Фармакодинамика и фармакокинетика
Фармакодинамика
Человеческая рекомбинантная ДН-аза — искусственный генно-инженерно созданный фермент человека, расщепляющий ДНК вне клетки.
Накопление гнойного вязкого секрета в респираторных путях играет основную роль в нарушении дыхания и обострениях инфекций у больных муковисцидозом. Секрет имеет высокое содержание внеклеточной ДНК, высвобождающейся из гибнущих лейкоцитов. Дорназа альфа подвергает гидролизу ДНК в мокроте и уменьшает ее вязкость при муковисцидозе.
Фармакокинетика
Системная абсорбция активного вещества после ингаляции невысока. У лиц с муковисцидозом содержание препарата в мокроте спустя четверть часа после ингаляции 2,5 мг равно 3 мкг/мл. Затем концентрация его в сыворотке крови активно уменьшается.
Муковисцидоз (МВ) – полиорганная наследственная патология, которая протекает с нарушением функции жизненно важных органов, прежде всего бронхолегочной и пищеварительной систем. Развитие большинства клинических симптомов заболевания связано с продукцией секретов повышенной вязкости c измененными физико-химическими свойствами: увеличение концентрации электролитов и белков при уменьшении водной фазы. Затруднение оттока вязкого секрета ведет к его застою с последующим расширением выводных протоков желез, атрофией железистой ткани и прогрессирующим фиброзом [1, 2].
Легкие человека стерильны ниже первого бронхиального деления, несмотря на постоянное присутствие бактерий и вирусов в воздухе. Клетки, выстилающие дыхательные пути, покрыты тонким слоем (30 мк) жидкости, содержащей протеазы/антипротеазы, оксиданты/антиоксиданты, естественные антибиотики (дефензины) и антитела. Эта система биологически активных веществ работает согласованно, инактивируя или разрушая патогены, попадающие в легкие. Кроме того, скоординированная работа циллиарного аппарата обеспечивает механическое удаление патогенов и инородных частиц с поверхности дыхательных путей. Неспецифические механизмы защиты дополняются иммунными механизмами [3].
У больных МВ нарушена работа всех звеньев локальной защиты легких. Образование чрезмерно вязкого секрета и нарушение работы реснитчатого эпителия приводят к снижению мукоцилиарного клиренса, застою мокроты и обструкции дыхательных путей. Высокая концентрация хлоридов в легочной жидкости инактивирует естественные антибиотики (β-дефензин-1 и -2, лизоцим, лактоферин, секреторный лейкопротеиназный ингибитор, секреторную фосфолипазу А2, кателицидин LL-37).
Изменение ионного транспорта и гиперполяризация цитоплазматической мембраны вызывают нарушение защитной функции эпителиальных клеток, которые теряют способность к связыванию и интернализации патогенных микроорганизмов. Кроме того, эпителий дыхательных путей больных МВ не способен продуцировать достаточное количество оксида азота, который вместе с фактором некроза опухоли (ФНО-a), является важным фактором защиты на первых этапах бактериальной колонизации, что неизбежно ведет к развитию инфекции [4].
Длительная антигенная нагрузка, вызванная персистенцией в дыхательных путях стафилококка, гемофильной и особенно синегнойной палочек ведет к развитию гиперчувствительности с повреждением легочной ткани и включением иммунных механизмов. Рецидивирующие вирусно-бактериальные инфекции у больных МВ стимулируют хроническое воспаление, характеризующееся избыточным накоплением нейтрофилов в дыхательных путях. Выраженный воспалительный ответ в нижних дыхательных путях у больных с хронической синегнойной инфекцией может принести больший вред, чем инфекция, и вызвать деструкцию легочных структур вследствие высвобождения кислородных радикалов и протеаз, в частности эластазы нейтрофилов в высоких концентрациях [5]. Нейтрофильная эластаза (НФЭ) имеет наибольшее значение в патогенезе МВ среди медиаторов воспаления, секретируемых активированными нейтрофилами. Она разрушает структурные белки легких, включая коллагены I–IV типов, фибронектин, протеогликаны и эластин. Эластин является важным компонентом сосудистой стенки, определяющим ее упругость, а также отвечает за растяжимость легочной ткани. Продукты расщепления эластина (десмозины) обнаруживаются в моче больных МВ и их уровень коррелирует с тяжестью поражения легких. НФЭ стимулирует высвобождение интерлейкина-8 (ИЛ-8), мобилизуя еще большее количество нейтрофилов в легкие и таким образом обеспечивая бесконечный цикл воспаления, ведущий к высвобождению НФЭ. Помимо структурных белков НФЭ разрушает защитные компоненты, такие как сурфактант, естественные антибиотики, иммуноглобулины, иммунные комплексы, компоненты комплемента. Кроме того, свободная НФЭ повреждает бронхиальный эпителий и клетки иммунной системы, что облегчает бактериальную колонизацию [6]. НФЭ в мокроте и бронхоальвеолярной жидкости часто используют как маркер воспаления в легких у больных МВ, и ее уровень обычно коррелирует с тяжестью процесса, определяемой по данным функции внешнего дыхания и/или по балльной оценке рентгенографии легких и клинического состояния. Следует отметить, что признаки воспаления в легких больных МВ могут быть выявлены даже в случае отсутствия инфекции. Так, высокий уровень ИЛ-8 и повышенная активность НФЭ обнаруживаются у больных младше 6 месяцев без признаков бактериальной инфекции, что связывают с дефектом муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости [7]. По данным C. Verhaeghe, в легких плодов с МВ наблюдается достоверное повышение уровня провоспалительных белков [8].
Стабильно высокий уровень ИЛ-8 в бронхиальном секрете привлекает нейтрофилы, которые продуцируют свободные радикалы и протеазы, повреждающие легочную ткань. Неспособные подавить инфекцию нейтрофилы вскоре погибают, высвобождая дополнительные количества эластазы и оксидантов. Кроме того, ДНК и волокнистые актины погибших нейтрофилов накапливаются в бронхиальном секрете, еще больше увеличивая вязкость мокроты. Таким образом, легочная инфекция вызывает у больных МВ интенсивную реакцию воспаления, которая сопровождается массивной деструкцией легочной ткани, что в конечном итоге ведет к развитию пневмофиброза, бронхиолои бронхоэктазов, а также к прогрессирующему снижению функции внешнего дыхания [9]. Патология дыхательных путей является главной причиной развития осложнений и летальности у более чем 90 % больных МВ.
Патологические вязкоэластические свойства секрета бронхов у больных МВ обусловлены главным образом наличием двух макромолекул – мукоидных гликопротеидов и ДНК. Высокая концентрация ДНК является одним из основных факторов накопления патологически вязкого секрета бронхов, что нарушает их дренаж и благоприятствует развитию инфекции. Это ведет к дальнейшему выбросу нейтрофилов и образованию еще больших количеств ДНК.
В 1988 г. фармацевтической компанией “Дженентек, Лтд.” (США) была клонирована и воспроизведена по рекомбинантной технологии точная копия природного человеческого фермента ДНазы, который расщепляет внеклеточную ДНК, –рекомбинантная человеческая ДНаза. Препарат дорназа альфа (ПульмозимR) фармацевтической компании “Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.” (Швейцария), представляет собой очищенный раствор рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы-1, вырабатываемой поджелудочной железой и другими тканями. В специальных исследованиях дорназа альфа вызывала гидролиз внеклеточной ДНК в гнойной мокроте больных, значительно снижала ее вязкоэластические свойства и улучшала мукоцилиарный клиренс (МЦК).
Дорназа альфа назначается в дозе 2,5 мг в 2,5 мл раствора ежедневно в виде ингаляций через компрессорные ингаляторы и струйные небулайзеры или электронные небулайзеры типа eFlow rapid. Детям раннего возраста ингаляции проводятся через лицевую маску. Использование PEP-системы или флаттера в виде насадки на небулайзер делает возможным сочетание ингаляций Пульмозима с кинезитерапией. У пациентов с тяжелым течением МВ и у некоторых взрослых больных ингаляции проводятся дважды в день по 2,5 мг.
В Российском центре муковисцидоза с 1999 по 2003 г. были проведены клинические наблюдения и специальные исследования по изучению безопасности и эффективности дорназы альфа, в которых приняли участие 108 детей из разных возрастных групп со среднетяжелым и тяжелым течением МВ (А.Ю. Воронкова, 2004).
В ходе проведенных исследований было доказано, что больные МВ старшего возраста, получавшие Пульмозим в течение двухлетнего периода, имели достоверно лучшие клинико-функциональные показатели: массо-ростовой индекс (МРИ), объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), частота респираторных эпизодов и длительность курсов внутривенной терапии, чем пациенты контрольной группы (p < 0,05). Наиболее выраженный положительный эффект от терапии Пульмозимом был получен в группе пациентов со средней тяжестью поражения легких. К концу терапии показатели функции внешнего дыхания и МРИ превышали стартовые в средней и тяжелой группах: ОФВ1 и ФЖЕЛ – на 1,4 и 2,4 %, МРИ – на 3,07 и 1,97 % соответственно. Частота респираторных эпизодов достоверно снизилась в группе средней тяжести на 40 % и осталась прежней в группе тяжелого поражения. Длительность курсов внутривенной антибактериальной терапии сократилась на 24 и 7 % соответственно [10].
Под особым вниманием находилась младшая возрастная группа больных МВ (54 пациента к началу терапии были в возрасте до 5 лет, самому младшему было 3 месяца), т. к. опыт применения Пульмозима у детей младше 5 лет на момент проведения исследования был минимальным. Именно в этой группе пациентов был получен наибольший эффект от лечения, а именно: увеличение МРИ – на 4 %; сокращение частоты респираторных эпизодов – на 38 %; уменьшение длительности курсов внутривенной антибактериальной терапии – на 35 %. Данные по безопасности и эффективности применения препарата Пульмозим в младшей возрастной группе (до 5 лет), полученные в ходе исследования и подтвержденные последующими наблюдениями, имели большое значение при внесении изменений в инструкцию по применению препарата [11]. В настоящее время Пульмозим может применяться в любом возрасте. Возможность использования Пульмозима с первых месяцев жизни ребенка особенно актуальна в свете национальной программы по скринингу новорожденных на МВ, основной целью которой является не только своевременное выявление больных, но и раннее начало терапии. Так, в группе детей от 3 месяцев до 2 лет на фоне применения Пульмозима уже через полгода после начала терапии отмечено снижение частоты респираторных эпизодов (p < 0,003), длительности курсов внутривенной антибактериальной терапии, а через год – достоверное увеличение МРИ [12]. При пробном назначении Пульмозима детям младше 5 лет были зарегистрированы следующие нежелательные явления: фарингит, ларингит, ринорея, гипертермия, бронхоспазм. На фоне симптоматической терапии, продолжавшейся в течение 5–10 дней, имевшиеся симптомы были купированы и не потребовали отмены препарата. В дальнейшем нежелательных явлений при длительном применении Пульмозима выявлено не было. Отдаленных последствий применения ингаляций препарата мы также не наблюдаем. Не выявлено различий в профиле безопасности у детей до 5 лет и в старшей возрастной группе. Дети младше 5 лет переносят терапию препаратом Пульмозим также хорошо. Из 270 пациентов в возрасте до 18 лет, наблюдавшихся в Московском центре муковисцидоза, только у двоих (менее 1 %) отмечена стойкая непереносимость Пульмозима, проявлявшаяся бронхоспазмом.
Наряду с муколитическим эффектом дорназа альфа обладает рядом немуколитических эффектов, а именно:
- снижает концентрацию НФЭ и ИЛ-8 в мокроте у больных с мукоидной формой синегнойной палочки;
- тормозит формирование биофильма мукоидных колоний Pseudomonas aeruginosa, определяющих их резистентность к антибактериальным препаратам и иммунным реакциям организма [10, 12].
При исследовании маркеров воспаления у 13 пациентов старшей возрастной группы с хроническим высевом P. aeruginosa, наблюдавшихся в Российском центре муковисцидоза и принимавших Пульмозим в течение года, были получены данные о снижении содержания белка и НФЭ в мокроте, уменьшении признаков воспаления в периферической крови. В группе с мукоидной формой синегнойной инфекции отмечено достоверное повышение противовоспалительного ответа лимфоцитов периферической крови на фитогемагглютинин (p < 0,05). Полученные результаты показали, что лечение Пульмозимом не только существенно влияет на уровень маркеров воспаления в мокроте, но и оказывает выраженное системное противовоспалительное действие. На фоне терапии Пульмозимом снизилась степень обсеменения мокроты Staphylococcus aureus и P. aeruginosa [10].
С 1992 г., когда Пульмозим начал широко применяться, в мире накоплен большой объем информации по эффективности и безопасности этого рекомбинантного фермента как у больных МВ, так и при других заболеваниях легких, таких как хронический бронхит, синдром Картагенера, хроническая обструктивная болезнь легких, лобарный ателектаз и бронхоэктатическая болезнь [13–15].
Расширяются показания к применению препарата и в лечении МВ. Так, почти 50 % больных МВ страдают хроническим риносинуситом и/или назальным полипозом, у 100 % пациентов при проведении компьютерной томографии верхних дыхательных путей выявляются те или иные изменения. Данная патология существенно снижает качество жизни пациентов, способствует более тяжелому течению МВ. C 2005 г. в литературе публикуются сообщения об успешном применении препарата Пульмозим при хроническом риносинусите у больных МВ при его интраназальном введении [16–18]. Оптимальным способом доставки является пульсирующее введение аэрозоля препарата через ингаляционный прибор PARI SINUS.
К сожалению, у определенной группы пациентов с МВ не удается получить максимальный муколитический эффект на фоне применения Пульмозима. В ходе исследований было доказано, что эта группа характеризуется сниженным уровнем ионов магния и калия в мокроте. Магний и калий способствуют полимеризации G-актина мокроты в F-актин. При дефиците ионов магния и калия в мокроте увеличивается концентрация G-актина, который в отличие от F-актина является ингибитором ДНазы и в результате тормозит разрушение нитей молекул ДНК в мокроте больных МВ. Дополнительное пероральное введение препаратов магния существенно повышает уровень магния в мокроте, обеспечивая тем самым полноценный муколитический эффект Пульмозима. При этом уровень магния в крови существенно не меняется [19]. В качестве причины снижения концентрации ионов магния в мокроте у больных МВ рассматриваются такие факторы, как недостаточное поступление солей в организм, нарушенное кишечное всасывание, влияние антибактериальных препаратов, например аминогликозидов [20]. Предлагается определять концентрацию ионов магния в мокроте больных МВ для прогнозирования эффективности применения Пульмозима и коррекции выявленного дефицита магния. Изучение проблемы дефицита магния у больных МВ продолжается.
Таким образом, раннее назначение дорназы альфа улучшает, по нашим данным, функцию легких, снижает частоту обострений бронхолегочного процесса, улучшает нутритивный статус, положительно влияет на маркеры воспаления, предотвращает колонизацию мукоидных колоний P. aeruginosa, снижает частоту и длительность госпитализаций, уменьшает число дней внутривенной антибактериальной терапии, улучшает качество жизни, поэтому данный препарат следует включать в базисную терапию сразу после установки диагноза МВ, в т. ч. в первые месяцы жизни [21]. Для того чтобы скомпенсировать возможный недостаточный муколитический эффект Пульмозима, а также с учетом участия различных звеньев патогенеза при обструкции дыхательных путей вязким секретом, наряду с Пульмозимом в схемы муколитической терапии включаются препараты других групп, такие как N-ацетилцистеин, амброксола гидрохлорид, гипертонические растворы (5–7 %).
Информация об авторах: Шерман Виктория Давидовна – кандидат медицинских наук, научный сотрудник центра муковисцидоза, заведующая отделением муковисцидоза муковисцидоза ДГКБ № 13 им. Н.Ф. Филатова МГНЦ РАМН. Тел., e-mail Капранов Николай Иванович – доктор медицинских наук, профессор, руководитель центра муковисцидоза ДГКБ № 13 им. Н.Ф. Филатова МГНЦ РАМН. Тел., e-mail:[email protected] Каширская Наталия Юрьевна – доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник центра муковисцидоза ДГКБ № 13 им. Н.Ф. Филатова МГНЦ РАМН. Тел., e-mail:[email protected]
Показания к применению
- В составе комбинированной терапии муковисцидоза у лиц с показателем жизненной форсированной емкости легких более 40% от нормальных значений.
- Терапия больных некоторыми заболеваниями легких хронического характера (обструктивная хроническая болезнь легких, бронхоэктатическая болезнь, порок развития легких, поражающие легкие иммунодефицитные состояния, хронические пневмонии), если муколитическое действие лекарства по оценке врача имеет преимущества для больных.
Применение в детском возрасте
В процессе клинических исследований Пульмозим использовался у детей в возрасте от 3 месяцев до 9 лет, больных муковисцидозом, в виде ингаляций 1 раз в сутки в дозе 2,5 мг на протяжении 2 недель. В течение 90 минут после введения первой ингаляционной дозы проводился бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ). В растворе БАЛ концентрация ДН-азы у всех пациентов достигла детектируемого уровня, однако варьировала в значительной степени – от 0,007 до 1,8 мкг/мл. После использования препарата в течение примерно 14 дней сывороточная концентрация ДН-азы в крови (средняя величина ± стандартное отклонение) возрастала у детей в возрасте от 3 месяцев до 5 лет и от 5 до 9 лет на 1,1 ± l,6 и 0,8 ± 1,2 нг/мл, соответственно. Взаимосвязь уровня содержания ДН-азы в жидкости БАЛ или в сыворотке с возникновением нежелательных состояний или эффективностью лечения не определена.
Фиксируемые побочные явления были сходны с теми, что отмечались в других исследованиях с участием детей. В группе детей от 3 месяцев до 5 лет по сравнению с пациентами старшего возраста, наиболее часто наблюдался кашель (в качестве нежелательного эффекта), в т. ч. в тяжелой/средней степени тяжести, а также ринит и сыпь. Опыт использования Пульмозима у детей младше 5 лет ограничен, а эффективность терапии не изучена. Назначать препарат пациентам этой возрастной категории допускается только в том случае, если ожидаемое улучшение функции легких превосходит риск развития инфекции.
Побочные действия
- Расстройства со стороны кроветворения: апластическая анемия, острый лимфолейкоз.
- Расстройства со стороны нервной деятельности: мигрень, эпилептические припадки.
- Расстройства со стороны сенсорных органов: нарушения равновесия, конъюнктивит.
- Расстройства со стороны кровообращения: брадикардия, тахикардия, остановка сердца.
- Расстройства со стороны дыхания: бронхит, пневмония, респираторные инфекции, фарингит, охриплость, ларингит, ринит, одышка, ухудшение работы легких, снижение показателей работы органов дыхания, кровохарканье, дыхательная недостаточность, легочное кровотечение, пневмоторакс, кашель, полип гортани, альвеолит, увеличение объема бронхиального секрета, гипоксия, продуктивный кашель, бронхоспазм.
- Расстройства со стороны пищеварения: боли в животе, диспепсия, печеночная недостаточность, кровавая рвота.
- Расстройства со стороны кожи: зуд, сыпь, дерматит, крапивница, ангионевротический отек, пурпура.
- Беременность и постродовой период: осложнения при беременности, преждевременные роды, самопроизвольный аборт.
- Расстройства общего характера: лихорадка, плевральные боли, слабость, смерть, недомогание.
Инструкция по применению (Способ и дозировка)
Пульмозим используется ингаляционно. Его запрещено разводить или перемешивать с другими лекарствами или растворами внутри небулайзера. Смешивание с иными лекарствами может вызвать побочные функциональные и структурные изменения Пульмозима.
Обычно ингаляционно применятся 2,5 мг дорназы альфа (без разведения) раз в день при помощи джет-небулайзера.
У ряда больных от 21 года более хорошего эффекта терапии можно добиться при использовании суточной дозы дважды в день. Больным также следует рекомендовать каждодневный прием средства без перерыва и продолжать поликомпонентную терапию, в том числе физиотерапию.
При обострении течения респираторной инфекции на фоне лечения препаратом его применение разрешено продолжать без риска для пациента.
Форма выпуска и состав
Выпускают препарат в форме раствора для ингаляций: бесцветный или немного желтоватый прозрачный раствор (по 2,5 мл в бесцветной пластиковой ампуле, в защитном контейнере из алюминиевой многослойной фольги 6 ампул, в картонной пачке 1 защитный контейнер и инструкция по применению Пульмозима).
В 2,5 мл раствора для ингаляций (1 ампуле) содержатся:
- активное вещество: дорназа альфа* – 2,5 мг;
- дополнительные компоненты: кальция хлорида дигидрат, натрия хлорид, вода для инъекции.
* 1 мг дорназы альфа соответствует 1000 Единиц действия (ЕД).
Взаимодействие
Лекарство отлично совместимо со всеми стандартными препаратами для терапии муковисцидоза (бронхолитики, антибиотики, витамины, пищеварительные ферменты, анальгетики, глюкокортикостероиы).
Пульмозим – это водный раствор, не обладающий буферными свойствами. Его запрещено разводить или перемешивать с иными препаратами или растворами внутри небулайзера. Подобное перемешивание может вызвать к нежелательным структурным и функциональным трансформациям препарата или иных компонентов смеси.
Отзывы о Пульмозиме
В большинстве случаев пациенты оставляют положительные отзывы о Пульмозиме. Отмечают его высокую эффективность при использовании в качестве средства симптоматической терапии муковисцидоза и хронических заболеваний легких. При применении муколитика значительно снижается вязкость мокроты, препарат способствует ее нормальному отхождению, улучшая функцию легких. У многих пациентов после регулярных ингаляций прошла одышка, значительно уменьшился кашель. Однако пациенты отмечают, что Пульмозим следует применять только по назначению и под контролем врача.
Недостатками Пульмозима считают его высокую стоимость и наличие побочных явлений.
Особые указания
При применении препарата необходимо проводить постоянное медицинское наблюдение больного.
После терапии средством функция легких несколько понижается, а отхождение мокроты повышается.
Эффективность и безвредность препарата Пульмозим у лиц с показателем жизненной форсированной емкости легких до 40% от нормальных значений не установлены.
Однократное кратковременное воздействие повышенных температур (до суток при 30 °C) не влияет на фармакологическую стабильность препарата.
Передозировка
Случаи передозировки дорназы альфа не были зарегистрированы.
Однократные ингаляции Пульмозима животным в дозах, значительно превышающих обычно назначаемые человеку (почти в 180 раз), переносились хорошо. В клинических исследованиях больные муковисцидозом использовали препарат ингаляционно в дозе 20 мг 2 раза в сутки на протяжении 6 дней и в дозе 10 мг 2 раза в сутки в течение 168 дней по прерывистой схеме (2 недели лечения через 2 недели перерыва). В процессе исследования была отмечена хорошая переносимость обоих режимом дозирования.
Системная токсичность лекарственного средства не выявлена и не ожидается ввиду его низкой степени абсорбции и короткого Т1/2, вследствие этого в случае непреднамеренной передозировки Пульмозима проведение системной терапии не требуется.
Аналоги
Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:
Муколик
Аброл
Амбросан
Бронхорус
АЦЦ 100
АЦЦ 200
АЦЦ Лонг
АЦЦ
Муколван
Лазолван
Бромгексин 8
Бромгексин 8 Берлин-Хеми
Бромгексин
Бронхобос
Карбоцистеин
Эрдомед
Пектолван Ц
Халиксол
Амбробене
Ацетилцистеин
Аброл, Амбробене, Амброгексал, Амбролитин, Амбросан, Амброспрей, Ацестад, Ацетин, АЦЦ, Бромгексин, Лазолван, Медокс, Мукосол, Ринатиол, Флавамед, Эрдомед и другие.
