Возможность применения препарата барицитиниб у пациентов с COVID-19, в том числе для терапии «цитокинового шторма»

Введение

Барицитиниб (торговое наименование Олумиант) — селективный иммунодепрессант, обратимый ингибитор Янус-киназы 1 и 2 (JAK1 и JAK2) [1]. Янус-киназы (JAK) представляют собой ферменты, которые трансдуцируют внутриклеточные сигналы от клеточных рецепторов ряда цитокинов и факторов роста, участвующих в процессах гемопоэза, воспаления и иммунного ответа. В рамках внутриклеточного сигнального пути Янус-киназы фосфорилируют и активируют STAT (транспортёры сигнала и активаторы транскрипции), которые в свою очередь активируют экспрессию гена в клетке. Барицитиниб модулирует эти сигнальные каскады реакций, частично ингибируя ферментативную активность JAK1 и JAK2, тем самым уменьшая фосфорилирование и активацию STAT.
Показание к медицинскому применению барицитиниба, согласно инструкции по медицинскому применению: лечение активного ревматоидного артрита умеренной или тяжёлой степени у взрослых пациентов с непереносимостью или отсутствием адекватного ответа на лечение одним или несколькими базисными противоревматическими препаратами.

С учётом влияния барицитиниба на иммунный ответ путём нарушения трансдукции внутриклеточных сигналов от клеточных рецепторов ряда цитокинов (ИЛ-6) и факторов роста обсуждается предположительная эффективность барицитиниба при «цитокиновом шторме», наблюдающемся при тяжёлом течении COVID-19.

Цитокиновый шторм — каскадное неконтролируемое увеличение уровня цитокинов в крови, которое может привести к избыточному иммунному ответу, повреждению органов и тканей [2]. Установлено, что при COVID-19 также происходит лимфогистиоцитолиз, что ведёт к цитокиному шторму, впоследствии — к полиорганной недостаточности [3]. В 50 % случаев при этом развивается острый респираторный дистресс-синдром [3].

Побочные действия

Соединительная ткань, скелетно-мышечная система:

припухлость в области сустава;
боль в шейном отделе позвоночника;
артралгия;
тризм;
мышечный спазм;
боли в костях;
боли в конечностях;
боль в спине.

Паразитарные, инфекционные поражения:

мочевыделительного тракта;
верхних отделов дыхательного тракта;
слизистых оболочек ротовой полости.

Возможно развитие сепсиса, грибковых заболеваний, септического шока, менингококкового шока, воспалений в подкожной клетчатке, абсцессов кожи, инфекционных поражений дёсен и зубных тканей, синусита.

Нарушения в месте введения медикамента, общие расстройства:

боли в грудной клетке;
слабость;
озноб;
неспецифические ответы в месте введения;
гриппоподобный синдром;
дискомфорт в области грудной клетки;
отёчность;
парестезии.

Инструментальные, лабораторные данные:

повышение глутамат трансферазы;
повышение ферментов печёночной системы АЛТ, АСТ.

Иные реакции:

агглютинация эритроцитов;
тромбоцитопения;
коагулопатия;
меланома;
миелодиспластический синдром;
гематомы;
головокружения;
звон в ушах;
ощущение «приливов» тока крови;
учащённое сердцебиение;
нечёткость зрительного восприятия;
раздражение на конъюнктиве;
анорексия;
нарушения аппетита;
гипертиреоз;
желтуха;
обмороки;
парестезии;
дисгезия;
гастроэзофагеальный рефлюкс;
диарейный синдром;
запоры;
боль в дёснах;
вздутие живота;
эпигастральный болевой синдром;
дизурия;
кровохарканье;
отёчность слизистых оболочек носа;
кашель;
тревожность;
перепады настроения;
депрессия;
гипергидроз;
алопеция;
аллергические ответы;
нарушения менструального цикла;
спонтанная эрекция.

Анализ клинических руководств, протоколов ведения пациентов с COVID-19

Согласно Временным методическим рекомендациям Министерства здравоохранения РФ по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19), версия 6 (08.04.2020 г.), в качестве патогенетического лечения при среднетяжёлых формах пневмоний с целью подавления гипервоспаления и развития серьёзных поражений лёгких и других органов, обусловленных COVID-19, можно рассматривать назначение таблетированного препарата барицитиниб (относится к группе ингибиторов янус-киназ) в качестве дополнительной терапии (рекомендуемая доза: 4 мг один раз в сутки в течение 7—14 дней). Барицитиниб включён в схемы лечения среднетяжёлых форм COVID-19 (пневмония без дыхательной недостаточности) у пациентов старше 60 лет или пациентов с сопутствующими хроническими заболеваниями:

Схема 1: Гидроксихлорохин + азитромицин +/- барицитиниб;
Схема 2: Мефлохин + азитромицин +/- барицитиниб;
Схема 3: Лопинавир/ритонавир + рекомбинантный интерферон бета-1b +/- барицитиниб.

Барицитиниб не упоминается в протоколе лечения пациентов с COVID-19, представленном Информационным центром COVID-19 Медицинского факультета Вашингтонского университета [16].

В алгоритмах лечения пациентов с COVID-19 Yale New Haven Health System [17] барицитиниб включён в список лекарственных препаратов, не рекомендованных в качестве терапии первой линии для лечения COVID-19 (но может быть рассмотрен в некоторых клинических случаях после обсуждения с клиническими фармакологами и специалистами по лечению инфекционных заболеваний). Кроме того, отмечается риск развития тяжёлых инфекций на фоне применения барицитиниба.

Противопоказания

бактерионосительство Neisseria meningitides;
врождённый недостаток комплемента (установленный диагноз либо подозрение на заболевание);
отсутствие вакцинации в отношении Neisseria meningitides;
активное инфекционное поражение Neisseria meningitides;
индивидуальная гиперчувствительность к мышиным белкам, Экулизумабу, иным компонентам препарата.

Относительные противопоказания:

патология почек, печёночной системы (отсутствие клинического опыта, подтверждающего безопасность применения Солириса у лиц данной группы);
системные активные инфекционные поражения.

Анализ завершённых и запланированных клинических исследований

В настоящий момент на сайте clinicaltrials.gov зарегистрировано 5 клинических исследований барицитиниба при лечении COVID-19 [4]: 1 завершено (NCT04358614), 4 запланировано (NCT04340232, NCT04320277, NCT04346147, NCT04362943).

В завершённом исследовании NCT04358614 [5] изучалось применение барицитиниба совместно со стандартной терапией. Исследование не рандомизированное, последовательное. Исследователи оценивали безопасность терапии барицитинибом в сочетании с лопинавиром—ритонавиром при вирусной пневмонии среднетяжёлого течения у пациентов с COVID-19. В исследование включено 12 человек, которым назначался барицитиниб. В контрольную группу включены 12 пациентов с COVID-19, пневмонией среднетяжёлого течения, получавшие стандартную терапию (лопинавир+ритонавир 250 мг 2 раза в день в сочетании с гидроксихлорохином 400 мг/день перорально в течение 2 нед.) и госпитализированные в период непосредственно до первого пациента, которому назначался барицитиниб. Барицитиниб применялся в дозе 4 мг/день. Лечение барицитинибом хорошо переносилось, без серьёзных побочных эффектов. Лихорадка, показатели SpO2, PaO2/ FiO2, СРБ и результаты шкалы MEWS значительно улучшились в группе, получавшей барицитиниб, по сравнению с контрольной группой (p<0,05 во всех сравнениях). Перевод в ОРИТ наблюдался у 33 % (4/12) контрольных пациентов и ни у одного из пациентов, получавших барицитиниб (р=0,093). На 2-й неделе лечения были выписаны 58 % (7/12) пациентов, получавших барицитиниб и только 8 % (1/12) контрольной группы (р=0,027). Основными ограничениями данного пилотного исследования было отсутствие ослепления, отсутствие рандомизации и малое количество включённых в исследование пациентов — требуется проведение дополнительных исследований для оценки эффективности барицитиниба у пациентов с COVID-19.

В запланированном исследовании NCT04340232 планируется оценить эффективность и безопасность применения барицитиниба в дозе 2 мг 1 раз в день в течение 14 дней у 80 пациентов с COVID-19 [6].

Исследование Covid-19HUF (NCT04346147) запланировано с целью оценки эффективности 3 схем лечения пневмонии при COVID-19:

1) гидроксихлорохин 200 мг 2 раза в день перорально + лопинавир/ритонавир (200/50 мг 2 раза в день перорально);

2) гидроксихлорохин 200 мг 2 раза в день перорально + иматиниб 400 мг ежедневно перорально;

3) гидроксихлорохин 200 мг 2 раза в день перорально + барицитиниб 4 мг ежедневно перорально [7].

В исследовании BARI-COVID (NCT04320277) [8] планируется оценить эффективность применения барицитиниба 4 мг в день перорально в сочетании с противовирусной терапией лопинавиром/ритонавиром у пациентов с лёгким и среднетяжёлым течением COVID-19. Эффективность планируется оценить по доле пациентов, которые потребуют перевода в ОРИТ в процессе лечения.

В ходе ретроспективного клинико-эпидемиологического исследования COVID-AGE (NCT04362943), проводимого на пожилых пациентах старше 70 лет, госпитализированных в больницу Perpetuo Socorro (Альбасете, Испания) с 09.03.2020 по 20.04.2020 планируется провести анализ клинико-эпидемиологических характеристик пациентов с COVID-19, получавших лечение барицитинибом или анакинрой с оценкой их эффективности [9].

По данным сайта регистрации клинических исследований в Европейском Союзе (https://www.clinicaltrialsregister.eu), запланировано 3 исследования барицитиниба у пациентов с COVID-19.

В ходе двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования 2020- 001367-88 [10] планируется оценить эффективность и безопасность применения плазмы реконвалесцентов (анти-SARS-CoV-2), гидроксихлорохина, сарилумаба и барицитиниба по сравнению с плацебо в сочетании со стандартом медицинской помощи для лечения пациентов с COVID-19 с пневмонией средней и тяжёлой степени тяжести. Комбинированная конечная точка данного исследования: смертность от всех причин или необходимость инвазивной искусственной вентиляции лёгких, зарегистрированные в течение 28 дней. Исследуемые дозы барицитиниба: 4 и 2 мг в день перорально.

Исследование 2020-001321-31 соответствует ранее вышеописанному NCT04346147.

Когортное рандомизированное контролируемое исследование 2020-001246-18 запланировано с целью выявления иммуномодулирующих препаратов, обладающих наилучшим соотношением польза/риск у пациентов с COVID-19 [11]. В исследование включены следующие лекарственные препараты: сарилумаб (200 мг подкожно), тоцилизумаб (400 мг в/в), анакинра (100 мг / 0,67 мл в/в), гидроксихлорохин (200 мг перорально), азитромицин (250 мг перорально), экулизумаб (300 мг в/в), барицитиниб (2 мг перорально), секукинумаб (150 мг), бевацизумаб (дозировка 25 мг/мл, применяемая доза не сообщается).

Анализ других публикаций

Stebbing J и соавт. [13] рассмотрели зарегистрированные лекарственные препараты с позиций потенциального применения при COVID-19 и ингибирования клатрин-зависимого эндоцитоза и тем самым ингибирования вирусного инфицирования клеток, прогнозируемого искусственным интеллектом in silico. Мишенями для препаратов являются члены семейства нечувствительных киназ (NAK), включая AAK1 и GAK, ингибирование которых, как было показано, снижает вирусную инфекцию in vitro [14][15]. Барицитиниб был идентифицирован как ингибитор NAK с особенно высоким сродством к AAK1, основному регулятору клатрин-зависимого эндоцитоза. Авторы предположили, что этот препарат может быть полезен для противодействия инфекциям SARS-CoV-2, при условии проведения соответствующих клинических испытаний. Далее авторы выделили и сравнили 3 препарата: барицитиниб, руксолитиниб и федратиниб. После сравнения, авторы заключают, что, хотя три кандидата имеют сходные потенции ингибитора JAK (Янус-киназы), высокое сродство к AAK1 позволяет предположить, что барицитиниб является лучшим в группе, особенно с учётом его перорального приёма один раз в день и приемлемого профиля безопасности.