Введение
Распространенность Helicobacter pylori
по-прежнему остается достаточно высокой, несмотря на активно проводимую эрадикационную терапию. По данным Н.В. Захаровой и соавт., инфицированность
H. pylori
в Санкт-Петербурге составляет 50% от всего населения [1]. С другой стороны, эрадикация
H. pylori
приводит к гистологической ремиссии хронического гастрита, прерывает цепь событий в каскаде Корреа за счет снижения активности воспалительного процесса и уменьшения выраженности атрофии и метаплазии слизистой оболочки желудка, установленных гистологически в соответствии с классификацией OLGA (Operative Link for Gastritis Assessment) или OLGA-IM (OLGA-intestinal metaplasia). По данным M. Kodama et al., выраженность атрофии и интестинальной метаплазии существенно снижается через 10 лет после эрадикации [2]. Метаанализ 16 исследований Y.J. Kong et al. выявил существенное снижение выраженности атрофии слизистой оболочки желудка в антральном отделе и теле желудка, а также интестинальной метаплазии в антральном отделе [3]. Следовательно, эрадикация
H. pylori
оказывает не только прямое действие на снижение и устранение воспалительного процесса в слизистой желудка, заживление язвенного дефекта и предупреждение развития рецидивов и повторных кровотечений (как при язвенной болезни, так и при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов на фоне наличия
H. pylori
), развитие гистологической ремиссии на ранних стадиях мальтомы желудка, но и приводит к хорошим отдаленным результатам — уменьшению выраженности атрофии и интестинальной метаплазии и в конечном счете к снижению заболеваемости раком дистального отдела желудка. Отсюда становится понятным, насколько важна адекватная эрадикация
H. pylori
в клинической практике. По данным Кохрейновского обзора, эрадикация
Н. рylori
снижает уровень заболеваемости раком желудка на 34% [4]. Данные метаанализа Y.C. Lee et al. доказывают высокую эффективность эрадикации
Н. рylori
в предупреждении развития рака желудка [5]. В России также отмечены факты снижения заболеваемости раком дистального отдела желудка [6, 7], связанные с эрадикацией
H. pylori
. Огромное значение эрадикации
H. pylori
отражено в многочисленных положениях и рекомендациях, принятых в последние годы медицинскими сообществами [8–20]. Необходимость эрадикации
H. pylori
у всех инфицированных этим возбудителем пациентов согласуется с Киотским консенсусом по хеликобактерному гастриту, Маастрихтским V и Хьюстонским консенсусами [8, 10, 20]. Реалии XXI в. таковы, что отмечено существенное снижение эффективности ранее применявшихся антихеликобактерных режимов, в т. ч. в России. Предикторами низкой эффективности антихеликобактерной терапии являются разные факторы, основными из которых признаны: резистентность возбудителя, недостаточный кислотосупрессивный эффект, низкая комплаентность.
Методы повышения эффективности антихеликобактерной терапии:
Направленная терапия с учетом бактериальной резистентности и генотипического полиморфизма CYP2C19, индивидуализированная антихеликобактерная терапия с учетом особенностей микро- и макроорганизмов.
Увеличение продолжительности, кратности приема или дозы компонентов антихеликобактерного режима.
Применение двойных доз ингибиторов протонной помпы (ИПП). Использование новых, более сильных кислотосупрессивных препаратов (К-конкурентные блокаторы протонной помпы — вонопразан), контроль кислотопродукции в процессе проведения антихеликобактерного режима и поддержание ее на определенном уровне.
Применение 3 антибактериальных препаратов одновременно и использование новых антибактериальных препаратов, применение природных антибиотиков (пилорицидин А, В и С), природных антимикробных пептидов (кателицидины и дефензины), производных бензимидазола, полициклических компонентов.
Комбинирование антихеликобактерной терапии и санации ротовой полости (устранение гингивита, периодонтита и др.).
Влияние на биопленку Н. pylori
(ацетилцистеин, комплекс протеиназ, ингибиторы
quorum sensing
, наночастицы серебра, наноэмульсии, лактоферрин и др.), адъювантное применение пробиотиков, пребиотиков или метабиотиков.
Включение в схему лечения ребамипида, пиридодиазепинов, сульфаниламидов.
Фитотерапия (экстракт корневища имбиря, красный и чили перец (капсаицин), брокколи (сульфорафан), экстракт красного женьшеня, зеленый чай, зверобой, гвоздика), виноград, клюквенный сок, куркумин, концентрированный раствор меда, красное вино (ресвератрол), витаминные добавки (витамины С и Е).
Использование специальных систем доставки лекарств в желудок (gastro retentive drug delivery sestems — GRDDS), микро- и наночастиц различных лекарственных препаратов.
Можно предполагать, что увеличение продолжительности Пилобакт АМ-основанного антихеликобактерного режима с 7 до 14 дней, увеличение дозы омепразола с 40 мг/сут до 80 мг/сут и включение в состав коллоидного субцитрата висмута при адъювантном применении пребиотического комплекса приведет к существенному повышению показателей эрадикации H. pylori
без увеличения числа нежелательных явлений. Все вышеизложенное послужило основанием для изучения эффективности применения модифицированной Пилобакт АМ-основанной терапии (МПАМОТ) для эрадикации
H. pylori
.
Введение в антихеликобактерный режим пребиотического комплекса также может повышать эффективность лечения [22–30]. Пребиотический комплекс селективно стимулирует рост и/или активность ограниченного количества бактерий микробиоты, пребиотики обладают резистентностью к пищеварительному процессу в верхнем отделе ЖКТ, ферментируются кишечной микробиотой, оказывают доказанное синергическое действие на микрофлору кишечника [22]. Пребиотики хорошо переносятся, действуют на протяжении всей толстой кишки, оказывают противоинфекционное действие (за счет синтеза пропионата), обладают высокой эффективностью [23–27]. Действие пребиотика не зависит от жизнеспособности культуры, при этом поддерживается собственная микрофлора, а не заселяется чужеродная. Пробиотики же создают положительный эффект при дисбиозе, но не всегда и не такой, как предполагалось [28]. У каждого второго при использовании пробиотика проявляются антагонистические свойства по отношению к микроорганизмам хозяина; биосовместимость — 15% [29].
Цель исследования:
определить эффективность МПАМОТ у пациентов, инфицированных
Н. рylori
.
Для достижения намеченной цели поставлены следующие задачи:
Оценить показатели эрадикации Н. рylori
у всех пациентов, вошедших в исследование.
Оценить показатели эрадикации Н. рylori
у всех пациентов, прошедших курс лечения.
Оценить частоту нежелательных явлений среди всех вошедших в исследование пациентов (intention to treat — ITT) и всех пациентов, прошедших курс лечения (per protocolum
— PP).
Сравнить МПАМОТ со стандартной 7-дневной Пилобакт АМ-основанной терапией (СПАМОТ) и направленной антихеликобактерной терапией.
Оценить частоту нежелательных явлений (диарея, тошнота, абдоминальный дискомфорт, изменения вкуса) при МПАМОТ и СПАМОТ.
Пилобакт® АМ (Pylobact® AM)
Кларитромицин
При одновременном применении с астемизолом, цизапридом, пимозидом, терфенадином сообщалось о повышении концентрации последних в крови, что может привести к возникновению сердечных аритмий (удлинение интервала QT на электрокардиограмме, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, «пируэтная» тахикардия). Одновременное применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом, терфенадином противопоказано.
Одновременное использование кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина (алкалоиды спорыньи) может привести к острой эрготаминовой интоксикации, сопровождающейся тяжёлым периферическим вазоспазмом (нарушение чувствительности, парестезии, боли и выраженное уменьшение пульсации в конечностях, нарушения со стороны центральной нервной системы — головокружение, судороги, кома). Одновременный приём кларитромицина с алкалоидами спорыньи противопоказан.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с ототоксичными препаратами, в первую очередь с аминогликозидами, в связи с увеличением ототоксичности. Во время и после окончания лечения должен выполняться контроль функции органа слуха и вестибулярного аппарата.
Одновременное применение зидовудина у ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов может приводить к уменьшению равновесных концентраций зидовудина. Так как кларитромицин влияет на абсорбцию одновременно принимаемого внутрь зидовудина, рекомендуется принимать эти средства не менее чем с 4-часовым интервалом.
Кларитромицин ингибирует переносчик Р-гликопротеин, субстратом которого является дигоксин. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови (возможно повышение его концентрации и развитие потенциально летальных нарушений ритма сердца).
Взаимодействия, обусловленные изоферментами CYP3A
Препараты, являющиеся индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина, что приводит к снижению его эффективности. Кроме того, необходимо контролировать концентрацию индуктора изофермента CYP3A в плазме крови, которая может повыситься из-за ингибирования изофермента CYP3A кларитромицином.
Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина в плазме крови; в случае их совместного применения может потребоваться коррекция доз или переход на альтернативное лечение.
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин, рифапентин увеличивают метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови и увеличивая концентрацию его биологически активного метаболита 14-гидроксикларитромицина. У пациентов, получающих индукторы изоферментов CYP3A. должны рассматриваться альтернативные варианты антибактериальной терапии. Одновременное применение кларитромицина и рифабутина приводит к повышению концентрации рифабутина и снижению концентрации кларитромицина в плазме крови с риском развития увеита.
Концентрация кларитромицина снижается при использовании этравирина, но повышается концентрация активного метаболита 14-гидроксикларитромицина. Поскольку 14-гидроксикларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям Mycobacterium avium complex
(MAC), общая активность в отношении их возбудителей может меняться, поэтому для лечения MAC следует рассматривать альтернативное лечение.
Одновременное применение флуконазола приводит к увеличению равновесной концентрации и площади под кривой «конконконконпируэтной» желудочковой тахикардии. Необходим контроль ЭКГ (увеличение интервала QT), сывороточных концентраций этих лекарственных средств.
Сообщалось о случаях развития гипогликемии при совместном применении кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови при одновременном применении этих препаратов.
Одновременное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, ловастатин) приводит к повышенному риску развития миопатии и рабдомиолиза. Одновременное применение кларитромицина с симвастатином и ловастатином противопоказано.
Кларитромицин следует применять с осторожностью при комбинированной терапии с другими статинами. При необходимости совместного приёма со статинами необходимо применять статины, не зависящие от метаболизма CYP3A (например, флувастатин). Рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии.
При одновременном применении кларитромицина и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, которые метаболизируется изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина, также как и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, могут повышаться при одновременном применении. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз возможны при одновременном приёме кларитромицина и верапамила.
Колхицин является субстратом и для CYP3A, и для Р-гликопротеина, ингибируемых кларитромиципом. Однократное применение 0,6 мг колхицина на фоне применения кларитромицина 250 мг дважды в день в течение недели приводит к увеличению максимальной концентрации колхицина на 197% и площади под кривой «конконконконпрорыва». Во время лечения амоксициллином следует использовать дополнительные негормональные методы контрацепции.
Омепразол
Подобно другим препаратам, снижающим кислотность желудочного сока, лечение омепразолом может привести к снижению всасывания кетоконазола, итраконазола, позаконазола и эрлотиниба, а также к повышению всасывания таких препаратов как дигоксин.
Совместный приём омепразола в дозе 20 мг один раз в сутки и дигоксина повышает биодоступность дигоксина на 10% (биодоступность дигоксина повышалась на величину до 30% у 20% пациентов).
Омепразол может снижать абсорбцию витамина В12 при длительном применении.
Одновременное применение с позаконазолом и эрлотинибом противопоказано.
Омепразол не следует одновременно применять с препаратами зверобоя ввиду выраженного клинически значимого взаимодействия.
При совместном приёме омепразола с кларитромицином или эритромицином концентрация омепразола в плазме повышается.
При одновременном применении с омепразолом на 75% уменьшается площадь под кривой «концентрация-время» атазанавира, поэтому их одновременное применение противопоказано.
При одновременном применении с омепразолом возможно замедление выведения варфарина, диазепама, фенитоина, имипрамина, кломипрамина, циталопрама, гексобарбитала, дисульфирама, поскольку омепразол биотрансформируется в печени с участием изофермента CYP2C19. Может потребоваться снижение доз этих препаратов.
При одновременном применении метотрексата с ингибиторами протонной помпы у некоторых пациентов наблюдалось незначительное повышение метотрексата в плазме крови. При лечении высокими дозами метотрексата следует временно прекратить приём омепразола.
Одновременный приём омепразола с амокеициллином или метронидазолом не влияет на концентрацию омепразола в плазме крови.
При совместном применении омепразола с кофеином, пропранололом, теофиллином, метопрололом, лидокаином, хинидином, фенацетином, эстрадиолом, будесонидом, диклофенаком, напроксеном, пироксикамом, антацидными препаратами и этанолом клинически значимого взаимодействия не установлено.
Материал и методы
Проведено двухцентровое контролируемое многофакторное исследование по специально разработанному протоколу в соответствии со стандартами GCP (Good Clinical Practice). Все пациенты подписывали информированное согласие. В 1-й исследуемой группе (n=201) мужчин 90, женщин — 111. Возраст варьировал от 18 до 87 лет (средний возраст 47,9±6,9 года). Средний рост — 168,3±9,5 см. Масса тела — 73,2±11,7 кг. Среди пациентов 177 — с Н. рylori
— индуцированным хроническим гастродуоденитом, 19 — с язвенной болезнью, с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки, 5 — с язвенной болезнью желудка. Пациенты 1-й группы получали 14-дневную МПАМОТ — препарат Пилобакт АМ (в соответствии с инструкцией к данному комплексному препарату), в состав которого входят омепразол 20 мг, амоксициллин 1000 мг и кларитромицин 500 мг, 2 р./сут и дополнительно омепразол 20 мг 2 р./сут за 30–45 мин до завтрака и ужина, коллоидный субцитрат висмута (КСВ) 240 мг 2 р./сут через 40–60 мин после завтрака и ужина 14 дней и комплекс пребиотиков 5,0 × 2 р./сут 28 дней. Во 2-й группе (n=15) пациенты получали СПАМОТ — омепразол 20 мг 2 р./сут, амоксициллин 1000 мг и кларитромицин 500 мг 2 р./сут — 7 дней. Сравниваемые группы не имели статистически значимых различий по возрастным, половым и другим критериям, в т. ч. по нозологическим формам, частоте и выраженности симптомов до лечения, которые могли бы повлиять на результаты исследования. Обоснованием для 14-дневного курса послужили данные Кохрейновского метаанализа по оценке эффективности антихеликобактерного режима в зависимости от его продолжительности [31]. Обоснованием введения в антихеликобактерный режим КСВ являются данные о существенном повышении показателей эрадикации
Н. рylori
[32, 33]. В антихеликобактерный режим ввели пребиотический комплекс с фруктоолигосахаридами, гуммиарабиком, лактитолом.
Диагностику Н. рylori
проводили с помощью быстрого уреазного теста (Biochit), гистологически, а установление эрадикации
Н. рylori
через 1 мес. после окончания приема всех препаратов — путем определения антигена
Н. рylori
в стуле и уреазного дыхательного теста с меченым углеродом, что соответствовало положениям 20, 21 и 27 Хьюстонского консенсуса по диагностике
H. pylori
в США. Факт эрадикации устанавливали только при отрицательных результатах обоих валидированных тестов.
Пилобакт и Пилобакт АМ
Пилобакт
(лат.
pylobact
) и
Пилобакт ® АМ
(лат.
pylobact ® AM
) — комбинированные лекарственные препараты, предназначенные для лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с
Helicobacter pylori
. По АТХ оба препарата относятся к группе «A02B. Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса», подгруппе «A02BD Комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori». Комбинированное действующее вещество Пилобакта АМ — омепразол + амоксициллин + кларитромицин имеет отдельный код A02BD05. Комбинированное действующее вещество Пилобакта — омепразол + тинидазол + кларитромицин.
Состав Пилобакта АМ
Пилобакт АМ представляет собой набор таблеток и капсул:
- кишечно-растворимая капсула, содержащая 20 мг омепразола
- таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержащая 500 мг кларитромицина
- капсула, содержащая 500 мг амоксициллин (в виде тригидрата)
Омепразол — ингибитор протонной помпы, снижающий кислотность желудочного сока, код АТХ А02BC01. Кларитромицин — полусинтетический антибиотик из группы макролидов, код АТХ J01FA09. Амоксициллин — полусинтетический антибиотик из группы пенициллинов широкого спектра действия, код АТХ J01CA04.
Один комплект Пилобакта АМ соответствует суточной дозе и содержит:
- 2 капсулы омепразола 20 мг
- 2 таблетки кларитромицина 500 мг
- 4 капсулы амоксициллина 500 мг.
Состав Пилобакта
Пилобакт отличается от Пилобакта АМ тем, что вместо 4 капсул амоксициллина содержит 2 таблетки, содержащие по 500 мг тинидазола каждая. Один комплект Пилобакта соответствует суточной дозе и содержит:
- 2 капсулы омепразола 20 мг
- 2 таблетки кларитромицина 500 мг
- 2 таблетки тинидазола 500 мг.
Тинидазол — синтетическое антибактериальное средство, код АТХ J01XD02.
Показания к применению Пилобакта АМ и Пилобакта
Эрадикационная терапия Helicobacter pylori
при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.
Способ применения Пилобакта и Пилобакта АМ и дозы
Таблетки и капсулы входящие в наборы Пилобакт и Пилобакт АМ проглатывают целиком, их нельзя разламывать или разжёвывать. Каждый набор предназначен для приёма в течении одного дня. Половина — утром, половина — вечером. Таблетки и капсулы принимают перед едой, запивая водой.
При терапии Пилобактом АМ за один раз принимают входящие в набор: одну капсулу омепразола, одну таблетку кларитромина и две капсулы амоксициллина.
При терапии Пилобактом за один раз принимают входящие в набор: одну капсулу омепразола, одну таблетку кларитромина и одну таблетку тинидазола.
Продолжительность курса эрадикации — одна неделя (семь дней).
Профессиональные медицинские статьи, касающиеся вопросов применения Пилобакта и Пилобакта АМ при лечении заболеваний ЖКТ
- Минушкин О.Н., Зверков И.В., Володин Д.В., Иванова О.И., Шулешова А.Г. Эффективность препарата «Пилобакт АМ» в эрадикационной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Врач. – № 5. – 2008.
- Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н., Кочетов С.А., Андреев Н.Г., Дичева Д.Т. Современные аспекты диагностики и лечения инфекции Helicobacter pylori // Медицинский Совет. 2012. №8. C. 10–19.
На сайте в каталоге литературы имеется раздел «Helicobacter pylori», содержащий статьи, посвященные заболеваниям ЖКТ, ассоциированным с Helicobacter pylori
.
Фармакологические свойства Пилобакта и Пилобакта АМ
Тройная терапия, включающая омепразол, кларитромицин и амоксициллин (или тинидазол) позволяет достичь высокий процент эрадикации Helicobacter pylori
(85-94%). Омепразол угнетает секрецию кислоты желудка за счет специфического ингибирования блокирования протонной помпы (Н+/К+-АТФазы — фермента, находящегося в мембранах обкладочных клеток слизистой оболочки желудка. Снижает базальную и стимулированную секрецию независимо от природы раздражителя. После однократного приема препарата внутрь действие омепразола наступает в течение первого часа и продолжается в течение 24 часов, максимум эффекта достигается через 2 часа. После прекращения приема препарата секреторная активность полностью восстанавливается через 3-5 суток.
Амоксициллин — полусинтетический пенициллин, антибиотик широкий спектр действия, обусловленного ингибированием синтеза пептидогликана в период деления и роста. Имеет выраженную активность к Helicobacter pylori
. Резистентность
Helicobacter pylori
к амоксициллину встречается редко.
Тинидазол — синтетический препарат, противомикробное действие которого связано с угнетением синтеза и нарушением структуры ДНК чувствительных микроорганизмов.
Кларитромицин — антибиотик из группы макролидов, полусинтетическое производное эритромицина А. Оказывает противомикробное действие, которое связано с подавлением синтеза белка путем взаимодействия с 50S рибосомальной субъединицей микробной клетки. Эффективен в отношении большого числа грамположительных, грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов, включая Helicobacter pylori
. Образующийся в организме метаболит 14-гидроксикларитромицин также обладает выраженной противомикробной активностью. Комбинации кларитромицина с амоксициллином или тинидазолом обладают потенцированным антимикробным эффектом по отношению к
Helicobacter pylori
.
Фирма-производитель Пилобакта и Пилобакта АМ
— Ранбакси Лабораториз Лтд (Ranbaxy Laboratories Ltd), Индия.
У Пилобакта и Пилобакта АМ имеются противопоказания, побочные действия и особенности применения, необходима консультация со специалистом. Назад в раздел
