации паклитаксел+карбоплатин по сравнению с одним карбоплатином при лечении рецидивов рака яичников у платиночувствительных больных представлены Испанской группой [13]. Общая эффективность лечения была достоверно выше при использовании комбинации (74,4%; ПР – 23,1%) по сравнению с одним карбоплатином (52,6%; ПР – 21%).

Учитывая данные мета–анализа, показавшего, что добавление антрациклинов к химиотерапии 1–й линии без таксанов существенно улучшает отдаленные результаты лечения [43], был проведен ряд рандомизированных исследований (EORTC–NSGO–NCIC и Германо–Франко–Австрийское), сравнивающих комбинацию TCb (карбоплатин AUC–5+ паклитаксел 175 мг/м2 3ч) с тройной комбинацией ТЕСb (карбоплатин AUC–5+ паклитаксел 175 мг/м2 3 ч + эпирубицин 60 мг/м2 перед паклитакселом). При оценке эффективности лечения отмечено некоторое преимущество трехкомпонентной схемы (ПР – 48% и 42%, ЧР – 38% и 32%, различия недостоверны), однако она отличалась более высокой миелотоксичностью, что требовало редукции доз цитостатиков и увеличения интервалов между курсами [9].

Заслуживают пристального внимания сообщения о новых двух– и трехкомпонентных режимах на основе паклитаксела при распространенном раке яичников.

Весьма перспективной является комбинация паклитаксел + препараты платины + топотекан

. При использовании режима топотекан 1 мг/м2 1, 2, 3 дни + паклитаксел 175 мг/м2 3 ч в 3–й день + карбоплатин AUC–5 в 3–й день (6 курсов каждые 3 нед.) общая эффективность составила 88,2%, из них патоморфологически подтвержденная полная ремиссия – у 23,5% больных [6]. Основной токсичностью была гематологическая (нейтропения 3–4 степени – 40%, анемия 3–4 степени – 45%).

В исследовании Engelholn S. et al., 2000 (режим отличался 6–дневным пероральным приемом топотекана) эффективность указанной комбинации в качестве 1–й линии достигала 100%

Такая же 100%–ная эффективность, по сообщению Herben et. al. (1999), достигнута при применении комбинации паклитаксел 110 мг/м2 24 ч 1–й день + цисплатин 75 мг/м2 2–й день + топотекан 0,3 мг/м2 120 ч (1–6 дни) в качестве I линии у больных раком яичников III–IV стадии, однако режим требовал назначения гематогормонов.

В настоящее время проводится III фаза мультицентрового рандомизированного исследования по сравнению комбинации паклитаксел/карбоплатин и топотекан/паклитаксел/карбоплатин у больных с III (неоптимальной) и IV стадией рака яичников [37]. Группа А получает паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC–5 1 раз в 3 нед.; группа В – топотекан 1 мг/м2 1, 2, 3–й дни + паклитаксел 175 мг/м2 3–й день + карбоплатин AUC–5 3–й день 1 раз в 3 нед.

Многообещающими оказались результаты комбинации паклитаксел + карбоплатин + альтретамин, разработанной в отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина, в качестве 2–3–й линий лечения: 70,4% общей эффективности и 29,6% полных регрессий [1].

Важным направлением является разработка режимов последовательного применения различных комбинаций. В таблице 7 представлены результаты таких исследований.

Кроме стандартного режима, с середины 90–х годов существенно возрос интерес исследователей к коротким инфузиям паклитаксела, проводимым 1 раз в неделю. Дело в том, что паклитаксел является фазоспецифичным цитостатиком, действующим на клетки опухоли в фазе G2|M клеточного цикла. Повторное введение препарата 1 раз в неделю приводит к тому, что число делящихся клеток, попадающих под воздействие паклитаксела в G2|M фазе, увеличивается и, соответственно, увеличивается и их гибель [23].

Кроме того, более длительная экспозиция цитостатика, возникающая вследствие его еженедельного введения, может усиливать эффект за счет усиления антиангиогенного воздействия и увеличения апоптоза клеток опухоли [27].

Исследования европейских ученых показали, что при раке яичников короткие еженедельные инфузии невысоких доз (60–90 мг/м2) так же эффективны, как и стандартные режимы лечения. В рандомизированное Шведско–Финляндское исследование было включено 208 больных раком яичников, ранее получавших терапию с препаратами платины [3,36]. I группа получала паклитаксел 3–часовой инфузией 1 раз в 3 нед. по 200 мг/м2. II группа получала паклитаксел также в течение 3 часов, но еженедельно, в средней дозе 67 мг/м2, при этом курсовая доза за 3 недели составила почти 210 мг/м2. Эффективность лечения была примерно одинаковой (37% и 35% соответственно) при медиане общей выживаемости 14,7 и 13,6 мес. Токсичность стандартного режима оказалась существенно выше: нейтропения 3–4 степени 45% против 18%, нейропатия 3 степени 29% против 11%, алопеция 79% против 46%.

Kern J. с соавт. (2000) применили еженедельные введения паклитаксела по 80 мг/м2 в виде 1–часовой инфузии у 31 пациентки. Общая эффективность составила 55%, стабилизация достигнута еще у 20%.

На 14–м Международном конгрессе по противораковой терапии в Париже в 2003 г. [32] было подчеркнуто, что паклитаксел

в режиме еженедельных введений является на сегодняшний день
самым активным препаратом для монохимиотерапии второй линии у платинорезистентных больных
(общая эффективность – 33–47%), значительно превосходя гемцитабин (19%), оральный этопозид (27%), липосомальный доксорубицин (10%) и топотекан (10%).

В ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова МЗ РФ и Свердловском областном онкологическом диспансере МНПЦ «Онкология» проводится клиническое исследование паклитаксела, выпускаемого компанией Dr.Reddy’s Laboratories Ltd. под названием Митотакс

®
. По строению он идентичен противоопухолевому средству паклитакселу и обладает аналогичной активностью. Препарат выпускается в удобной расфасовке во флаконах 30 мг/5 мл, 100 мг/16,7 мл и 250 мг/41,7 мл. Состав: активное вещество: паклитаксел, 1 мл концентрата содержит 6 мг активного вещества. Вспомогательные вещества: полиоксил 35, касторовое масло, спирт абсолютный. При предварительном анализе опыта применения Митотакса у больных раком яичников спектр противоопухолевой активности и токсичности полностью аналогичен паклитакселу, что позволяет рекомендовать препарат для широкого применения в клинической практике [1].
Заслуживает внимания схема премедикации, используемая при еженедельных инфузиях. Перед первым введением применяют 8–10 мг дексаметазона, затем его доза прогрессивно снижается до 8, 6 и 4 мг. В ряде случаев, если не наблюдалось реакций гиперчувствительности, дексаметазон даже отменялся.

В заключение необходимо отметить, что комбинация паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC 5–7 (1 раз в 3 нед., всего 6 циклов) – это «золотой стандарт» I линии химиотерапии рака яичников, а паклитаксел в режиме еженедельных введений на сегодняшний день является самым активным препаратом для монотерапии II линии при резистентности к производным платины. Включение паклитаксела в комбинации II линии при прогрессировании рака яичников должно быть обязательным как для платиночувствительных, так и для платинорезистентных больных. Использование препарата Митотакс® (паклитаксел) производства Dr.Reddy’s Laboratories Ltd. позволяет сделать лечение экономически доступным без ущерба для его качества.
Литература:
1. Блюменберг А.Г. Паклитаксел и его новые возможности при лечении больных раком яичников. // Рус. Мед. Журн., 2003, Т.11, № 11, С. 648–651.

2. Манзюк Л.В. Дозы и режимы введения таксола. // Н.И.Переводчикова (ред.) Таксол в клинической практике. – Москва: «Полина». – 2001. – С. 25–54.

3. Anderson H., Boman K., Ridderhein N. et al. An updated analysis of randomized study of singl agent paclitaxel (P) given weekly versus every 3 weeks to patients with ovarian cancer treared with prior platinum therapy. // Proc. ASCO. – 2000. – 19. – 380a, abs. 1505.

4. Arbuck S.G., Canetta R., Onetto N., Christian M.S. Current dosage and schedule issues in the development of paclitaxel (Taxol). // Semin. Oncol. – 1993. – V. 20 (Suppl. 3). – P.31–39.

5. Bolis G., Parazzini F., Scarfone G. et al. // Ginecol. Oncol., 1999, 72: 60–64.

6. Bolis G., Scarfone G., Sciatta C. et al. Phase II study of topotecan, carboplatin (C) and paclitaxel as front line treatment in suboptimal advansed epithelial ovarian cancer (AEOC). Proc. ASCO, 2000, abs.1543.

7. Colombo N. et al. Randomized trial of paclitaxel and carboplatin vs control arm of carboplatin or CAP: the trial international collaborative Ovarian Neoplasm Stady (ICON 3). // Proc. ASCO. – 2000; 19:379a (abs. 1500).

8. DuВoi A., Richter B., Warm M. et al. Cisplatin/Paclitaxel vs Carboplatin/Paclitaxel as 1st–line treatment in ovarian cancer. // Proc. ASCO 1998; 17, 1395(abs.).

9. DuВoi A., Weber B., Pfaisterer J. et al. Epirubicin/Paclitaxel/ Carboplatin vs Carboplatin /Paclitaxel in First–line treatment of ovarian cancer FIGO stages IIb–IV. Intergroup phase III trial. // Proc. ASCO, 2001; 20: 805(abs.).

10. Einzig A.I., Wiernik P., Sasloff J. et al. Phase II stady of taxol in patients with advanced ovarian cancer. // Proc. Am. Assoc. Cancer Res. – 1990. – 31. – 1114.

11. Eisenhauer E.A., ter Bokkel Huinink W. et al. European–Canadian randomized trial of paclitaxel in relapsed ovarian cancer: high–dose versus low–dose and long versus short infusion. // J.Clin.Oncol. – 1994. – V. 12. – P. 2654–2666.

12. Engelholn S., Hovarth G. et al. Revers–schedule oral topotecan, paclitaxel and carboplatin in primary advansed OC: a phase I dose–randing study. // 25 ESMO Congress 13–17 oct. 2000, Ann. Oncol., 11 (suppl. 4): 81 (abs. 361o).

13. Gonzales Martin A.A., Calvo E., Bover I. et al. Randomised phase II study of carboplatin (C) versus paclitaxel–carboplatin (PC) in platinum–sensitive (PS) recurrent ovarian carcinoma (AOC) with assessment of quality of life (QOL): a GEICO study (Spanish Group for investigation on ovarian carcinoma. Proc. ASCO, 2003, 22: 451, abs.1812.

14. Harries M., Moss C., Perren T. et al. Carboplatin followed by sequential weekly paclitaxel and gemcitabine as first–line treatment for women with ovarian cancer. Proc. ASCO, 2003, 22: 450, abs.1808.

15. Herben V.M., Panday V.R. et al. Phase I pharmacologic study of the paclitaxel, cisplatin and topotecan administered intravenously every 21 days as first–line therapy in patients with advanced OC. // J. Clin. Oncol., 1999, 17 (3)< p. 747–755.

16. Hoskins P., Eisenhauer E., Fisher B. et al. Sequential couplets of cisplatin/topotecan and cisplatin/paclitaxel as first–line therapy for advanced epithelial ovarian cancer: an NCIC Clinical Trials Group Phase II study. Proc. ASCO, 1999, 18: 357a (abs.1378).

17. Kern J., Trope C., Baekelandt M. et al. A study weekly Taxol in patients with recurrent platinum resistant ovarian cancer. 25th ESMO Congress. 13–17 Oct. 2000. Hamburg. Germany. Annals of Oncology, V. 11, suppl. 4, P. 83, abs. 379p.

18. LeBlanc G.A., Sundseth S.S., Weber G.F., Waxman D.J. Platinum anticancer drugs modulate P–450 mRNA levels and differentially alter hepatic drug and steroid hormone metabolism in male and female rats. Cancer Res., 1992, 52: 54–57.

19. Ledermann J.A. Randomized trial of paclitaxel in combination with platinum chemotherapy versus platinum–based chemotherapy in treatment of relapsed ovarian cancer. Proc. ASCO, 2003, 22: 446, abs.1794.

20. Liebmann J.E., Fisher J., Teague D. et al. Sequence dependence of paclitaxel (Taxol) combined with cisplatin or alkylators in human cancer cells. Oncol. Res., 1994, 6: 25–31.

21. Lopes N.M., Adams E.G., Pitts T.W., Bhuyan B.K. Cell kill kinetics and cell cucle effects of taxol on human hamster ovarian cell lines. Cancer Chemother. Pharmacol, 1993, 32: 235–242.

22. Maenpaa J., Jalkanen J., Kuoppala T. et al. Sequential gemcitabine–carboplatin (GC) and paclitaxel–carboplatin in first–line chemotherapy for advanced epithelial ovarian cancer (OC). Proc. ASCO, 2003, 22: 464 (abs.1865).

23. Manfredi J.J., Parness J., Horwitz S.B. Taxol binds to cellular microtubules. J.Cell.Biol, 1982, 94: 688–696.

24. Markman M., Bundy B., Benda J. et al. Randomized phase III study of intravenous cisplatin/paclitaxel versus moderately high dose carboplatin followed by i.v. paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in optimal residual cancer: an intergroup trial. Proc. ASCO; 1998; 17: 361a.

25. McGuire W.P., Rowinsky E.K., Rosenchein N.B. et al. Taxol: a unique antineoplastic agent with significant activity in advanced ovarial epithelial neoplasm. Ann.Int.Med, 1989, 111: 273–279.

26. McGuire W.P., Hoskins W.J., Brady M.P. et al. Cyclophosamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with III and IV ovarian cancer. // N. Engl. J. Med. – 1996. – V. 334. – P. 1–6.

27. Milross C.G., Mason K.A., Hunter N.R. et al. Relationship of mitotic arrest and apoptosis to antitumor effect of paclitaxel. // J.Nat.Cancer Inst. – 1996. – V. 88. – P. 1308–1314.

28. Monsarrat B., Alvinerie P., Wright M. et al. Hepatic metabolism and biliary excretion of taxol in rats and hummans. Monogr. Nat. Cancer Inst., 1993, 15: 39–46.

29. Muggia F., Brady M., Sutton G. et al. Phase III trial of cisplatin or paclitaxel versus their combunation in suboptimal stage III and IV epithelial ovarian cancer. Gynecologic Oncology Group study # 132. // Proc. ASCO 1997; 16: 352a.

30. Neijt J.P., Hansen M., Hansen S.W. et al. Randomized phase III study in previously unrelated epithelial ovarian cancer FIGO stage IIB, IIC, III, IV comparing paclitaxel–cisplatin and paclitaxel–carboplatin. // Proc. ASCO 1997; 16:352a (abs. 1259).

31. Ozols R., Bundy B., Fowler J. et al. Randomized phase III study of cisplatin versus carboplatin in optimal stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. // Proc. ASCO. – 1999; 18:356a.

32. Ozols R.F. Management of recurrent ovarial cancer. 14th International Congress on Anti–Cancer treatment, 1st–4th feb. 2003. – Proc. Book – P.124–130.

33. Pectasides D., Papadopoulou M., Vartbalitis J. et al. // Oncology. – 1998. – V. 55. – P. 228–34.

34. Potamianou P., Polyzos A., Andoulakis N. et al. Sequential combination of paclitaxel–carboplatin and paclitaxel–liposomal doxorubicin as a 1st line treatment in patients with ovarian cancer: a multicenter phase II trial. Proc. ASCO, 2003, 22: 483 (abs.1941).

35. Ramanath R.K., Capozzoli M.G., Trump D.L. Escalating doses of weekly paclitaxel in combination with cisplatin: a phase I study in advanced malignances. // Proc. ASCO. – 1999. – 18. – abs. 638.

36. Rosenberg P., Anderson H., Boman K. et al. A randomized multicenter study of singl agent paclitaxel (Taxol) given weekly versus every 3 weeks to patients with ovarian cancer treared with prior platinum therapy. Proc. ASCO, 1999, 18: abs. 1420.

37. Scarfone G., Bolis F., Parazzini F. et al. A multicenter, randomized phase III study of paclitaxel/carboplatin (PC) versus topotecan/paclitaxel/carboplatin (TPC) in patients with stage III (residual tumor > 1 CM–RT) and IV ovarian cancer (OC). // Proc. ASCO. –2003; 22: 450 (abs. 1807).

38. Stuart G., Bertelsen K., Mangioni C. et al. Updated analysis shows a highly significant improved overall survival (OS) for cisplatin– paclitaxel as a first line treatment of advanced ovarian cancer: mature results of the EORTC–GCCG, NOCOVA, NC 1C CTG and Scottish Intergroup Trial. // Proc. ASCO. – 1998. – 17:361a. – abs.1394.

39. Ten Bokkel Huinink W., Gore M., Carmichael C. et al. Topotecan versus paclitaxel for the treatmant of recurrent epithelial ovarian cancer. // J.Clin.Oncol. – 1997. – V. 15. – P. 2183–93.

40. Thigpen T., Blessing J., Ball H. et al. Phase II trial of taxol as a second–line therapy for ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group stady. // Proc. ASCO. – 1990. – 9. – 604.

41. Trope C., Hogberg T., Kaern J. et al. Long–term result from a phase II study of single agent paclitaxel (Taxol) in previonsly platinum treated patients with advancad ovarian cancer: the Nordic experience. // Ann. Oncol. – 1998. – V. 9. – P. 1301–1307.

42. Venook A.P., Egorin M., Brown T.D. et al. Paclitaxel (Taxol) in patients with liver disfunction. (CALGB 9264). // Proc. ASCO. – 1994. – 13. – 139, abst.350.

43. Vermorken J.B., Harper P.G., Buyse M. The role of antracyclines in Epithelial ovarian cancer. Ann. Oncol., 1999; 10 (suppl. 1): 43–50.

Показания к применению препарата Паклитаксел

Немелкоклеточный рак легкого у больных, которым не показано радикальное хирургическое лечение и/или лучевая терапия. Распространенная форма карциномы яичника (в качестве монотерапии или в составе комбинированной противоопухолевой терапии):

для первичной терапии рака яичника у больных с распространенной формой заболевания или с остаточной опухолью (более 1 см) после проведения хирургического лечения в сочетании с лечением цисплатином;
для лечения рецидива рака яичника с метастазами при неэффективности стандартной терапии.

Метастазирующая карцинома молочной железы при неэффективности стандартной терапии.

Применение препарата Паклитаксел

Обычно назначают в дозе 175 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии 1 раз в 3 нед при условии, что количество тромбоцитов в периферической крови не менее 100 000 в 1 мм3, нейтрофильных гранулоцитов — не менее 1500 в 1 мм3; в противном случае очередной курс лечения проводят только после нормализации гематологических показателей. Если после предыдущего курса лечения у больного развилась тяжелая нейтропения (количество нейтрофильных гранулоцитов менее 500 в 1 мм3), продолжавшаяся 7 дней и более или сопровождавшаяся развитием инфекционных осложнений, а также тяжелая периферическая нейропатия, дозу паклитаксела при последующих введениях снижают на 20%. Перед введением паклитаксела всем больным проводят премедикацию для предотвращения реакций гиперчувствительности. Премедикация включает введение ГКС (дексаметазон 20 мг или его эквивалент в/м или внутрь за 12 и 6 ч до инфузии), антигистаминных средств (дифенгидрамин 50 мг в/в струйно за 30 мин до инфузии), блокаторов Н2-рецепторов (циметидин 300 мг или ранитидин 50 мг в/в за 30 мин до инфузии).

Паклитаксел (Paclitaxel)

Применение паклитаксела должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. Препарат Паклитаксел следует применять в виде разбавленного раствора.

Перед введением препарата Паклитаксел больным должна проводиться премедикация глюкокортикостероидами, блокаторами H1 и Н2-гистаминовых рецепторов.

Если препарат Паклитаксел используется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить препарат Паклитаксел, а затем цисплатин.

Анафилаксия и серьезные реакции гиперчувствительности

Менее чем у 1% пациентов, несмотря на проведенную премедикацию, при лечении препаратом Паклитаксел отмечались серьезные реакции гиперчувствительности. Частота и тяжесть таких реакций не зависела от дозы и схемы введения препарата. При развитии тяжелых реакций наиболее часто наблюдались удушье, приливы, боль в груди, тахикардия, а также абдоминальные боли, боли в конечностях, повышенное потоотделение, повышение артериального давления (АД).

При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности введение препарата Паклитаксел следует немедленно прекратить и при необходимости назначить симптоматическое лечение; в таких случаях нельзя назначать повторные курсы лечения препаратом.

Реакции в месте введения

Во время внутривенного введения препарата наблюдались следующие обычно легкие реакции в месте введения: отек, боль в месте введения, эритема, чувствительность в месте введения, уплотнение в месте введения, кровоизлияния, которые могут привести к развитию целлюлита. Такие реакции чаще наблюдались при 24-часовой инфузии чем при 3-часовой. В некоторых случаях начало таких реакций наблюдалось как во время инфузии, так и через 7-10 дней после нее.

Миелосупрессия

Подавление функции костного мозга (главным образом, нейтропения) зависит от дозы и схемы применения препарата и является основной токсической реакцией, ограничивающей дозу препарата. Так, например, при введении цисплатина в дозе 75 мг/м2 и препарата Паклитаксел в дозе 175 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии тяжелая нейротоксичность отмечается чаще, чем при введении препарата Паклитаксел в дозе 135 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии, т.е. длительность инфузии имеет большее влияние на риск развития миелосупрессии, чем доза.

У пациентов с предшествующей рентгенотерапией в анамнезе нейтропения развивалась реже и в более легкой степени, и не усугублялась по мере накопления препарата в организме.

У пациентов с раком яичников риск возникновения почечной недостаточности выше при применении комбинации препарат Паклитаксел + цисплатин по сравнению в монотерапией цисплатином.

Случаи развития инфекций наблюдались очень часто и иногда со смертельным исходом, включая сепсис, пневмонию и перитонит. Инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных путей отмечались как наиболее частые осложненные инфекции. У пациентов с иммуносупрессией, пациенты с ВИЧ-инфекцией и пациенты с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, была отмечена по меньшей мере одна оппортунистическая инфекция.

Применение поддерживающей терапии, включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, рекомендовано для пациентов, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения.

Снижение числа тромбоцитов ниже 100 000/мкл отмечалось по меньшей мере раз за все время терапии препаратом Паклитаксел, иногда содержание тромбоцитов было ниже 50000/мкл. Отмечены также случаи кровотечений, большинство из которых были локальными, и частота их возникновения не связывалась с дозой препарата Паклитаксел и схемой введения.

При применении препарата Паклитаксел необходимо регулярно контролировать картину крови. Не следует назначать препарат больным с содержанием нейтрофилов менее 1500/мкл и менее 1000/мкл при саркоме Капоши, обусловленной СПИДом, и с содержанием тромбоцитов менее 100 000/мкл (75 000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом).

При развитии тяжелой нейтропении (менее 500/мкл) или тяжелой периферической нейропатии в ходе лечения препаратом Паклитаксел, при последующих курсах лечения рекомендуется снизить дозу на 20% (у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, — на 25%).

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Снижение, повышение артериального давления (АД) и брадикардия, наблюдающиеся во время введения препарата Паклитаксел, обычно бессимптомны и в большинстве случаев не требуют лечения. Снижение артериального давления (АД) и брадикардия наблюдались обычно в течение первых 3-х часов инфузии. Также отмечались нарушения ЭКГ в виде нарушений ре-поляризации таких как синусовая тахикардия, синусовая брадикардия и ранняя экстрасистола. В тяжелых случаях, лечение препаратом Паклитаксел следует приостановить или прекратить.

Рекомендуется контроль показателей жизненно важных функций, особенно в течение первого часа инфузии препарата. Если препарат Паклитаксел используется в комбинации в трастузумабом или доксорубицином для лечения метастатического рака молочной железы, рекомендуется контроль сердечной функции.

Случаи тяжелых нарушений сердечной проводимости были отмечены при лечении препаратом Паклитаксел. При обнаружении симптомов нарушения сердечной проводимости больным следует назначить соответствующую терапию наряду с постоянным ЭКГ-мониторингом сердечно-сосудистой системы.

Влияние на нервную систему

Частота и тяжесть нарушений со стороны нервной системы в основном были дозозависимыми. При лечении препаратом Паклитаксел часто отмечалась периферическая нейропатия, обычно умеренно выраженная. Частота развития периферической нейропатии увеличивалась по мере накопления препарата в организме. Случаи парестезии часто наблюдались в виде гиперестезии.

При отмеченной тяжелой нейропатии рекомендуется снижение дозы на 20% при последующих курсах лечения (у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, — на 25%).

Периферическая нейропатия может быть причиной прекращения терапии препаратом Паклитаксел.

Симптомы нейропатии уменьшались или полностью исчезали в течение нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом.

Развитие нейропатии при предшествующей терапии не является противопоказанием для назначения препарата Паклитаксел.

Редко отмечались случаи нарушения вызванного потенциала зрительного нерва у пациентов со стойким повреждением зрительного нерва.

Следует принять во внимание возможное воздействие этанола, который содержится в препарате Паклитаксел.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Легкие и средней тяжести случаи тошноты/рвоты, диареи, мукозита очень часто отмечались у всех пациентов.

Случаи развития мукозита зависели от схемы введения препарата и чаще наблюдались при 24-часовой инфузии, чем при 3-часовой.

Редкие случаи нейтропенического энтероколита (тифлита), несмотря на совместное назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, наблюдались у пациентов, применяющих препарат Паклитаксел в виде монотерапии и в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью представляют собой группу риска, связанной с токсичностью побочных эффектов, особенно миелосупрессии 3-4 степени. Следует установить тщательный контроль за состоянием пациента и при необходимости рассмотреть вопрос о корректировке дозы препарата.

Лучевой пневмонит зарегистрирован при сопутствующей лучевой терапии.

Пациентам во время лечения препаратом Паклитаксел и, по крайней мере, в течение 3-х месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Вакцинация

При совместном применении препарата Паклитаксел и живых вирусных вакцин возможно потенцирование репликации вакцинного вируса и/или могут усиливаться побочные эффекты при применении вакцин, поскольку нормальные защитные механизмы могут быть угнетены по причине применения препарата Паклитаксел. Вакцинация живыми вирусными вакцинами у пациентов, применяющих препарат Паклитаксел, может привести к развитию тяжелых инфекций. Иммунный ответ пациента при введении такой вакцины может быть снижен.

Следует избегать применения живых вакцин у таких пациентов и получить консультацию специалиста.

Фертильность

Принимая во внимание возможный мутагенный эффект от применения препарата Паклитаксел, пациентам обоего пола должна быть рекомендована эффективная контрацепция во время терапии препаратом Паклитаксел и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Также по причине возможного снижения фертильности у мужчин, может быть рекомендована криоконсервация спермы для возможности зачатия ребенка в будущем.

Побочные эффекты препарата Паклитаксел

Миелосупрессия — выраженная нейтропения (27%), тромбоцитопения (6%), выраженная тромбоцитопения (1%), анемия (62%), тяжелая анемия (6%); аллергические реакции: кожная сыпь (14%), приливы (28%), отек Квинке, бронхоспазм, генерализованная крапивница (2%); артериальная гипотензия (22%), брадикардия (3%), AV-блокада, желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией (2%), периферические отеки (10%), крайне редко — инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность (отмечалась при проведении комбинированной химиотерапии, в частности при использовании антрациклинов); периферическая нейропатия, проявляющаяся главным образом парестезиями (64%, причем у 4% больных симптомы при использовании препарата в рекомендуемых дозах носили тяжелый характер), редко — приступы типа grand mal и энцефалопатия, крайне редко — мышечная слабость, паралитический илеус, поражение зрительного нерва, нарушение полей зрения (светящиеся скотомы), особенно при передозировке (указанные эффекты обычно обратимы); обратимая алопеция (82%); артралгия и миалгия (54%, из них в 14% случаев в тяжелой форме); тошнота и рвота (44%), диарея (25%), анорексия (25%), мукозит (20%), запор (18%), явления кишечной непроходимости (4%), повышение активности АсАТ (18%), ЩФ (18%), гипербилирубинемия (4%), единичные случаи некроза печени и печеночной энцефалопатии с летальным исходом, нейтропенического и ишемического энтероколита и перфорации кишечника; поражение ногтей и единичные случаи дерматита, напоминающего лучевой; местные реакции: гиперемия, тромбофлебит в месте введения препарата (4%). Экстравазация при в/в введении может приводить к развитию отека, болезненности, эритемы, инфильтрации и целлюлита; может отмечаться окрашивание кожи. Паклитаксел является потенциальным мутагенным, эмбрио- и фетотоксическим агентом.

Введение

Рак легкого является наиболее частой причиной смерти от онкологических заболеваний у мужчин. Около 80 % случаев рака легкого составляет немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). До 60 % пациентов НМРЛ на момент установления диагноза имеют стадии IIIb (местнораспространенный НМРЛ) и IV (метастатический НМРЛ). Поскольку НМРЛ на данных стадиях является неизлечимым заболеванием, целью терапии у этих больных является максимальное увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества [1, 2, 6, 7].
Сочетание паклитаксела и карбоплатина является одной из основных схем комбинированной химиотерапии, применяемых в первой линии лечения распространенного НМРЛ [1, 3, 7, 10]. С учетом высокой стоимости этих лекарственных средств значительный интерес представляет вопрос о терапевтической эквивалентности импортных и более доступных отечественных химиопрепаратов.

В 2009 г. начато клиническое исследование препаратов Таксакад (паклитаксел) и Карбоплатин, в котором оценка безопасности и эффективности осуществляется в соответствии с международными критериями. Препараты Таксакад и Карбоплатин производятся ЗАО “Биокад” (Россия) из субстанций собственного производства на современном заводе, соответствующем стандартам надлежащей производственной практики GMP (Good Manufacturing Practice).

В данной работе представлены промежуточные результаты исследования по оценке безопасности и эффективности терапии Таксакадом и карбоплатином у больных НМРЛ III–IV стадий.

Материал и методы

Скрининговый отбор в открытое многоцентровое клиническое исследование прошли 47 пациентов 8 центров.

Для включения в исследование пациент должен был соответствовать следующим критериям:

возраст не менее 18 лет;
предоставление письменного информированного согласия;
подтвержденный диагноз НМРЛ III–IV стадий;
наличие измеряемых очагов заболевания;
значение индекса ECOG (Eastern Oncology Cooperative Group) 0–1 балл включительно;
ожидаемая продолжительность жизни более 20 недель;
уровень билирубина менее 25,7, креатинина – менее 133,0 мкмоль/л, трансаминаз – не выше трехкратных максимальных нормальных значений (при наличии метастазов в печени – не выше пятикратных).

Пациент не подлежал включению в исследование в следующих случаях:

проведение цитостатической терапии до включения в исследование;
нейтропения;
тромбоцитопения;
наличие признаков периферической нейропатии второй и более высокой степеней;
метастатическое поражение головного мозга;
наличие заболеваний, способных повлиять на оценку выраженности симптомов основного заболевания;
наличие других злокачественных заболеваний, отмеченных за последние 5 лет;
наличие признаков хронической почечной недостаточности;
наличие признаков эпилепсии или судорожного синдрома иного генеза в анамнезе;
любые острые или активные хронические инфекции;
любые признаки психического заболевания;
наличие аллергии к веществам, входящим в состав исследуемых препаратов (Таксакад, Карбоплатин) в анамнезе;
наркомания, алкоголизм, наличие ВИЧ-инфекции;
одновременное участие в иных клинических исследованиях;
наличие препятствий для введения химиопрепаратов в виде внутривенных инфузий.

В связи с несоответствием критериям включения два пациента выбыли на скрининге. Один больной выбыл до введения исследуемых препаратов вследствие развития острого инфаркта миокарда. Один пациент отозвал свое согласие на участие в исследовании до введения исследуемых препаратов. В течение 2 недель после включения в исследование у одного больного были выявлены метастазы в головной мозг, у двух – клинические признаки быстрого прогрессирования заболевания, что было расценено как несоответствие критериям включения и повлекло за собой прекращение участия в исследовании.

Таким образом, в анализ были включены 40 пациентов (31 мужчина и 9 женщин), соответствовавших критериям включения в исследование, и им по меньшей мере один раз ввели препараты Таксакад и Карбоплатин. Средний возраст пациентов составил 58 лет (от 34 до 74 лет).

В данном исследовании применяли Таксакад и Карбоплатин, фармацевтически эквивалентные оригинальным препаратам. В первый день каждого цикла больные, включенные в исследование, получали препарат Таксакад в дозе 175 мг/м2 в виде 3-часовой внутривенной инфузии после стандартной премедикации, затем проводилась 30-минутная внутривенная инфузия препарата Карбоплатин в дозе, соответствующей AUC = 6. Циклы повторяли каждый 21 день.

При развитии нейтропении III–IV степеней и/или фебрильной нейтропении после проведения химиотерапии назначали курс ежедневных подкожных инъекций препарата гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) Лейкостима (филграстим, Биокад, Россия) в дозе 5 мкг/кг/ сут до достижения числа нейтрофилов > 2 × 109/л.

Оценку противоопухолевого эффекта проводили на основании критериев RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) после 3-го и 6-го курсов химиотерапии. Дальнейшая оценка эффективности терапии у этих пациентов осуществлялась через 6, 9 и 12 месяцев после начала лечения.

Первым шагом на этапе статистической обработки являлось определение типа имеющихся признаков и характера их распределения. Для описания количественных непрерывных признаков, распределение которых соответствовало закону нормального распределения, использованы среднее значение (М), среднее квадратическое отклонение (СКО) и/или 95 % доверительный интервал (ДИ). Для описания качественных порядковых признаков использованы медиана (Me) и интерквартильный размах (25–75 %).

Результаты

У 20,0 % больных диагностирована IIIа стадия НМРЛ, у 12,5 % – IIIb, у большинства (65,0 %) пациентов – IV стадия. У большинства больных были диагностированы множественные отдаленные метастазы: в плевру – 3 случая, печень – 4, надпочечники – 5, почки – 2, кости и позвоночник – 6, в отдаленные лимфатические узлы – 5; поражение другого легкого имело место в 12 случаев, метастазы в ипсилатерательную долю – в 7.

Было проведено от 1 до 6 циклов химиотерапии (1 курс – 2 пациентам, 2 курса – 3, 3 курса – 12, 4 курса – 1, 5 курсов – 3, 6 курсов – 19; всего – 177 курсов). Данные о безопасности проанализированы у всех больных, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата.

Оценка безопасности и переносимости препаратов Таксакад и Карбоплатин основывалась на данных о частоте и выраженности побочных эффектов химиотерапии, в т. ч. отклонений показателей клинического и биохимического анализа крови (согласно критериям NCI CTC – National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, версия 2.0.), результатах оценки общесоматического статуса по шкале Карновского в модификации ECOG и оценки неврологического статуса. Данные по оценке токсичности на основании лабораторных показателей представлены в табл. 1.

. Общая токсичность (доля пациентов, у которых наблюдались данные изменения).

В течение всего периода наблюдения анемия III степени наблюдалась у 5 % пациентов, случаев анемии IV степени не было. Отмечено транзиторное снижение числа лейкоцитов до уровня, соответствующего I–II степеням токсичности у 60 % пациентов. Только у 10 % больных наблюдалась лейкопения III степени. Случаев лейкопении IV степени отмечено не было. Наблюдалось транзиторное снижение числа нейтрофилов до уровня I–II степеней токсичности у 35 % пациентов и у 40 % больных отмечена нейтропения III–IV степеней. При этом только в 35 % случаев потребовалось введение Г-КСФ. Доля пациентов, у которых наблюдалась нейтропения III–IV степеней, достигала 29,2 % к 4-му курсу химиотерапии (рис. 1). Тромбоцитопения III степени (без клинических проявлений) зарегистрирована в 2,5 % случаев. Не было отмечено случаев тяжелой тромбоцитопении IV степени.

Лабораторные исследования не выявили ни одного случая развития выраженной печеночно-почечной токсичности. Для оценки степени тяжести периферической нейропатии – одного из наиболее часто встречающихся при применении паклитаксела и карбоплатина побочных эффектов – также использованы критерии токсичности NCI CTC, версия 2.0. При скрининге (до начала лечения) признаки периферической нейропатии отсутствовали у всех пациентов. Суммарно за время наблюдения в 25 % случаев отмечено развитие нейропатии I–II степеней, случаев развития тяжелых форм (III–IV степеней) зарегистрировано не было.

Общесоматический статус оценен по шкале ECOG. При скрининге до начала лечения оценка по шкале ECOG соответствовала 0 баллов у 16 (40 %) пациентов и 1 балл у 24 (60 %). После проведения 3 курсов химиотерапии (64-й день) данные доступны по 35 пациентам. Оценка по шкале ECOG соответствовала 0 у 12 (34,3 %) пациентов, 1 у 19 (54,2 %), 2 – у 3 (8,6 %) и 3 – у 1 (2,9 %). После проведения 6 курсов химиотерапии (126-й день, данные доступны по 19 пациентам) оценка по шкале ECOG соответствовала 0 у 3 (15,8 %) пациентов, 1 – у 15 (78,9 %) и 3 – у 1 (5,3 %). Ухудшение общесоматического статуса по шкале ECOG было связано с прогрессированием основного заболевания или сопутствующей патологией.

Зарегистрирован один серьезный побочный эффект – кардиомиопатия на фоне анемии после 4 циклов химиотерапии, повлекшая за собой летальный исход. Связь с исследуемой терапией расценена исследователем как маловероятная.

Кроме того, наблюдались следующие побочные эффекты (помимо описанных выше отклонений лабораторных показателей):

у 50 % (n = 20) пациентов отмечена алопеция II–III степеней; связь с исследуемой терапией расценена как вероятная;
у 17,5 % (n = 7) пациентов имели место случаи миалгии, артралгии и оссалгии легкой и средней степеней тяжести; расценены исследователями как связанные с приемом препарата;
у 15 % (n = 6) пациентов были эпизоды астении легкой и средней степеней тяжести; расценены исследователями как связанные с приемом препарата;
у 10 % пациентов (n = 4) отмечена тошнота легкой и средней степеней тяжести, иногда сопровождаемая рвотой; расценена исследователями как связанная с приемом препарата;
у 10 % (n = 4) наблюдались аллергические реакции (эозинофилия, отек Квинке, реакции во время инфузии); расценены исследователями как связанные с приемом препарата. Два пациента выбыли из исследования в связи с развитием данных побочных эффектов;
у 17,5 % (n = 7) пациентов отмечен болевой синдром различной локализации, который расценивался исследователями как не связанный с исследуемой терапией. Скорее всего боли были обусловлены проявлениями основного заболевания;
у 10 % (n = 4) имели место одышка, кашель, кровохарканье, по мнению исследователя не связанные с приемом препарата;
зарегистрирован 1 (2,5 %) случай двусторонней грибковой пневмонии. Расценен исследователями как не связанный с исследуемыми препаратами и не являющийся серьезным побочным эффектом, не оказавшим влияния на режим/дозу введения исследуемых препаратов. Пневмония полностью вылечена в результате антимикотической терапии;
в 1 (2,5 %) случае наблюдалась лейкоцитурия через 20 дней от начала терапии. Расценена исследователями как не связанная с приемом препаратов. Полностью купирована антибактериальной терапией;
в 1 (2,5 %) случае фебрильная температура наблюдалась еще до начала лечения и сохранялась в течение всего периода наблюдения. Расценена исследователями как несвязанная с исследуемой терапией.

Для оценки эффективности осуществлена компьютерная томография с контрастированием. Оценка эффективности проводимого лечения на основании критериев RECIST была выполнена у 35 пациентов, 3 больных не были включены в анализ эффективности, поскольку выбыли до проведения первой оценки (2 – в связи с аллергическими реакциями, 1 – в связи с неподтвержденным инструментальными методами прогрессированием заболевания); двое не включены в анализ эффективности, поскольку были исключены из исследования после проведения 2 курсов химиотерапии в связи с клиническим ухудшением, несмотря на то что при оценке по критериям RECIST отмечена стабилизация.

Из исследования выбыли 8 пациентов в связи с верифицированным прогрессированием заболевания после 2–3 циклов химиотерапии (у 1 из 8 больных с прогрессированием заболевания оценка была осуществлена после 2 курсов химиотерапии ввиду необходимости подтверждения клинических признаков прогрессирования), 2 пациентам со значительным регрессом опухоли (стабилизацией и частичным ответом) после 3 курсов химиотерапии были выполнены радикальные оперативные вмешательства, 7 больных выбыли до проведения повторной оценки эффективности (2 – ввиду развития побочных эффектов, 3 – по причинам, не связанным с исследуемым препаратом). У 20 пациентов проведена повторная оценка эффективности в соответствии с критериями RECIST (у 19 – после 6, у 1 – после 5 курсов химиотерапии).

В соответствии с критериями RECIST частичный ответ наблюдался у 7 (20,0 %) пациентов, стабилизация – у 20 (57,1 %) и прогрессирование – у 8 (22,9 %) пациентов.

Обсуждение

В соответствии с международным опытом регистрации воспроизведенных лекарственных средств на основе действующих веществ химической природы они считаются терапевтически эквивалентными оригинальным препаратам при наличии доказательств их фармацевтической эквивалентности и биоэквивалентности. Фармацевтическая эквивалентность подразумевает идентичность содержания действующего вещества и характеристик лекарственной формы оригинального и воспроизведенного лекарственных средств, а также соответствие воспроизведенного препарата фармакопейным критериям качества. Генерик считается биоэквивалентным оригинальному препарату в том случае, если его биодоступность (скорость и степень, с которой действующее вещество всасывается и появляется в большом круге кровообращения) не имеет существенных отличий от оригинального препарата. Исследование биоэквивалентности не может быть применено в случае внутривенно вводимых лекарственных средств, поскольку при внутривенном введении биодоступность всегда равна 100 %. Вследствие этого воспроизведенные лекарственные средства, вводимые внутривенно, в т. ч. большинство цитостатиков, разрешаются к медицинскому применению на основании лишь доказательств фармацевтической эквивалентности, получаемых в ходе государственной экспертизы качества.

Однако наилучшим доказательством терапевтической эквивалентности были и остаются клинические исследования, позволяющие оценить безопасность и эффективность лекарственного препарата. С учетом того, что комбинация паклитаксела и карбоплатина при НМРЛ хорошо изучена, объем клинического исследования воспроизведенных препаратов может быть ограниченным. Так, при проведении клинического исследования генериков по протоколам, дизайн которых повторяет ранее проведенные международные многоцентровые исследования, возможно сравнение полученных результатов с ретроспективными данными, а объем выборки может быть значительно сокращен.

Ввиду высокой актуальности вопроса импортозамещения дорогостоящих лекарственных средств более доступными отечественными аналогами и с учетом международного опыта исследования воспроизведенных препаратов нами был разработан протокол клинического исследования препаратов Таксакад и Карбоплатин, предварительные результаты которого представлены в данной работе.

С целью сравнительного анализа данных о частоте развития и выраженности побочных эффектов нами проанализированы литературные данные [3, 4, 5, 8, 10] о наиболее типичных побочных эффектах у пациентов, получивших от 6 до 10 циклов комбинированной химиотерапии препаратами паклитаксел и карбоплатин (табл. 2). Кроме того, в редких случаях было отмечено развитие тяжелой кардиотоксичности: от 0,5 % [4] и до 3,0 % в исследовании ECOG [10]; стоматита [5]; ототоксичности, в т. ч. тяжелой, в 3 % случаев [8].

. Профиль безопасности и токсичности комбинации паклитаксела и карбоплатина,по данным зарубежных клинических исследований.

Сравнительные данные по частоте побочных эффектов в данном и международных клинических исследованиях [5, 8] представлены на рис. 2. Данные о тяжелой (соответствующей токсичности III–IV степеней, согласно критериям NCI CTC, версия 2.0) гематологической токсичности представлены на рис. 3 [5, 8].

Таким образом, побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении препаратов Таксакад и Карбоплатин (алопеция, тошнота, артралгии/миалгии, астения, нейтропения), являются ожидаемыми. Частота и выраженность побочных эффектов не превышали показатели, зарегистрированные в международных многоцентровых клинических исследованиях. Более того, частота некоторых побочных эффектов в этом исследовании была ниже по сравнению с литературными данными, что может быть связано с меньшей длительностью лечения, более низкой курсовой дозой химиопрепаратов и меньшим числом пациентов, включенных в исследование на текущий момент.

С целью оценки эффективности препаратов Таксакад и Карбоплатин нами проведено сравнение результатов оценки эффективности по критериям RECIST с данными литературы о частоте объективного ответа и стабилизации при использовании аналогичных схем химиотерапии в лечении распространенного НМРЛ. Так, в исследовании Kosmidis P. и соавт. [5] использование паклитаксела в дозе 175 мг/м2 (в виде 3-часовой внутривенной инфузии) и карбоплатина в дозе, соответствующей AUC = 6, каждые 3 недели позволило достичь полного ответа в 6,7 % случаев, частичного – в 18,9 %, стабилизации – в 38,9 % [5].

В многоцентровом рандомизированном сравнительном клиническом исследовании III фазы [8] при использовании схемы: паклитаксел в дозе 200 мг/м2 в виде 3-часовой внутривенной инфузии и карбоплатин в дозе, соответствующей AUC = 6, с интервалом 21 день, полный ответ достигнут у 1 % пациентов, частичный – у 24 %, стабилизация – у 40 %.

В сравнительном рандомизированном клиническом исследовании, проведенном ECOG [10], в одной из групп использовалась схема: паклитаксел в дозе 225 мг/м2 в виде 3-часовой внутривенной инфузии и карбоплатин в дозе, соответствующей AUC = 6, с интервалом 21 день. Доля пациентов, у которых достигнут полный ответ, составила менее 1%, частичный – 19 %, стабилизация – 21 %. В исследовании Scagliotti G. и соавт. [9] была проведена сравнительная оценка эффективности трех платиносодержащих режимов. В 1 (n = 204) из групп больные получали паклитаксел 225 мг/м2 и карбоплатин AUC = 6 в 1-й день каждые 3 недели. По результатам исследования частота достижения объективного эффекта и стабилизации в описываемой группе составила 68,5 %. В сравнительном рандомизированном исследовании III фазы, проведенном Southwest Oncology Group Trial [3], в одной из групп использована аналогичная схема. После проведения 6–10 циклов химиотерапии полный ответ зарегистрирован в 1 % случаев, частичный – в 24 %, стабилизация – в 33 %.

Результаты предварительной оценки эффективности применения Таксакада и карбоплатина по частоте достижения общего ответа (полный и частичный ответ; рис. 4), а также объективного эффекта и стабилизации (рис. 5) согласуются с данными международных многоцентровых клинических исследований.

Заключение

Таким образом, результаты данного исследования позволяют говорить о том, что безопасность и эффективность комбинированной химиотерапии на основе воспроизведенных препаратов Таксакад и Карбоплатин не имеют существенных различий по сравнению с безопасностью и эффективностью аналогичной схемы на основе оригинальных препаратов паклитаксела и карбоплатина.

Исследование эффективности и безопасности препаратов Таксакад и Карбоплатин в настоящее время продолжается. Целью второго этапа исследования является изучение препаратов в группе из 100 пациентов с определением уровня объективного клинического ответа, выживаемости, свободной от прогрессирования, и общей одногодичной выживаемости.

Необходимо отметить, что представленная работа является первым и пока единственным российским клиническим исследованием в области онкологии, оценивающим эффективность отечественных воспроизведенных препаратов в соответствии с критериями RECIST.

Информация об авторах: Маренич Александр Федорович – старший научный сотрудник, РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Тел.; Реутова Елена Валерьевна – РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Тел.; Шевелева Людмила Петровна – заведующая отделением ХТ, Волгоградский областнойклинический онкологический диспансер № 1. 8; Карасева Нина Алексеевна – кандидат медицинских наук, заведующая торакальным отделением,Городской онкологический диспансер, Санкт-Петербург. Тел.; Богданова Наталья Викторовна – заведующая ХТО поликлиники, Московский научно-исследовательскийонкологический институт им. П.А. Герцена Роcмедтехнологий; Усков Дмитрий Альбертович – врач-онколог, Московский областной онкологический диспансер МЗ МО. Тел.; Хасанов Рустем Шамильевич – главный врач, Клинический онкологический диспансер, Казань. Тел.; Мухаметшина Гузель Зинуровна – Клинический онкологический диспансер, Казань; Тузиков Сергей Александрович – доктор медицинских наук, руководитель отделения торакоабдоминальнойонкологии, НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН. Тел.; Миллер Сергей Викторович – доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отделения торакоабдоминальнойонкологии, НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН. Хоринко Андрей Витальевич – заведующий 1-м ХТО, Пермский краевой онкологический диспансер. Тел.

Особые указания по применению препарата Паклитаксел

Не допускать контакта неразбавленного концентрата с содержащим пластификатор поливинилхлоридом, из которого могут быть изготовлены устройства для переливания инфузионных р-ров. Чтобы свести к минимуму риск попадания в организм больного пластификатора (ди-[2-этилгексил]фталата), который может экстрагироваться из поливинилхлоридных контейнеров или инфузионных наборов, разбавленные р-ры паклитаксела следует готовить и хранить в контейнерах из стекла, полипропилена или полиолефинов и вводить через инфузионную систему с внутренней поверхностью из полиэтилена. В системе для вливания паклитаксела должен быть установлен мембранный фильтр с диаметром пор не более 0,22 мкм. В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности введение паклитаксела следует немедленно прекратить и не назначать его повторно. При применении паклитаксела показан регулярный контроль состава периферической крови, АД, ЧСС, ЭКГ, особенно на протяжении 1-го часа инфузии препарата. В случае развития у больного на фоне лечения препаратом нарушений проводимости миокарда при повторных введениях необходимо проводить непрерывный мониторинг ЭКГ. При работе с паклитакселом необходимо соблюдать осторожность; медицинскому персоналу следует пользоваться защитными перчатками. В случае попадания р-ра паклитаксела на кожу или слизистые оболочки их следует немедленно промыть большим количеством проточной воды. При местном контакте с паклитакселом отмечают ощущение покалывания, жжения, а также гиперемию кожи; случайное вдыхание паров паклитаксела может вызывать одышку, боль в области груди, ощущение жжения в глазах, боль в горле и тошноту.

Паклитаксел – описание препарата, инструкция по применению, отзывы