Анжелик, 2 мг+1 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 28 шт.

Фармакологические свойства препарата Анжелик

Препарат Анжелик содержит 17β-эстрадиол, по своим химическим и биологическим свойствам идентичный эстрадиолу, вырабатывающемуся в организме человека, и синтетический прогестаген, дроспиренон. 17β-Эстрадиол обеспечивает заместительную гормональную терапию во время и после менопаузального периода. Дополнительное включение дроспиренона позволяет регулировать кровотечения и предотвращает развитие обусловленной эстрогенами гиперплазии эндометрия. Влияние эстрадиола. Угнетение функции яичников, сопровождающейся уменьшением выработки эстрогенов и прогестагенов в организме, предопределяет климактерический синдром, характеризующийся вазомоторными и органическими симптомами. Для устранения этих нарушений назначается заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Эстрадиол — наиболее эффективный из всех физиологических эстрогенов и имеет наибольшее сродство к рецепторам эстрогенов. К целевым органам, на которые влияет эстроген, принадлежат матка, гипоталамус, гипофиз, влагалище, молочные железы, кости (а именно клетки остеокласты). Среди других эффектов эстрогена следует отметить снижение концентраций инсулина и глюкозы в крови, местные вазоактивные эффекты, опосредствованные рецепторами, а также независимое от рецепторов влияние на мышцы сосудов. Рецепторы эстрогенов были выявлены в сердце и коронарных артериях. Пероральный прием естественных эстрогенов оказывает положительный эффект в некоторых случаях гиперхолестеринемии, обеспечивая максимальное метаболическое действие печени на липиды. После одного года терапии препаратом Анжелик средние показатели изменений концентрации ХС ЛПВП были незначительными. При одновременном применении 1 мг дроспиренона определяли небольшой рост этих показателей на 1,1%; при использовании 2 и 3 мг дроспиренона этот показатель снижался на 1,6 и 3,4% соответственно. Концентрация ХС ЛПНП в сыворотке снижалась в среднем на 11 (1 мг дроспиренона), 14 (2 мг дроспиренона) и 13% (3 мг дроспиренона) по сравнению со снижением на 9% после одного года монотерапии 1 мг эстрадиола. Вероятно, что комбинированные препараты с дроспиреноном ослабляют рост концентрации ТГ, обусловленный монотерапией 1 мг эстрадиола. После одного года лечения 1 мг эстрадиола концентрации ТГ у пациенток в среднем превышали исходный уровень приблизительно на 18, по сравнению со средним ростом, 9 (1 мг дроспиренона), 5 (2 мг дроспиренона) и 4% — при комбинации 1 мг эстрадиола с дроспиреноном. Терапия препаратом Анжелик в течение 2 лет приводит к росту минеральной плотности костной ткани во всем теле, в поясничном отделе позвоночника и костях таза приблизительно на 3–5%. Продолжительная ЗГТ снижает риск переломов периферических костей у женщин в постменопаузальный период. ЗГТ также положительно влияет на содержание коллагена в коже, плотность кожи и может задержать процесс образования морщин. Монотерапия эстрогенами в зависимости от дозы стимулирует митотическую активность и разрастание эндометрия, что приводит к увеличению количества случаев гиперплазии эндометрия и возрастанию риска развития карциномы эндометрия. Для предотвращения гиперплазии эндометрия необходимо комбинировать эстроген с любым прогестагеном. Влияние дроспиренона. Фармакодинамические свойства дроспиренона подобны действию естественного прогестерона. Прогестагенное действие Дроспиренон — сильный прогестаген, осуществляющий центральное ингибирующее действие на систему гипоталамус-гипофиз-половые железы. У женщин детородного возраста дроспиренон обеспечивает контрацептивный эффект; при монотерапии дроспиреноном происходит торможение процесса овуляции. Минимально необходимая для торможения овуляции доза дроспиренона составляет 2 мг/сут. Полная трансформация эндометрия под влиянием эстрогена достигается при дозах 4–6 мг/сут на протяжении 10 дней (40–60 мг на цикл). Анжелик — комбинированный препарат для беспрерывной ЗГТ, позволяющий избежать регулярных кровотечений отмены, отмечающихся при циклической или фазовой ЗГТ. Кровотечения и кровянистые выделения, «мажущиеся», в первые месяцы лечения довольно часты, но со временем количество их уменьшается. Во время приема Анжелик (2 мг дроспиренона) процент случаев аменореи быстро возрос до 81% уже в 6-м цикле, затем до 86% — в 12-м цикле и до 91% — в 24-м цикле. После 12 мес терапии препаратом Анжелик у 72–82% женщин отмечали атрофию эндометрия. Комбинация составляющих препарата Анжелик эффективно препятствует развитию вызванной эстрогенами гиперплазии эндометрия. При клинических исследованиях у женщин, получавших разные дозы действующего вещества препарата, гиперплазии эндометрия выявлено не было. Антиминералокортикоидная активность Дроспиренон обладает конкурирующим антагонистическим действием альдостерона. Антигипертензивное действие наиболее выражено у женщин с гипертензией при повышении доз дроспиренона. После 12 нед терапии 1 мг эстрадиола/3 мг дроспиренона средние показатели АД снизились (систолическое/диастолическое на 14–8 мм рт. ст., по сравнению с плацебо — 6–3 мм рт. ст.). Не ожидается соответствующих изменений АД у женщин с нормальным АД. При применении препарата Анжелик средняя масса тела уменьшалась в течение 12 мес лечения на 1,1–1,2 кг (по 2 мг дроспиренона ежедневно), тогда как у пациенток, получающих монотерапию эстрадиолом, отмечали увеличение массы тела на 0,5 кг. Во время клинического исследования у женщин, получающих дроспиренон в комплексе с эстрадиолом, определяли более низкую частоту возникновения периферических отеков по сравнению с пациентками, получающими монотерапию эстрадиолом. Антиандрогенная активность Как и естественные прогестероны, дроспиренон обладает антиандрогенными свойствами. Влияние на углеводный обмен Дроспиренон не обладает глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью и не влияет на толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность. При использовании Анжелик толерантность к глюкозе не меняется. Прочие свойства Анжелик положительно влияет на состояние здоровья и качество жизни. По данным опроса, благоприятное воздействие препарата Анжелик значительно превысило эффект по сравнению с монотерапией эстрадиолом. Этот высокий показатель объясняется главным образом улучшением соматических симптомов, уменьшением выраженности ощущения беспокойства/страхов, а также когнитивных нарушений. По данным многочисленных исследований, при применении комбинации конъюгированных эквинных эстрогенов с медроксипрогестерона ацетатом допускается, что уровень заболеваемости раком толстого кишечника у женщин, получающих ЗГТ, снижается. При монотерапии конъюгированными эквинными эстрогенами снижения риска развития данной патологии не отмечали. Дроспиренон После перорального приема дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. Как указано в приведенной ниже таблице, максимальные концентрации вещества в сыворотке крови достигаются приблизительно через 1 ч после одно- и многократного перорального приема Анжелик. Фармакокинетические характеристики дроспиренона зависят от полученной дозы в пределах 1–4 мг. Биодоступность составляет 76–85% и не зависит от приема пищи.

*Данные для Анжелик-2 мг и Анжелик-3 мг рассчитывались путем интерполяции исследованных доз 1 мг дроспиренона + 1 мг эстрадиола и 4 мг дроспиренона + 1 мг эстрадиола.

После перорального приема концентрация дроспиренона в сыворотке крови снижается на протяжении двух фаз со средним конечным периодом полувыведения продолжительностью около 35–39 ч. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином, не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС, SHBG), и глобулином, связывающим кортикоиды (ГСК, CBG). В виде свободного стероида в сыворотке крови присутствуют только 3–5% общей концентрации дроспиренона. Средний кажущийся объем распределения дроспиренона составляет 3,7–4,2 л/кг. После перорального приема дроспиренон в значительной мере метаболизируется. Основными метаболитами в плазме являются кислотная форма дроспиренона, получаемая вследствие раскрытия лактонного кольца, а также 4,5 дигидро-дроспиренон — 3-сульфат. Оба метаболита образуются без участия Р450-зависимой системы. Согласно данным исследований in vitro, дроспиренон незначительно метаболизируется цитохромом Р450 3А4. Полный клиренс дроспиренона из сыворотки составляет 1,2–1,5 мл/мин/кг. Лишь очень незначительные количества дроспиренона экскретируются в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона выводятся с фекалиями и мочой в соотношении около 1,2:1,4. Период полувыведения метаболитов с мочой и фекалиями — до 40 ч. В представленной выше таблице указаны максимальные равновесные концентрации (AUC) дроспиренона в сыворотке крови, достигающиеся в ходе лечения. AUC достигается приблизительно через 10 дней ежедневного приема Анжелик. Эстрадиол После перорального приема эстрадиол быстро и полностью абсорбируется. Во время абсорбции и первого прохождения через печень эстрадиол значительно метаболизируется, что сокращает абсолютную биодоступность эстрогена после перорального приема приблизительно до 5% полученной дозы. Максимальная концентрация — около 22 пг/мл, достигалась через 6–8 ч после однократного перорального приема Анжелик. На биодоступность эстрадиола прием пищи не влияет. При пероральном приеме Анжелик в течение 24 часового интервала между приемом доз препарата отмечают лишь постепенное изменение концентрации эстрадиола в сыворотке. В связи с большим объемом циркулирующих сульфатов и глюкуронидов эстрогена, с одной стороны, и энтеропеченочной рециркуляции, с другой, конечный период полувыведения эстрадиола длится около 13–20 ч после перорального приема. Эстрадиол неспецифично связывается с сывороточным альбумином и специфично — с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС). В виде свободного стероида циркулирует лишь 1–2% эстрадиола, 40–45% связано с ГСПС. Принятый перорально эстрадиол индуцирует образование ГСПС, что влияет на распределение сывороточных белков. Вследствие этого часть эстрадиола, связанного с ГСПС, увеличивается, а часть связанного с альбумином и свободного — уменьшается, что указывает на нелинейный характер фармакокинетики эстрадиола после перорального приема препарата Анжелик. Кажущийся объем распределения эстрадиола после однократного в/в введения составляет около 1 л/кг. Эстрадиол быстро метаболизируется, при этом кроме эстрона и эстрона сульфата образуется большое количество других метаболитов и конъюгатов. В качестве фармакологически активных метаболитов эстрадиола известны эстрон и эстриол. В значительных концентрациях в плазме крови определялся только эстрон. Содержание эстрона в сыворотке приблизительно в 6 раз превышает концентрацию эстрадиола. Концентрации конъюгатов эстрона в сыворотке крови приблизительно в 26 раз выше, чем соответствующие концентрации свободного эстрона. Метаболический клиренс составляет около 30 мл/мин/кг. Метаболиты эстрадиола выводятся с мочой и желчью с периодом полувыведения приблизительно в 1 день. После ежедневного перорального приема препарата Анжелик равновесная концентрация эстрадиола достигается через 5 дней. Концентрация эстрадиола в сыворотке кумулирует приблизительно в 2 раза. При 24 часовом интервале дозирования АUС эстрадиола в сыворотке колеблется в пределах 20–43 мг/мл после приема Анжелик.

Анжелик, 2 мг+1 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 28 шт.

Анжелик® не применяется с целью контрацепции.

Препараты для ЗГТ должны быть назначены только для лечения симптомов, обусловленных дефицитом эстрогенов в постменопаузе, влияющих на качество жизни. ЗГТ следует продолжать только до тех пор, пока польза превышает риск применения препарата.

При подозрении на беременность следует приостановить прием таблеток до тех пор, пока беременность не будет исключена (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

При наличии или ухудшении какого-либо из указанных ниже состояний или факторов риска, прежде чем начать или продолжить прием препарата Анжелик®, следует оценить соотношение индивидуального риска и пользы лечения.

При назначении ЗГТ женщинам, имеющим несколько факторов риска развития тромбоза или высокую степень выраженности одного из факторов риска, следует учитывать возможность взаимного усиления действия факторов риска и назначенного лечения на развитие тромбоза. В подобных случаях суммарное значение имеющихся факторов риска повышается. При наличии высокого риска препарат Анжелик® противопоказан.

ВТЭ

В ряде контролируемых рандомизированных, а также эпидемиологических исследований выявлен повышенный относительный риск (ОР) развития ВТЭ на фоне ЗГТ, т.е. ТГВ или эмболии легочной артерии. Поэтому при назначении препарата Анжелик® женщинам с факторами риска ВТЭ соотношение риска и пользы от лечения должно быть тщательно взвешено и обсуждено с пациенткой.

Факторы риска развития ВТЭ включают индивидуальный и семейный анамнез (наличие ВТЭ у ближайших родственников в относительно молодом возрасте может указывать на генетическую предрасположенность) и тяжелое ожирение. Риск ВТЭ также повышается с возрастом. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным.

Факторами риска развития ВТЭ являются также применение эстрогенов, тромбофилические заболевания/состояния, СКВ, рак.

Необходимо оценить соотношения индивидуального риска и пользы лечения препаратами для ЗГТ у пациенток, принимающих антикоагулянтные препараты в постоянном режиме.

Риск ВТЭ может временно увеличиваться при продолжительной иммобилизации, после оперативного вмешательства, обширной травме, операции на нижних конечностях или в области таза, нейрохирургических операциях. В случае длительной иммобилизации или планового оперативного вмешательства прием препарата для ЗГТ следует прекратить за 4–6 нед до операции, возобновление приема возможно только после полного восстановления двигательной активности женщины.

Следует немедленно прекратить лечение при появлении симптомов тромботических нарушений или при подозрении на их возникновение.

Артериальная тромбоэмболия

В ходе контролируемых рандомизированных исследований применения комбинированных или содержащих только эстрогены препаратов для ЗГТ не выявлено доказательств их защитного влияния от инфаркта миокарда, независимо от наличия или отсутствия в анамнезе ИБС. ОР развития ИБС незначительно увеличен при применении комбинированных препаратов для ЗГТ, риск увеличивается с возрастом. Применение комбинированных препаратов для ЗГТ увеличивает риск развития инсульта в 1,5 раза.

Рак эндометрия

При длительной монотерапии эстрогенами повышается риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Исследования подтвердили, что добавление гестагенов препятствует повышению риска гиперплазии и рака эндометрия. Добавление дроспиренона предупреждает вызываемое эстрогенами развитие гиперплазии эндометрия. При наличии гиперплазии эндометрия в анамнезе эстрогены отдельно или в сочетании с гестагенами следует применять с осторожностью.

Рак молочной железы

По данным клинических испытаний и результатам наблюдательных исследований, было обнаружено увеличение ОР развития рака молочной железы у женщин, использующих ЗГТ в течение нескольких лет. Это может быть связано с более ранней диагностикой, ускорением роста уже имеющейся опухоли на фоне ЗГТ или сочетанием обоих факторов.

ОР возрастает с увеличением продолжительности терапии, но может отсутствовать или быть сниженным при лечении только эстрогенами. Это возрастание сопоставимо с увеличением риска возникновения рака молочных желез у женщин при более позднем наступлении естественной менопаузы, а также при ожирении и злоупотреблении алкоголем. Повышенный риск постепенно снижается до обычного уровня в течение нескольких (по большей части пяти) лет после прекращения ЗГТ.

Предположения в отношении увеличения риска развития рака молочной железы сделаны на основании результатов более чем 50 эпидемиологических исследований (риск варьирует от 1 до 2).

В двух широкомасштабных рандомизированных исследованиях с ККЭ отдельно или при постоянном сочетании с МПА были получены расчетные показатели риска, равные 0,77 (95% ДИ: 0,59–1,01) или 1,24 (95% ДИ: 1,01–1,54) после приблизительно 6 лет применения ЗГТ. Неизвестно, распространяется ли этот повышенный риск также и на другие препараты для ЗГТ.

ЗГТ увеличивает маммографическую плотность молочных желез, что в некоторых случаях может оказывать негативное влияние на рентгенологическое выявление рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников встречается в популяции реже, чем рак молочной железы. Мета-анализ 52 эпидемиологических исследований свидетельствует о некотором увеличении ОР развития рака яичников у женщин, получавших ЗГТ, в сравнении с женщинами, никогда не получавшими такое лечение (проспективные исследования: ОР — 1,2, 95% ДИ: 1,15–1,26; все исследования: ОР — 1,14, 95% ДИ: 1,1–1,19). У женщин, продолжающих получать ЗГТ, риск развития рака яичников был еще несколько увеличен (ОР — 1,43, 95% ДИ: 1,31–1,56).

Другие исследования, включая исследование WHI

, свидетельствуют о том, что применение комбинированных препаратов для ЗГТ может быть ассоциировано со сходным или незначительно меньшим риском, однако риск может быть более существенным при долгосрочном применении (в течение нескольких лет).

Опухоли печени

На фоне применения половых гормонов, к которым относятся и средства для ЗГТ, в редких случаях наблюдались доброкачественные, и еще реже — злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющему угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению. При болях в верхней части живота, увеличенной печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени.

Желчнокаменная болезнь

Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины предрасположены к развитию желчнокаменной болезни при лечении с использованием эстрогенов.

Деменция

Применение препаратов для ЗГТ не улучшает когнитивную функцию. Существуют доказательства повышения риска развития деменции у женщин, начинающих прием комбинированных или монопрепаратов для ЗГТ в возрасте старше 65 лет.

Другие состояния

Следует немедленно прекратить лечение при появлении впервые мигренеподобной или частой и необычайно сильной головной боли, а также при появлении других симптомов — возможных предвестников тромботического инсульта головного мозга.

Взаимосвязь между ЗГТ и развитием клинически выраженной артериальной гипертензии не установлена. У женщин, принимающих ЗГТ, описано небольшое повышение АД, клинически значимое повышение отмечается редко. Однако в отдельных случаях, при развитии на фоне приема ЗГТ стойкой клинически значимой артериальной гипертензии, может быть рассмотрена отмена ЗГТ. У женщин с повышенным АД возможно некоторое снижение АД на фоне приема препарата Анжелик®. У женщин с нормальным АД значимых изменений АД не происходит.

При почечной недостаточности может снижаться способность выведения калия. Прием дроспиренона не влияет на концентрацию калия в сыворотке у пациенток с легкой и умеренной формами почечной недостаточности. Риск развития гиперкалиемии теоретически нельзя исключить только в группе пациенток, у которых концентрация калия в сыворотке до лечения определялась на ВГН и которые дополнительно принимают калийсберегающие препараты.

При нетяжелых нарушениях функции печени, в т.ч. различных формах гипербилирубинемии, таких как синдром Дубина-Джонсона или синдром Ротора, необходимы наблюдение врача, а также периодические исследования функции печени. При ухудшении показателей функции печени препарат Анжелик® следует отменить.

При рецидиве холестатической желтухи или холестатического зуда, наблюдавшихся в первый раз во время беременности или предшествующего лечения половыми гормонами, прием препарата Анжелик® необходимо немедленно прекратить.

Необходимо особое наблюдение за женщинами при повышении концентрации ТГ. В подобных случаях применение ЗГТ может вызвать дальнейшее возрастание уровня ТГ в крови, что повышает риск острого панкреатита.

Хотя ЗГТ может влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости изменять схему лечения больных сахарным диабетом при проведении ЗГТ обычно не возникает. Тем не менее женщины, страдающие сахарным диабетом, при проведении ЗГТ должны находиться под наблюдением.

У некоторых пациенток могут развиться нежелательные проявления стимуляции эстрогенами, например патологическое маточное кровотечение. Частые или персистирующие патологические маточные кровотечения на фоне лечения являются показанием для исследования эндометрия с целью исключения заболевания органического характера.

Под влиянием эстрогенов миомы матки могут увеличиться в размерах. В этом случае лечение должно быть прекращено.

Рекомендуется прекратить лечение при развитии рецидива эндометриоза на фоне ЗГТ.

При подозрении на наличие пролактиномы перед началом лечения следует исключить это заболевание. В случае выявления пролактиномы пациентка должна находиться под пристальным медицинским наблюдением (включая периодическую оценку концентрации пролактина).

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Во время терапии препаратом Анжелик® женщины со склонностью к возникновению хлоазмы должны избегать длительного пребывания на солнце или УФ-излучения.

Следующие состояния могут возникать или усугубляться на фоне ЗГТ, и женщины с этими состояниями при проведении ЗГТ должны находиться под наблюдением врача: эпилепсия, доброкачественная опухоль молочной железы, бронхиальная астма, мигрень, отосклероз, СКВ, малая хорея.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований на предмет выявления токсичности при многократном приеме доз препарата, а также генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на наличие особого риска для человека. Тем не менее следует помнить, что половые стероиды могут способствовать росту некоторых гормонозависимых тканей и опухолей.

Медицинское обследование и консультирование

Перед началом или возобновлением приема препарата Анжелик® следует подробно ознакомиться с историей болезни пациентки и провести общемедицинское и гинекологическое обследование. Частота и характер таких обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики при необходимом учете индивидуальных особенностей каждой пациентки (но не реже чем 1 раз в 6 мес) и должны включать измерение АД, оценку состояния молочных желез, органов брюшной полости и тазовых органов, включая цитологическое исследование эпителия шейки матки.

При наличии пролактиномы требуется периодическое определение концентрации пролактина.

Влияние на способность управлять автомобилем и использовать механизмы.

Не выявлено.

Показания к примененинию препарата Анжелик

ЗГТ для лечения климактерического синдрома у женщин в постменопаузальный период, включая вазомоторные симптомы (приливы жара и приступы потливости), нарушение сна, депрессивные изменения настроения, нервозность и атрофические изменения урогенитального тракта, обусловленные недостаточным производством эндогенного эстрогена вследствие наступления естественной менопаузы, гипогонадизма, стерилизации или первичной дисфункции яичников у женщин с не удаленной маткой. Профилактика постменопаузального остеопороза.

Применение препарата Анжелик

Если женщина не принимает эстрогены или переходит на прием препарата Анжелик после применения другого комбинированного препарата для непрерывного приема, то она может начинать лечение в любое время. Пациентки, которые переходят на прием препарата Анжелик после применения циклического комбинированного препарата для ЗГТ, должны начинать прием после окончания очередного менструальноподобного кровотечения. Ежедневно принимают по одной таблетке. Каждая блистерная упаковка рассчитана на 28-дневный курс лечения. Таблетки глотают не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости, независимо от приема пищи. Лечение проводится беспрерывно, то есть следующую упаковку таблеток начинают сразу же после окончания предыдущей. Желательно принимать таблетки в одно и то же время ежедневно. Пропущенную таблетку следует принять как можно скорее. Если опоздание в приеме таблетки составляет более 24 ч, дополнительную таблетку принимать не нужно. При пропуске нескольких приемов таблеток может начаться кровотечение.

Противопоказания к примененинию препарата Анжелик

ЗГТ нельзя применять ни при одном из приведенных ниже состояний. Если любое из этих состояний возникнет при проведении ЗГТ, прием препарата следует немедленно прекратить. Вагинальное кровотечение невыясненной этиологии. Диагностированный рак молочной железы или подозрение на него. Диагностированные предопухолевые состояния или злокачественные опухоли, зависимые от половых стероидов, или подозрение на их наличие. Опухоли печени в данное время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные). Тяжелые заболевания печени. Тяжелое заболевание почек в данное время или в анамнезе, до нормализации показателей почечной функции. Артериальная тромбоэмболия в острой стадии (например, инфаркт миокарда, инсульт). Обострение тромбоза глубоких вен, тромбоэмболические нарушения в данное время или сведения о данных заболеваниях в анамнезе. Тяжелая форма гипертриглицеридемии. Период беременности и кормления грудью. Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Побочные эффекты препарата Анжелик

Ниже приведена частота распределения различных побочных эффектов при приеме препарата Анжелик. Эти показатели основываются на частоте побочных реакций, зарегистрированных во время четырех клинических исследований III фазы (1532 женщины группы риска). Считается, что связь между этими реакциями и приемом препарата Анжелик (содержание дроспиренона: 1,2 или 3 мг) по крайней мере, вероятна. В начале терапии (первые несколько месяцев) могут отмечать кровянистые выделения. Эти явления, как правило, временные и частота их снижается во время продолжения лечения. Одним из распространенных симптомов (отмечают приблизительно у каждой пятой женщины) является боль в молочной железе. Частота: распространенные (≥1/100, ≤1/10) Со стороны организма в целом: абдоминальная боль или вздутие живота, астения, боль в конечностях. Со стороны системы пищеварения: тошнота. Со стороны нервной системы: головная боль, перепады настроения, приливы жара, нервозность. Со стороны кожи и подкожных тканей: доброкачественные новообразования в молочных железах, увеличение молочных желез. Со стороны урогенитальной системы: увеличение фибромы матки, новообразования шейки матки, лейкоррея. Частота: нераспространенные (≥1/1000, ≤1/100). Со стороны организма в целом: боль в спине или области таза, озноб, недомогание, изменения лабораторных показателей. Со стороны сердечно-сосудистой системы: мигрень, гипертензия, боль в грудной клетке, сердцебиение, варикозное расширение вен, тромбоз вен, поверхностный тромбофлебит, вазодилатация. Со стороны системы пищеварения: желудочно-кишечные нарушения, повышенный аппетит, повышение функциональной активности печени. Обмен веществ: генерализованный или местный отек, увеличение массы тела, гиперлипидемия. Со стороны скелетно-мышечной системы: мышечные судороги, артралгия. Со стороны нервной системы: бессонница, головокружение, снижение либидо, снижение способности к концентрации, парестезии, повышенная потливость, беспокойство, сухость во рту, вертиго. Со стороны дыхательной системы: одышка. Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, заболевания кожи или волос, гирсутизм, карцинома молочных желез, нагрубание молочных желез. Со стороны органов восприятия: нарушение вкуса. Со стороны урогенитальной системы: вульвовагинит, заболевания эндометрия и шейки матки, кровотечения, дисменорея, киста яичника, инфекционные заболевания мочевых путей или недержание мочи. Крайне редко у женщин, получающих ЗГТ, выявляли узловую эритему, экссудативную мультиформную эритему, хлоазму и геморрагический дерматит.

Анжелик таблетки п/о бл N28x1 Шеринг ГмбХ

Препарат Анжелик содержит 17?-эстрадиол, химически и биологически идентичный эндогенному эстрадиолу человека, и синтетический прогестаген, дроспиренон. 17?-эстрадиол обеспечивает замещение эстрогенов в женском организме во время и после наступления менопаузы. Добавление дроспиренона обеспечивает контроль над кровотечениями и предотвращает развитие обусловленной эстрогенами гиперплазии эндометрия. • Эффекты эстрадиола. Угасание функции яичников, сопровождающееся уменьшением выработки эстрогенов и прогестагенов в организме, предопределяет климактерический синдром, характеризующийся вазомоторными и органическими симптомами. Для устранения этих нарушений назначается заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Из всех натуральных эстрогенов эстрадиол является наиболее активным и обладает наибольшей аффинностью (силой связывания) по отношению к эстрогеновым рецепторам. Органы-мишени для эстрогенов включают в себя, в частности, матку, гипоталамус, гипофиз, влагалище, молочные железы, кости (а именно, клетки остеокласты). Среди других эффектов эстрогенов следует отметить снижение концентраций инсулина и глюкозы в крови, местные вазоактивные эффекты, опосредствованные рецепторами, а также независимое от рецепторов влияние на гладкомышечные клетки сосудов. Рецепторы эстрогенов были выявлены в сердце и коронарных артериях. Пероральный прием натуральных эстрогенов имеет преимущества в случаях гиперхолестеринемии благодаря более благоприятному влиянию на метаболизм липидов в печени. После одного года терапии препаратом, содержащим эстрадиол и дроспиренон, средние показатели изменений концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) были незначительными. При приеме препарата, содержащего в дополнение к эстрадиолу 2 мг дроспиренона, концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) снижалась на 1,6%, а концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) в плазме снижалась в среднем на 14% по сравнению со снижением на 9% после одного года монотерапии 1 мг эстрадиола. Комбинированные препараты с дроспиреноном, вероятно, ослабляют рост концентрации триглицеридов (ТГ), обусловленный монотерапией 1 мг эстрадиола. После одного года лечения 1 мг эстрадиола концентрации ТГ у пациенток в среднем превышали исходный уровень приблизительно на 18%, по сравнению со средним увеличением на 5% при применении комбинации с 2 мг дроспиренона. Терапия препаратом Анжелик в течение 2 лет приводила к увеличению минеральной плотности костной ткани приблизительно на 3–5%, в то время, как при приеме плацебо минеральная плотность костной ткани снижалась примерно на 0,5%. Была обнаружена значительная статистическая разница между показателями минеральной плотности костной ткани в костях таза у пациенток в группах активного лечения (с остеопенией и без остеопении), по сравнению с плацебо. Также отмечалось увеличение минеральной плотности костной ткани во всем теле и в поясничном отделе позвоночника у пациенток из группы активного лечения. Продолжительная ЗГТ снижает риск переломов периферических костей у женщин в постменопаузе без остеопороза. ЗГТ также положительно влияет на содержание коллагена в коже, плотность кожи, и может задержать процесс образования морщин. Монотерапия эстрогенами обладает дозозависимым стимулирующим действием на митозы и пролиферацию эндометрия и, таким образом, повышает частоту развития гиперплазии эндометрия. Во избежание развития гиперплазии эндометрия, необходима комбинация эстрогена с любыми прогестагенами. • Эффекты дроспиренона. Дроспиренон оказывает сходные с естественным прогестероном фармакодинамические воздействия. Прогестагенная активность. Дроспиренон является мощным прогестагеном с центральным ингибирующим действием на «гипоталамус-гипофизарно-яичниковую ось». У женщин репродуктивного возраста дроспиренон оказывает контрацептивное действие; при введении дроспиренона в виде монопрепарата овуляция подавляется. Пороговая доза дроспиренона для подавления овуляции составляет 2 мг/сут. Полная трансформация подвергшегося ранее воздействию эстрогенов эндометрия происходит после приема дозы 4–6 мг/сут в течениие 10 дней (40–60 мг на цикл). Непрерывная заместительная гормональная терапия препаратом Анжелик позволяет избежать регулярных кровотечений «отмены», которые наблюдаются при циклической или фазовой ЗГТ. В течение первых месяцев лечения кровотечения и «мажущие» выделения достаточно часто встречаются, но с течением времени их частота снижается. Во время приема препарата Анжелик процент случаев аменореи быстро возрастает до 81% уже на 6-м цикле, затем до 86% — на 12-м цикле и до 91% — на 24-м цикле. Комбинация действующих веществ препарата Анжелик эффективно препятствует развитию вызванной эстрогенами гиперплазии эндометрия. После 12 месяцев терапии препаратом Анжелик у 71–77% женщин отмечалась атрофия эндометрия. Антиминералокортикоидная активность. Дроспиренон обладает способностью к конкурентному антагонизму с альдостероном. Гипотензивное действие наиболее выражено у женщин с повышенным артериальным давлением (АД) при повышении доз дроспиренона. После 8 недель терапии препаратом Анжелик у пациенток с повышенным артериальным давлением показатели систолического/диастолического АД заметно снизились (снижение на 12 и 9 мм рт. ст. по сравнению с исходными показателями, по сравнению с плацебо – на 3/4 мм рт. ст.; при оценке 24 часовых амбулаторных показателей АД по сравнению с исходными показателями отмечено снижение на 5/3 мм рт. ст., по сравнению с плацебо – на 3/2 мм рт. ст.). Действие препарата становится заметным через 2 недели, в то время как максимальный эффект достигается в течение 6 недель после начала терапии. Не ожидается соответствующих изменений АД у женщин с нормальным АД. При проведении клинических исследований препарата, содержащего комбинацию эстрадиола с дроспиреноном, средняя масса тела пациенток снижалась в течение 12 месяцев лечения на 1,1–1,2 кг, тогда как у пациенток, получающих монотерапию эстрадиолом, отмечалось увеличение массы тела на 0,5 кг. Женщины, которые в рамках клинического исследования получали дроспиренон дополнительно к эстрадиолу, реже отмечали периферические отеки, чем женщины, принимавшие только эстрадиол. У пациенток со стенокардией через 6 недель терапии препаратом Анжелик (содержащим 1 мг эстрадиола и 2 мг дроспиренона) улучшается адаптация коронарного резерва кровотока в ответ на стресс (относительное изменение +14% по сравнению с -15% в группе плацебо). Антиандрогенная активность. Как и натуральный прогестерон, дроспиренон обладает антиандрогенными свойствами. Влияние на углеводный обмен. Дроспиренон не обладает ни глюкокортикоидной, ни антиглюкокортикоидной активностью и не оказывает влияния на толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность. При применении препарата Анжелик толерантность к глюкозе не нарушается. Прочие свойства. Препарат Анжелик положительно влияет на состояние здоровья и качество жизни. По данным опросника по женскому здоровью, благоприятное воздействие препарата Анжелик значительно превысило эффект по сравнению с монотерапией эстрадиолом (абсолютный показатель). Этот высокий показатель объясняется главным образом улучшением соматических симптомов, уменьшением выраженности ощущения беспокойства/страхов, а также когнитивных нарушений. Наблюдательные исследования и исследование конъюгированных конских эстрогенов (ККЭ) вместе с медроксипрогестерона ацетатом (МПА), проведенное WHI (Women’s Health Initiative — Инициатива во имя здоровья женщин), свидетельствуют о снижении заболеваемости раком толстой кишки у женщин в постменопаузе, принимающих ЗГТ. В исследовании WHI при монотерапии эстрогенами с использованием ККЭ снижения данного риска не наблюдалось. Неизвестно, распространяются ли полученные данные также и на другие препараты для ЗГТ.

Особые указания по применению препарата Анжелик

Анжелик не применяется в качестве контрацептивного средства. При наличии или обострении какого-либо из указанных ниже заболеваний/факторов риска перед началом или продолжением ЗГТ рекомендуется тщательно взвесить соотношение пользы и риска применения препарата. Венозная тромбоэмболия. Результаты эпидемиологических и рандомизированно-контролируемых исследований дают основания предполагать, что ЗГТ может быть связана с ростом относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. Поэтому назначая ЗГТ женщинам с фактором риска развития ВТЭ, следует тщательно взвесить соотношение риска и пользы применения препарата. К общепризнанным факторам риска развития ВТЭ принадлежат: личный и семейный анамнез (случай ВТЭ у близкого родственника в относительно раннем возрасте может свидетельствовать о генетической склонности) и ожирение тяжелой степени. Риск возникновения ВТЭ также повышается с возрастом. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным. Риск возникновения ВТЭ может временно возрастать при длительной иммобилизации, после планового или экстренного хирургического вмешательства или тяжелой травмы. Вопрос о временном прекращении ЗГТ следует решать в зависимости от характера вмешательства и продолжительности иммобилизации. С появлением симптомов тромботических нарушений или при подозрении на их возникновение лечение следует немедленно прекратить. Артериальная тромбоэмболия. На основании клинических исследований было показано, что применение комбинации конъюгированных эквинных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата (МПА) для непрерывного приема может быть связано с возможным ростом риска развития ИБС в течение первого года их применения и при продолжении лечения этот риск существенно не изменялся, а также существует рост риска развития инсульта на 30–40% при монотерапии эстрогенами или применении их в комбинации с МПА. Не установлено, является ли это фактором риска в результате применения других препаратов для ЗГТ или других способов применения, кроме перорального. Рак молочной железы. Рост риска развития рака молочной железы у женщин, использовавших ЗГТ в течение нескольких, лет повышается с продолжительностью лечения. Эти факты могут быть связаны с более ранней диагностикой, биологическим действием ЗГТ на предварительно существующие опухоли или сочетанным действием этих факторов. Риск роста рака молочной железы отмечают в случаях задержки начала естественного менопаузального периода, приема алкогольных напитков или ожирения. После прекращения употребления ЗГТ этот повышенный риск исчезает в течение нескольких лет. Отмечают, что опухоли, выявленные у женщин, применяющих или недавно применявших ЗГТ, более дифференцированные, чем опухоли, выявленные у женщин, не применяющих ЗГТ. ЗГТ повышает плотность снимков при маммографических исследованиях, что может отрицательно влиять на оценку результатов радиологической диагностики рака молочной железы. Рак эндометрия. Длительная монотерапия эстрогенами повышает риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Можно предположить, что включение прогестагенов в схему лечения снижает этот повышенный риск. Дополнительное включение дроспиренона в схему лечения препятствует развитию гиперплазии эндометрия, обусловленной эстрогенами. Опухоли печени. После применения гормональных препаратов, компоненты которых содержатся в препаратах для ЗГТ, в единичных случаях отмечают развитие доброкачественных, а еще реже — злокачественных опухолей печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к внутрибрюшным кровотечениям, представляющим угрозу для жизни. При проведении дифференционной диагностики в случаях боли в верхней части живота, увеличении размеров печени или признаках внутрибрюшного кровотечения следует учитывать вероятность наличия опухоли печени. Желчнокаменная болезнь Эстрогены увеличивают литогенность желчи, поэтому некоторые женщины склонны к развитию желчекаменной болезни во время лечения эстрогенами. Деменция. Результаты клинических исследований с применением препаратов, содержащих конъюгированные эквинные эстрогены, доказали повышение риска возможного развития деменции в случае, если лечение начато у женщин в возрасте 65 лет и старше. Риск можно снизить, если начать лечение в ранний менопаузальный период. Прочие условия. Следует немедленно прекратить лечение, если впервые появляются мигренеподобные или частые и непривычно сильные головные боли, или при наличии других симптомов, являющихся вероятными признаками окклюзии сосудов головного мозга. Не было установлено общей связи между применением ЗГТ и развитием клинической гипертензии. Сообщалось о небольшом повышении АД у женщин, получающих ЗГТ, однако клинически значимые случаи повышения давления отмечали редко. Если в отдельных случаях во время ЗГТ развивается стойкая клинически значимая гипертензия, следует рассмотреть вопрос отмены ЗГТ. В зависимости от дозы дроспиренона Анжелик обладает способностью снижать АД у женщин с повышенным АД, в связи с этим может возникнуть необходимость изменения дозировки используемых гипотензивных средств. Нельзя ожидать соответствующих изменений АД у женщин с нормальным АД. У пациенток с почечной недостаточностью может снижаться способность к выведению калия. Было установлено, что прием дроспиренона не влияет на концентрацию калия в сыворотке крови у пациенток с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Риск развития гиперкалиемии теоретически возможен только у пациенток, у которых концентрация калия в сыворотке до начала лечения находилась на верхней границе контрольного диапазона, и дополнительно принимающих калийсберегающие препараты. При незначительных нарушениях функции печени, в том числе при разных формах гипербилирубинемии, таких как синдром Дубина —Джонсона или синдром Ротора, необходимо тщательное наблюдение за пациентом, а также периодическое определение функции печени. При ухудшении показателей функции печени применение ЗГТ следует прекратить. При рецидиве холестатической желтухи или холестатического зуда, отмечающиеся впервые во время беременности или предыдущего лечения половыми стероидными гормонами, необходимо немедленно прекратить ЗГТ. Женщины с умеренно повышенным уровнем ТГ нуждаются в особом наблюдении. В подобных случаях использования ЗГТ может стать причиной дальнейшего роста уровня ТГ и угрозы риска развития острого панкреатита. Хотя ЗГТ может влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, как правило, нет необходимости менять терапевтический режим для больных сахарным диабетом, использующих ЗГТ. Такие больные должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. У некоторых пациенток во время ЗГТ могут развиться нежелательные проявления эстрогенной стимуляции — патологическое маточное кровотечение. Частые или персистирующие патологические маточные кровотечения на протяжении лечения являются показанием для обследования состояния эндометрия. Под влиянием эстрогенов фибромы матки могут увеличиваться в размерах, в связи с этим лечение необходимо прекратить. Рекомендуется прекратить лечение, если во время терапии выявлен рецидив эндометриоза. При подозрении на наличие пролактиномы перед началом лечения нужно исключить вероятность такого заболевания. В некоторых случаях могут отмечать хлоазму, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. При прохождении курса ЗГТ женщинам, предрасположенным к возникновению хлоазмы, следует избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового облучения. Было установлено, что при применении ЗГТ могут возникать или обостряться перечисленные ниже состояния и заболевания. Хотя нельзя уверенно утверждать, что эти изменения непосредственно связаны с применением ЗГТ, необходимо тщательное наблюдение за пациентками, проходящими курс ЗГТ, и у которых выявлены следующие заболевания: эпилепсия; доброкачественная опухоль молочных желез; БА; мигрень; порфирия; отосклероз; системная красная волчанка; малая хорея. Медицинское обследование/консультация. Перед началом или возобновлением ЗГТ нужно подробно изучить анамнез пациентки и провести физикальное обследование, принимая во внимание противопоказания (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ) и предостережения (см. ПРИМЕНЕНИЕ), и периодически повторять подобные обследования. Частота и характер обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей пациентки. Обследованию подлежат, как правило, тазовые органы, включая стандартный цитологический анализ шейки матки, обследование брюшной полости, молочных желез, измерение АД. Период беременности и кормления грудью. Препарат Анжелик не назначается в период беременности и кормления грудью. В случае наступления беременности во время лечения препаратом Анжелик его применение следует немедленно прекратить. Нет клинических данных о влиянии препарата Анжелик во время беременности. Результаты исследований, проведенные на животных, свидетельствуют об отрицательном воздействии препарата в период беременности и лактации. Потенциальный риск для человека неизвестен. По результам исследований не выявлено данных о тератогенном действии комбинации эстроген/прогестагена при их случайном применении во время беременности. Небольшое количество дроспиренона выделяется с материнским молоком. Влияние на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами: не отмечено.

Анжелик® Микро (Angeliq® Micro)

Препарат Анжелик® Микро не применяется с целью контрацепции.

При подозрении на беременность, следует приостановить прием таблеток до тех пор, пока беременность не будет исключена (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

При наличии или ухудшении какого-либо из указанных ниже состояний или заболеваний или факторов риска, прежде чем начать или продолжить прием препарата Анжелик® Микро, следует оценить соотношение индивидуального риска и пользы лечения с учетом возможной необходимости его отмены.

При назначении ЗГТ женщинам, имеющим несколько факторов риска развития тромбоза или высокую степень выраженности одного из факторов риска, следует учитывать возможность взаимного усиления действия факторов риска и назначенного лечения на развитие тромбоза. В подобных случаях суммарное значение имеющихся факторов риска повышается. При наличии высокого риска препарат Анжелик® Микро противопоказан.

• Венозная тромбоэмболия

В ряде контролируемых рандомизированных, а также эпидемиологических исследований выявлен повышенный относительный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии, на фоне ЗГТ. Поэтому при назначении препарата Анжелик® Микро женщинам с факторами риска ВТЭ соотношение риска и пользы от лечения должно быть тщательно взвешено и обсуждено с пациенткой.

Факторы высокого риска развития ВТЭ включают индивидуальный и семейный анамнез (наличие ВТЭ у ближайших родственников в относительно молодом возрасте может указывать на генетическую предрасположенность) и ожирение с индексом массы тела более 30 кг/кв. м. Риск ВТЭ также повышается с возрастом. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным.

Риск ВТЭ может временно увеличиваться при продолжительной иммобилизации, «больших» плановых и посттравматических операциях или обширной травме. В случае длительной иммобилизации или планового оперативного вмешательства прием препарата следует прекратить за 4-6 недель до операции, возобновление приема возможно только после полного восстановления двигательной активности женщины.

Следует немедленно прекратить лечение при появлении симптомов тромботических нарушений или при подозрении на их возникновение.

Необходимо оценить соотношение индивидуального риска и пользы лечения у женщин, применяющих препараты ЗГТ совместно с антикоагулянтами.

• Артериальная тромбоэмболия

В ходе рандомизированных контролируемых исследований при длительном применении конъюгированных лошадиных эстрогенов (КЛЭ) и медроксипрогестерон ацетата (МПА) не было получено доказательств положительного влияния на сердечно-сосудистую систему. В широкомасштабных клинических исследованиях комбинации КЛЭ и МПА было выявлено возможное возрастание риска ишемической болезни сердца (ИБС) в первый год применения с последующим отсутствием положительного эффекта. В одном крупном клиническом исследовании при использовании только КЛЭ обнаружилось потенциальное уменьшение числа случаев ИБС среди женщин в возрасте 50-59 лет при отсутствии общего положительного эффекта среди совокупной популяции исследования. В качестве вторичного результата в двух крупномасштабных клинических исследованиях с использованием КЛЭ как в виде монотерапии, так и в сочетании с МПА было выявлено возрастание риска развития инсульта на 30-40 %. Поэтому неизвестно, распространяется ли этот повышенный риск на препараты для ЗГТ, содержащие другие виды эстрогенов и прогестагенов или на непероральные способы применения.

• Рак эндометрия

При длительной монотерапии эстрогенами повышается риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Добавление дроспиренона предупреждает вызываемое эстрогенами развитие гиперплазии эндометрия. При наличии гиперплазии эндометрия в анамнезе эстрогены отдельно или в сочетании с гестагенами следует применять с осторожностью.

• Рак молочной железы

По данным клинических и наблюдательных исследований было обнаружено увеличение относительного риска развития рака молочной железы у женщин, применяющих ЗГТ в течение нескольких лет. Это может быть связано с более ранней диагностикой, ускорением роста уже имеющейся опухоли на фоне ЗГТ или сочетанием обоих факторов. Относительный риск возрастает с увеличением продолжительности терапии, но может отсутствовать или быть сниженным при лечении только эстрогенами. Это возрастание сопоставимо с увеличением риска возникновения рака молочных желез у женщин при более позднем наступлении естественной менопаузы, а также при ожирении и злоупотреблении алкоголем. Повышенный риск постепенно снижается до обычного уровня в течение нескольких лет после прекращения ЗГТ.

Предположения в отношении увеличения риска развития рака молочной железы сделаны на основании результатов более чем 50 эпидемиологических исследований (риск варьирует от 1 до 2).

В двух широкомасштабных рандомизированных исследованиях с КЛЭ в качестве монотерапии или в комбинации с МПА были получены расчетные показатели риска, равные 0,77 (95 % доверительный интервал: 0,59-1,01) или 1,24 (95 % доверительный интервал: 1,01-1,54) после приблизительно 6 лет применения ЗГТ. Неизвестно, распространяется ли этот повышенный риск также и на другие препараты для ЗГТ.

ЗГТ увеличивает маммографическую плотность молочных желез, что в некоторых случаях может оказывать негативное влияние на рентгенологическое выявление рака молочной железы.

При назначении препарата Анжелик® Микро женщинам с факторами риска для возникновения эстрогензависимых опухолей (например, родственников 1-й степени родства с раком молочной железы) соотношение риска и пользы от лечения должно быть тщательно взвешено и обсуждено с пациенткой.

• Рак яичников

Исследование эстрогена в комбинации с прогестином показало статистически незначимое увеличение риска развития рака яичников. Относительный риск развития рака яичников при применении конъюгированных эстрогенов с МПА в сравнении с плацебо был 1,58 (95 % доверительный интервал: 0,77-3,24) после усредненного периода наблюдения 5,6 лет. Абсолютный риск при применении конъюгированных эстрогенов с МПА в сравнении с плацебо был 4 против 3 случаев на 10 000 женщин-лет. Долгосрочное применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстрогены (5-10 лет), было связано с немного повышенным риском рака яичников. Длительное применение комбинированных препаратов для ЗГТ может иметь такой же или несколько меньший риск развития рака яичников.

• Опухоль печени

На фоне применения половых гормонов, к которым относятся и средства для ЗГТ, в редких случаях наблюдались доброкачественные, и еще реже — злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к внутрибрюшному кровотечению, представляющему угрозу для жизни. При болях в верхней части живота, увеличенной печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени.

• Желчекаменная болезнь

Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. Риск развития желчекаменной болезни увеличивается в 2-4 раза при лечении эстрогенами.

• Деменция

Имеются ограниченные данные клинических исследований о возможном повышении риска развития деменции у женщин, начинающих прием препаратов, содержащих КЛЭ, в возрасте 65 лет и старше. Как наблюдалось в исследованиях, риск может быть снижен, если прием препаратов для ЗГТ, содержащих КЛЭ, начат в ранней менопаузе.

• Другие состояния или заболевания

Следует немедленно прекратить лечение при появлении впервые мигренеподобной боли или частой и необычно сильной головной боли, а также при появлении других симптомов — возможных предвестников тромботического инсульта головного мозга.

Взаимосвязь между ЗГТ и развитием клинически выраженной артериальной гипертензии не установлена. У женщин, принимающих ЗГТ, описано небольшое повышение артериального давления, клинически значимое повышение отмечается редко. Однако, в отдельных случаях, при развитии на фоне приема ЗГТ стойкой клинически значимой артериальной гипертензии может быть рассмотрена отмена ЗГТ.

При почечной недостаточности может снижаться способность выведения калия. Прием дроспиренона не влияет на концентрацию калия в плазме крови у пациенток с легкой и умеренной формами почечной недостаточности. Риск развития гиперкалиемии теоретически нельзя исключить только в группе пациенток, у которых концентрация калия в плазме крови до лечения определялась на верхней границе нормы и которые дополнительно принимают калийсберегающие препараты.

При нетяжелых нарушениях функции печени, в том числе различных формах гипербилирубинемии, таких как синдром Дубина-Джонсона или синдром Ротора, необходимы наблюдение врача, а также периодические исследования функции печени.

При ухудшении показателей функции печени препарат Анжелик® Микро следует отменить.

При рецидиве холестатической желтухи или холестатического зуда, наблюдавшихся в первый раз во время беременности или предшествующего лечения половыми гормонами, прием препарата Анжелик® Микро необходимо немедленно прекратить.

Необходимо особое наблюдение за женщинами при повышении концентрации триглицеридов. В подобных случаях применение ЗГТ может вызвать дальнейшее возрастание концентрации триглицеридов в крови, что повышает риск острого панкреатита.

Хотя ЗГТ может влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости изменять схему лечения больных сахарным диабетом при проведении ЗГТ, обычно не возникает. Тем не менее, женщины с сахарным диабетом при проведении ЗГТ должны находиться под наблюдением.

У некоторых пациенток могут развиться нежелательные проявления стимуляции эстрогенами, например, патологическое маточное кровотечение. Частые или персистирующие патологические маточные кровотечения на фоне лечения являются показанием для исследования эндометрия с целью исключения заболевания органического характера.

Под влиянием эстрогенов миомы матки могут увеличиться в размерах. В этом случае лечение должно быть прекращено.

Рекомендуется прекратить лечение при развитии рецидива эндометриоза на фоне ЗГТ.

При подозрении на наличие пролактиномы перед началом лечения следует исключить это заболевание. В случае выявления пролактиномы, пациентка должна находиться под пристальным медицинским наблюдением (включая периодическую оценку концентрации пролактина).

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Во время терапии препаратом Анжелик® Микро женщины со склонностью к возникновению хлоазмы должны избегать длительного пребывания на солнце или ультрафиолетового излучения.

Следующие состояния или заболевания могут возникать или усугубляться на фоне ЗГТ, и женщины с этими состояниями или заболеваниями при проведении ЗГТ должны находиться под наблюдением врача: эпилепсия; доброкачественная опухоль молочной железы; бронхиальная астма; мигрень; порфирия; отосклероз; системная красная волчанка, малая хорея.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований на предмет выявления токсичности при многократном приеме доз препарата, а также генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на наличие особого риска для человека. Тем не менее, следует помнить, что половые гормоны могут способствовать росту некоторых гормонозависимых тканей и опухолей.

Медицинское обследование и консультирование

Перед началом или возобновлением приема препарата Анжелик® Микро следует подробно ознакомиться с историей болезни пациентки и провести общемедицинское и гинекологическое обследование. Частота и характер таких обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики при необходимом учете индивидуальных особенностей каждой пациентки (но не реже чем 1 раз в 6 месяцев) и включать измерение артериального давления, оценку состояния молочных желез, органов брюшной полости и тазовых органов, включая цитологическое исследование эпителия шейки матки.

Влияние на результаты лабораторных показателей.

Прием половых гормонов может влиять на биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на концентрацию в плазме транспортных белков, таких как глобулин, связывающий половые гормоны и липидные или липопротеиновые фракции, показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Анжелик® Микро не оказывает негативного влияния на толерантность к глюкозе.

Взаимодействия препарата Анжелик

Влияние других лечебных средств на Анжелик. Повышение клиренса половых гормонов вследствие индукции печеночных ферментов может снизить клиническую эффективность терапии и вызвать несвоевременное кровотечение. Такие свойства индуцировать ферменты печени были выявлены у гидантоинов, барбитуратов, примидона, карбамазепина и рифампицина, наличие этих особенностей также можно ожидать у окскарбазепина, топирамата, фельбамата и гризеофульвина. Механизм этого взаимодействия базируется на способности перечисленных препаратов индуцировать ферменты печени. Максимальную индукцию ферментов, как правило, определяют не ранее чем через 2–3 нед от начала применения и она сохраняется на протяжении 4 нед после прекращения приема препарата. В единичных случаях во время сопутствующего приема некоторых видов антибиотиков (например пенициллиновой и тетрациклиновой групп) отмечали снижение уровня эстрадиола. Основные метаболиты дроспиренона образуются без участия цитохром-Р450-зависимой системы. Поэтому маловероятно влияние ингибиторов этой системы на метаболизм дроспиренона. Однако другие ингибиторы СYP 3A4, такие как циметидин, кетоконазол и т.д., могут ингибировать метаболизм эстрадиола. Чрезмерное потребление алкоголя во время ЗГТ может привести к повышению уровня циркулирующего эстрадиола. Взаимодействие препарата Анжелик с другими лечебными средствами. Результаты исследований ингибирующих свойств in vitro, а также исследование взаимодействия in vivo, проведенные при участии добровольцев женского пола с использованием омепразола в качестве субстрата-маркера, показали, что дроспиренон не обнаруживает существенной склонности к взаимодействию с метаболизмом других лечебных средств. Фармакодинамичное взаимодействие с гипотензивными препаратами и НПВП. У женщин, одновременно принимающих Анжелик и гипотензивные препараты, могут определять снижение АД. Существует вероятность того, что комбинированный прием препарата Анжелик и НПВП или гипотензивных препаратов повышает концентрацию калия в сыворотке крови. Одновременное использование этих трех типов препаратов может обусловить небольшое повышение концентрации калия в сыворотке, более выраженное у пациенток с диабетом. Влияние на результаты лабораторных исследований Прием половых стероидных гормонов может влиять на результаты определенных лабораторных анализов, в том числе на биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, показатели содержания в плазме белков-(носителей), таких как глобулин, связывающий половые гормоны и фракции липидов/липопротеинов, а также параметры коагуляции и фибринолиза. Изменения, как правило, в пределах допустимых норм. Прием препарата Анжелик не влияет на толерантность к глюкозе.

Анжелик

Применение при беременности и кормлении грудью

ЗГТ противопоказана при беременности и в период кормления грудью. Если беременность выявляется во время приема препарата Анжелик®, препарат следует сразу же отменить.
Небольшое количество половых гормонов может выделяться с материнским молоком.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказано применение препарата при доброкачественных или злокачественных опухолях печени (в т.ч. в анамнезе), тяжелых заболеваниях печени.

С осторожностью следует назначать Анжелик при врожденных гипербилирубинемиях (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора), холестатической желтухе или холестатическом зуде. При ухудшении показателей функции печени ЗГТ следует отменить.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказано применение препарата при тяжелых заболеваниях почек до нормализации лабораторных показателей (в т.ч. в анамнезе).

Особые указания

Препарат Анжелик® не применяется с целью контрацепции.

При необходимости контрацепции следует применять негормональные методы (за исключением календарного и температурного методов). При подозрении на беременность следует приостановить прием таблеток до тех пор, пока беременность не будет исключена.

При наличии или ухудшении какого-либо из указанных ниже состояний или факторов риска, прежде чем начать или продолжить прием препарата Анжелик®, следует оценить соотношение индивидуального риска и пользы лечения.

При назначении ЗГТ женщинам, имеющим несколько факторов риска развития тромбоза или высокую степень выраженности одного из факторов риска, следует учитывать возможность взаимного усиления действия факторов риска и назначенного лечения на развитие тромбоза. В подобных случаях суммарное значение имеющихся факторов риска повышается. При наличии высокого риска препарат Анжелик® противопоказан.

Венозная тромбоэмболия

В ряде контролируемых рандомизированных, а также эпидемиологических исследований выявлен повышенный относительный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) на фоне ЗГТ, т.е. тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии. Поэтому при назначении препарата Анжелик® женщинам с факторами риска ВТЭ соотношение риска и пользы от лечения должно быть тщательно взвешено и обсуждено с пациенткой.

Факторы риска развития ВТЭ включают индивидуальный и семейный анамнез (наличие ВТЭ у ближайших родственников в относительно молодом возрасте может указывать на генетическую предрасположенность) и тяжелое ожирение. Риск ВТЭ также повышается с возрастом. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным.

Риск ВТЭ может временно увеличиваться при продолжительной иммобилизации, «больших» плановых и травматологических операциях или массивной травме. В зависимости от причины или продолжительности иммобилизации следует решить вопрос о целесообразности временного прекращения приема препарата Анжелик®.

Следует немедленно прекратить лечение при появлении симптомов тромботических нарушений или при подозрении на их возникновение.

Артериальная тромбоэмболия

В ходе рандомизированных контролируемых исследований при длительном применении конъюгированных лошадиных эстрогенов (КЛЭ) и медроксипрогестерон ацетата (МПА) не было получено доказательств положительного влияния на сердечно-сосудистую систему. В широкомасштабных клинических испытаниях этого соединения было выявлено возможное возрастание риска ИБС в первый год применения с последующим отсутствием положительного эффекта. В одном крупном клиническом исследовании при использовании только КЛЭ обнаружилось потенциальное сокращение случаев ИБС среди женщин в возрасте 50-59 лет при отсутствии общего положительного эффекта среди совокупной популяции исследования. В качестве вторичного результата в двух крупномасштабных клинических исследованиях с использованием КЛЭ как монотерапии или в сочетании с МПА было выявлено 30-40% возрастание риска развития инсульта. Поэтому неизвестно, распространяется ли этот повышенный риск на препараты для ЗГТ, содержащие другие виды эстрогенов и прогестагенов или на не пероральные способы применения.

Рак эндометрия

При длительной монотерапии эстрогенами повышается риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Исследования подтвердили, что добавление гестагенов снижает риск гиперплазии и рака эндометрия.

Рак молочной железы

По данным клинических испытаний и результатам наблюдательных исследований было обнаружено увеличение относительного риска развития рака молочной железы у женщин, использующих ЗГТ в течение нескольких лет. Это может быть связано с более ранней диагностикой, ускорением роста уже имеющейся опухоли на фоне ЗГТ или сочетанием обоих факторов.

Относительный риск возрастает с увеличением продолжительности терапии, но может отсутствовать или быть сниженным при лечении только эстрогенами. Это возрастание сопоставимо с увеличением риска возникновения рака молочных желез у женщин при более позднем наступлении естественной менопаузы, а также при ожирении и злоупотреблении алкоголем. Повышенный риск постепенно снижается до обычного уровня в течение нескольких (но большей части пяти) лет после прекращения ЗГТ.

Предположения в отношении увеличения риска развития рака молочной железы сделаны на основании результатов более чем 50 эпидемиологических исследований (риск варьирует от 1 до 2).

В двух широкомасштабных рандомизированных исследованиях с КЛЭ отдельно или при постоянном сочетании с МПА были получены расчетные показатели риска, равные 0.77 (95% доверительный интервал: 0.59-1.01) или 1.24 (95% доверительный интервал: 1.01-1.54) после приблизительно 6 лет применения ЗГТ. Неизвестно, распространяется ли этот повышенный риск также и на другие продукты для ЗГТ.

ЗГТ увеличивает маммографическую плотность молочных желез, что в некоторых случаях может оказывать негативное влияние на рентгенологическое выявление рака молочной железы.

Опухоль печени

На фоне применения половых стероидов, к которым относятся и средства для ЗГТ, в редких случаях наблюдались доброкачественные, и еще реже — злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющему угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению. При болях в верхней части живота, увеличенной печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени.

Желчнокаменная болезнь

Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины предрасположены к развитию желчнокаменной болезни при лечении с использованием эстрогенов.

Деменция

Имеются ограниченные данные клинических исследований о возможном повышении риска развития деменции у женщин, начинающих прием препаратов, содержащих КЛЭ, в возрасте 65 лет и старше. Как наблюдалось в исследованиях, риск может быть снижен, если прием препаратов для ЗГТ, содержащих КЛЭ, начат в ранней менопаузе. Неизвестно, распространяется ли это на другие препараты для ЗГТ.

Другие состояния

Следует немедленно прекратить лечение при появлении впервые мигренеподобных или частых и необычайно сильных головных болей, а также при появлении других симптомов — возможных предвестников тромботического инсульта головного мозга.

Взаимосвязь между ЗГТ и развитием клинически выраженной артериальной гипертензии не установлена. У женщин, принимающих ЗГТ, описано небольшое повышение АД, клинически значимое повышение отмечается редко. Однако в отдельных случаях, при развитии на фоне приема ЗГТ стойкой клинически значимой артериальной гипертензии, может быть рассмотрена отмена ЗГТ. У женщин с повышенным АД возможно некоторое снижение АД на фоне приема препарата Анжелик®. У женщин с нормальным АД значимых изменений АД не ожидается.

При почечной недостаточности может снижаться способность выведения калия. Прием дроспиренона не влияет на концентрацию калия в сыворотке у пациенток с легкой и умеренной формами почечной недостаточности. Риск развития гиперкалиемии теоретически нельзя исключить только в группе пациенток, у которых концентрация калия в сыворотке до лечения определялась на ВГН, и которые дополнительно принимают калийсберегающие препараты.

При нетяжелых нарушениях функции печени, в т.ч. различных формах гипербилирубинемии, таких как синдром Дубина-Джонсона или синдром Ротора, необходимы наблюдение врача, а также периодические исследования функции печени. При ухудшении показателей функции печени препарат Анжелик® следует отменить.

При рецидиве холестатической желтухи или холестатического зуда, наблюдавшихся в первый раз во время беременности или предшествующего лечения половыми стероидными гормонами, прием препарата Анжелик® необходимо немедленно прекратить.

Необходимо особое наблюдение за женщинами при повышении концентрации триглицеридов. В подобных случаях применение ЗГТ может вызвать дальнейшее возрастание концентрации триглицеридов в крови, что повышает риск острого панкреатита.

Хотя ЗГТ может влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости изменять схему лечения больных сахарным диабетом при проведении ЗГТ, обычно не возникает. Тем не менее, женщины, страдающие сахарным диабетом, при проведении ЗГТ должны находиться под наблюдением.

У некоторых пациенток под действием ЗГТ могут развиться нежелательные проявления стимуляции эстрогенами, например, патологическое маточное кровотечение. Частые или персистирующие патологические маточные кровотечения на фоне лечения являются показанием для исследования эндометрия с целью исключения заболевания органического характера.

Под влиянием эстрогенов миомы матки могут увеличиться в размерах. В этом случае лечение должно быть прекращено.

Рекомендуется прекратить лечение при развитии рецидива эндометриоза на фоне ЗГТ.

При подозрении на наличие пролактиномы перед началом лечения следует исключить это заболевание. В случае выявления пролактиномы, пациентка должна находиться под пристальным медицинским наблюдением (включая периодическую оценку концентрации препарата).

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Во время терапии препаратом Анжелик® женщины со склонностью к возникновению хлоазмы должны избегать длительного пребывания на солнце или ультрафиолетового излучения.

Следующие состояния могут возникать или усугубляться на фоне ЗГТ, и женщины с этими состояниями при проведении ЗГТ должны находиться под наблюдением врача: эпилепсия, доброкачественная опухоль молочной железы, бронхиальная астма, мигрень, порфирия, отосклероз, системная красная волчанка, малая хорея.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Дополнительная информация

Нет данных о необходимости коррекции дозы у женщин до 65 лет. При применении препарата Анжелик® у женщин старше 65 лет следует принимать во внимание информацию, представленную в подразделе «Деменция».

У женщин с легкой или умеренной печеночной недостаточностью дроспиренон переносится хорошо.

У женщин с легкими и умеренными нарушениями функции почек наблюдалось незначительное замедление выведения дроспиренона, что не носило клинически значимого характера.

Доклинические данные о безопасности

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований на предмет выявления токсичности при многократном приеме доз препарата, а также генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на наличие особого риска для человека. Тем не менее, следует помнить, что половые стероиды могут способствовать росту некоторых гормонозависимых тканей и опухолей.

Медицинское обследование

Перед началом или возобновлением приема препарата Анжелик® следует подробно ознакомиться с историей болезни пациентки и провести физикальное и гинекологическое обследование. Частота и характер таких обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики при необходимом учете индивидуальных особенностей каждой пациентки (но не реже чем 1 раз в 6 месяцев) и должны включать измерение АД, оценку состояния молочных желез, органов брюшной полости и тазовых органов, включая цитологическое исследование эпителия шейки матки.

При наличии пролактиномы требуется периодическое определение концентрации пролактина.

Влияние на результаты лабораторных показателей

Прием половых стероидов может влиять на биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на содержание в плазме транспортных белков, таких как глобулин, связывающий половые гормоны и липидные/липопротеиновые фракции, показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Анжелик® не оказывает негативного влияния на толерантность к глюкозе.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не выявлено.