Арбидол – эффективный препарат для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ: обзор результатов клинических исследований

Арбидол – оригинальный противовирусный препарат для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций.

• Включен экспертами Международного общества по гриппу и другим ОРВИ в перечень противовирусных средств для лечения гриппа (ISIRV)
• Включен в клинические рекомендации Министерства Здравоохранения Российской Федерации
• Включен в рубрикатор Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ)

Арбидол блокирует раннюю стадию размножения вирусов, препятствуя проникновению вируса в клетку за счет блокирования слияния вирусов с мембраной клетки. Американскими учеными из ведущего научного центра The Scripps Research Institute, La Jolla, (Сан Диего, Калифорния), в котором работают несколько лауреатов Нобелевской премии в области естественных наук, подтверждена «точка» связывания препарата Арбидол с вирусом гриппа. В конце декабря 2016 года в авторитетном международном журнале PNAS (второе по цитируемости специализированное издание в мире) опубликована статья, посвященная результатам исследования по механизму противовирусного действия российского препарата Арбидол.1 Ранее было продемонстрировано, что мишенью действия оригинального российского противовирусного препарата Арбидол является поверхностный белок вируса гриппа НА (гемагглютинин).2

Арбидол – оригинальная разработка российских ученых с международным признанием. В изучении препарата принимали участие страны: Россия, США, Великобритания, Австралия, Япония, Китай, Турция, Украина, Бельгия, Чехия, Франция, Италия, Испания, Италия, Индия и др. Научный интерес к молекуле умифеновир растет!

В клинические исследования по препарату Арбидол в терапии гриппа и других ОРВИ у взрослых и детей, а также в лечении острых кишечных инфекций вирусной этиологии у детей в общей сложности было включено свыше 23 000 пациентов,

в том числе более
6 500 детей
.

В исследованиях препарата Арбидол принимали участие ведущие научные институты и медицинские учреждения России:

• — НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера;
• — НИИ вирусологии имени Д.И. Ивановского;
• — НИИ гриппа Министерства здравоохранения РФ;
• — НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Н. Ф. Гамалеи;
• — Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова;
• — Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Г. Н. Габричевского.

КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ «АРБИТР».

Рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование препарата АРБИДОЛ в лечении и профилактике гриппа и других ОРВИ (2011-2017)3,4.

Цель исследования: Изучение эффективности и безопасности препарата Арбидол при лечении и профилактике гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ)

• — 359 пациентов от 18 до 65 лет на амбулаторном лечении
• — 15 аккредитованных исследовательских центров

Данное исследование проведено в соответствии с Национальным стандартом ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика», который соответствует стандартам Руководства по Надлежащей клинической практике (ICH-GCP) Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения у человека (ICH).

РЕЗУЛЬТАТЫ:

оценка снижения тяжести заболевания и риска осложнений

• — Доля «выздоровевших» пациентов выше до 20% уже на 4-е сутки заболевания
• — Арбидол повышает долю пациентов с легким течением инфекционного заболевания на 25% и снижает длительность острого периода заболевания в 5,7 раз через 36 и 60 часов после начала терапии, соответственно.
• — Доля пациентов с быстрой элиминацией вируса выше до 40%
• — Доля пациентов с осложнениями ниже в 1,5 раза

Публикация промежуточных результатов (2015) Публикация финальных результатов (2019)

Насколько эффективен препарат «Арбидол»?

«Арбидол» — торговое наименование препарата умифеновир. Один из самых продаваемых лекарств в России при простуде, на рынке с 1974 года. Широко применяется при вирусных инфекциях у детей и взрослых.

Что написано в инструкции к препарату?

Противовирусное средство. Специфически подавляет in vitro (то есть не в человеке, а в пробирке!) вирусы гриппа А и В, а также другие вирусы — возбудители ОРВИ (коронавирус, риновирус, аденовирус, респираторно-синцитиальный вирус и вирус парагриппа).

Обратите внимание – коронавирус уже есть в инструкции!

Как действует Арбидол?

В инструкции указано, что Арбидол препятствует слиянию оболочки вируса с клеточной мембраной организма. Препарат стимулирует активность интерферона (в исследовании на мышах — через 16 часов), а также других реакций иммунитета.

Также написано, что по данным исследований, препарат эффективен при гриппе и ОРВИ у взрослых пациентов в остром периоде заболевания. Не оказывает какого-либо отрицательного воздействия на организм человека в рекомендуемых дозах (это очень хорошо!).

Когда производитель рекомендует применять Арбидол?

• профилактика и лечение гриппа А и В, других ОРВИ у детей с 2 лет и взрослых;
• комплексная терапия острых кишечных инфекций ротавирусной этиологии у детей с 2 лет (по этой рекомендации серьезных клинических исследований не опубликовано).

Доказательная база клинического применения Арбидола недостаточна, несмотря инструкцию к препарату. Нет исследований высокого качества по эффективности препарата при конкретных заболеваниях у людей. Поэтому Арбидол не включен в рекомендации международных организаций (в частности, ВОЗ) по лечению гриппа.

А при других ОРВИ противовирусные препараты в мире вообще не используются.

Попытка найти сведения по Арбидолу в Кокрейновской библиотеке (это основная информация по доказательной медицине) привела на страницу с указанием статьи: «Arbidol for preventing and treating influenza in adults and children / Liang Huang, Lingli Zhang, Yantao Liu, Rong Luo, Linan Zeng, Irina Telegina, Vasiliy V Vlassov / Cochrane Systematic Review — Intervention — Protocol Version published: 03 February 2022 /, но на этой странице написано, что эта Статья из библиотеки отозвана, без указания причин.

Еще Арбидол упоминается в перечне противовирусных средств для лечения гриппа Международным обществом по гриппу и другим ОРВИ (isirv-AVG) с указанием на то, что его клиническая эффективность не установлена.

Есть ли серьезные исследования умифеновира?

В 2012 году в России начато многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование «АРБИТР», финансируемое производителем (зарегистрировано в Минздраве РФ в 2011 г. под номером РКИ №375 и на сайте clinicaltrials.gov). Завершить исследование должны были в 2015 году, однако результаты до сих пор не опубликованы .

Тем не менее, в журнале «Терапевтический архив» опубликована статья об этом исследовании [Н.Ю. Пшеничная, В.А. Булгакова, Н.И. Львов и др. / Клиническая эффективность умифеновира при гриппе и ОРВИ (исследование АРБИТР) // Терапевтический архив. — 2022. — № 3. — С. 56-63]. Авторы сообщают, об эффективности умифеновира у взрослых пациентов при гриппе в течение острого периода заболевания в виде сокращения сроков всех симптомов болезни, снижения тяжести проявлений заболевания и сокращения срока элиминации вируса. У этого исследования есть дефекты: не обозначены конечные точки, не обоснован размер выборки, имеются недостатки дизайна и статистической обработки данных.

Доступен научный обзор противовирусных препаратов (Meeting Report Prevention and treatment of respiratory viral infections: Presentations on antivirals, traditional therapies and host-directed interventions at the 5th ISIRV Antiviral Group conference. Antiviral Research. 2022 Jan;149:118-142. doi:10.1016/j.antiviral.2017.11.013), где представлены результаты исследований умифеновира. Исследование проведено на мышах, отмечена способность препарата ингибировать размножение вирусов гриппа A и B в дозе 60 мг/кг, повышение выживаемости (50% по сравнению с 0% в группе плацебо, Leneva et al., 2016). Из минусов — отмечена сложность соблюдения режима лечения (4 раза в день) и высказано пожелание в разработке препаратов длительного действия.

Другое исследование на мышах (2008 год), которое спонсировано производителем Ингавирина, показало низкую эффективность Арбидола в сравнении с исследуемым Ингавирином [С.Я. Логинова, С.В. Борисевич, В.А. Максимов и др. / Изучение лечебной эффективности нового отечественного препарата Ингавирин® в отношении возбудителя гриппа A (H3N2) // Антибиотики и химиотерапия : журн. — 2008. — № 53. — С. 7-8]. Войны производителей, однако!

С начала 2010-х годов отдельные работы по умифеновиру in vitro или на животных, были опубликованы европейскими исследователями:

• Статья в журнале Американского общества микробиологов: «Арбидол подавляет инфицирование in vitro клеток млекопитающих с вирусом Эбола, аренавиром Tacaribe, вирусом герпеса человека 8 типа. Подтверждено подавление арбидолом вируса гепатита В и полиовируса. Арбидол ингибирует инфекцию при добавлении до или одновременно с вирусной инфекцией (на уровне проникновения вируса в клетки-хозяева) и менее эффективен при добавлении через 24 ч после заражения [Pécheur E-I, Borisevich V, Halfmann P, Morrey JD, Smee DF, Prichard M, Mire CE, Kawaoka Y, Geisbert TW, Polyak SJ. 2016. The synthetic antiviral drug arbidol inhibits globally prevalent pathogenic viruses. J Virol 90:3086–3092. doi:10.1128/JVI.02077-15].

То есть препарат в лабораторных условиях работает на этапе попадания вируса в организм, не позже.

• Статьи по лабораторному исследованию Арбидола при инфекции, вызванной вирусом Чикунгунья: арбидол ингибирует инфекцию в фибробластах легочной ткани (Delogu et al., 2011), созданы два аналога арбидола, более селективно подавляющие вирус in vitro [A. Di Mola, A. Peduto, A. La Gatta et al. / Structure-activity relationship study of arbidol derivatives as inhibitors of chikungunya virus replication // Bioorganic & medical chemistry. — 2014. — Vol. 22, no. 21. -P. 6014−6025. doi:10.1016/j.bmc.2014.09.013. PMID 25282648.].
• Арбидол вмешивается в цикл репликации на стадии адсорбции клеток, может включаться в клеточные мембраны и мешает вирусу сливаться с эндосомальной мембраной (Blaising et al., 2014) [Abdelnabi, R. Towards antivirals against chikungunya virus / R. Abdelnabi, J. Neyts, L. Delang // Antiviral Research. — 2015. — Vol. 121. -P. 59−68. — doi:10.1016/j.antiviral.2015.06.017. — PMID 26119058].

Получается и при этой вирусной инфекции в лабораторных условиях Арбидол работает на уровне проникновения вируса в клетку.

• Исследование, опубликованное в журнале общества микробиологов Великобритании: изучался in vitro противовирусный эффект Арбидола и его производных на разных стадиях репликации вируса простого герпеса 1 типа – показана способность изучаемых препаратов снижать вирусную нагрузку и улучшать противовирусный ответ. Не наблюдалось значительного различия в инфекционности вируса, когда Арбидол добавлялся после вируса. Аналоги Арбидола были активнее и значительно снижали вызванную вирусом экспрессию цитокинов – предполагается, эти аналоги могут быть перспективны при ВПГ1.

Опять же, эффект препарата лабораторно подтвержден, но ранний и менее эффективный чем у схожих соединений.

• Немецкое лабораторное исследование Арбидола и других противовирусных препаратов при инфекции вызванной вирусом геморрагической лихорадки Крым-Конго (на мышах): Арбидол наряду с другими препаратами подавлял репликацию вируса в лабораторных условиях, но не обладал эффективностью при исследовании на животных [L. Oestereich, T. Rieger, M. Neumann et al. / Evaluation of antiviral efficacy of ribavirin, arbidol, and T-705 (favipiravir) in a mouse model for Crimean-Congo hemorrhagic fever / // PLOS neglected tropical diseases. — 2014. -Vol. 8, no. 5. — P. e2804. doi:10.1371/journal.pntd.0002804. PMID24786461. PMC 4006714].

Суммируя изложенное, можно сказать, что у Арбидола есть доказанный лабораторный эффект – он мешает проникновению вируса в клетку и блокирует воспаление. Но: это только при одномоментном его поступлении вместе с вирусом и только в пробирке. Имеется ли желанный эффект у больных людей – не доказано.

Ну и конечно про коронавирус SARS—CoV-2!

В Китае провели клиническое исследование по стандартам доказательной медицины, которое продемонстрировало отсутствие лечебного эффекта Арбидола против COVID-19 [Li, et al. // Efficacy and safety of lopinavir/ritonavir or arbidol in adult patients with mild/moderate COVID-19: an exploratory randomized controlled trial. // Med, Journal pre-proof, 17 April 2020; DOI: 10.1016/j.medj.2020.04.001].

Тем не менее, в России умифеновир включен во «Временные методические рекоменации Минздрава по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» от 28 апреля 2020 года в качестве возможного средства для лечения легких форм COVID-19 в комбинации с назальной формой рекомбинантного интерферона альфа. Однако тот же документ сообщает об отсутствии доказательств его эффективности и безопасности, и что препарат находится на стадии клинических испытаний.

Одним словом, эффективность умифенавира при лечении коронавируса в дальнейшем предстоит проверить.

Стоит ли лечиться Арбидолом?

Ответ на этот вопрос пока открыт. Стоит сказать, что молекула лекарства интересная и имеет исследовательский потенциал, производителю нужно выполнить правильно организованные исследования на больных людях. Однако, понимая коммерческий успех Арбидола, вряд ли в ближайшее время подобные исследования будут проведены.

Так что каждый решает сам:

• Врачу нужно определиться будет ли он выполнять клинические рекомендации Минздрава и использовать этот препарат в лечении гриппа (Арбидол в этих рекомендациях перечислен третьим, после Тамифлю и Релензы)
• Пациенту – стоит ли этот препарат применять…

Будьте здоровы!

Арбидол® (Arbidol®)

Противовирусное средство. Специфически подавляет in vitro вирусы гриппа А и В (Influenzavirus А, В), включая высокопатогенные подтипы A(H1N1)pdmO9 и A(H5N1), а также другие вирусы — возбудители острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) (коронавирус (Coronavirus), ассоциированный с тяжелым острым респираторным синдромом (ТОРС), риновирус (Rhinovirus), аденовирус (Adenovirus), респираторно-синцитиальный вирус (Pneumovirus) и вирус парагриппа (Paramyxovirus)). По механизму противовирусного действия относится к ингибиторам слияния (фузии), взаимодействует с гемагглютинином вируса и препятствует слиянию липидной оболочки вируса и клеточных мембран. Оказывает умеренное иммуномодулирующее действие, повышает устойчивость организма к вирусным инфекциям. Обладает интерферониндуцирующей активностью — в исследовании на мышах индукция интерферонов отмечалась уже через 16 часов, а высокие титры интерферонов сохранялись в крови до 48 часов после введения. Стимулирует клеточные и гуморальные реакции иммунитета: повышает число лимфоцитов в крови, в особенности Т-клеток (CD3), повышает число Т-хелперов (CD4), не влияя на уровень Т-супрессоров (CD8), нормализует иммунорегуляторный индекс, стимулирует фагоцитарную функцию макрофагов и повышает число естественных киллеров (NK-клеток).

Терапевтическая эффективность при вирусных инфекциях проявляется в уменьшении продолжительности и тяжести течения болезни и ее основных симптомов, а также в снижении частоты развития осложнений, связанных с вирусной инфекцией, и обострений хронических бактериальных заболеваний.

При лечении гриппа или ОРВИ у взрослых пациентов в клиническом исследовании показано, что эффект препарата Арбидол® у взрослых пациентов наиболее выражен в остром периоде заболевания и проявляется сокращением сроков разрешения симптомов болезни, снижением тяжести проявлений заболевания и сокращением сроков элиминации вируса.

Терапия препаратом Арбидол® приводит к более высокой частоте купирования симптомов заболевания на третьи сутки терапии по сравнению с плацебо. Через 60 ч после начала терапии разрешение всех симптомов лабораторно подтвержденного гриппа более чем в 5 раз превышает аналогичный показатель в группе плацебо. Установлено значимое влияние препарата Арбидол® на скорость элиминации вируса гриппа, что, в частности, проявлялось уменьшением частоты выявления РНК вируса на 4-е сутки.

Относится к малотоксичиым препаратам (LD50 > 4 г/кг). Не оказывает какого-либо отрицательного воздействия на организм человека при пероральном применении в рекомендуемых дозах.

Опыт применения Арбидола в клинической практике

В России ежегодно регистрируется около 30 млн. случаев ОРВИ, а суммарный экономический ущерб достигает 40 млрд. рублей. При этом каждый заболевший тратит на необходимые медикаменты 450–3000 рублей. Очевидна не только медицинская, но и социально–экономическая значимость данного вопроса. Такая высокая заболеваемость и неэффективность методов борьбы обусловлены полиэтиологичностью и смешанным характером инфекций (существует более 300 вирусов 7 семейств), скоростью и легкостью передачи возбудителей (воздушно–капельный путь), высокими контагиозностью вирусов и чувствительностью макроорганизма к инфицированию, круглогодичным высоким фоном ОРВИ, изменчивостью антигенных свойств вирусов (особенно вирусов гриппа А, приводящей к частичному или полному изменению групповых и штаммовых детерминант), узкой специфичностью действия большинства препаратов. Существует огромное количество средств для патогенетической и симптоматической терапии ОРВИ (жаропонижающие, противокашлевые, отхаркивающие, противовоспалительные, антигистаминные, антибиотики широкого спектра действия при постгриппозных бактериальных осложнениях, а также гомеопатические и иммуномодулирующие и др.). Сохраняется роль иммунопрофилактики при гриппе. В России накоплен большой опыт применения как живых, так и инактивированных гриппозных вакцин. Однако эффективность вакцинопрофилактики зависит от большого количества факторов, а охват всего эпидемически значимого процента населения профилактическими прививками невозможен. В связи с этим Министерство здравоохранения РФ пересмотрело тактику вакцинопрофилактики гриппа (Приказы МЗ РФ № 101/46 от 9.04.1995 г. и № 25 от 27.01.1998 г.). Вакцинация против гриппа в первую очередь рекомендована лицам группы «повышенного риска инфицирования»: (дети, медицинский персонал, военнослужащие, работники сферы бытового обслуживания, транспорта, учебных заведений и др.), а также группам «повышенного риска развития неблагоприятных последствий перенесенной гриппозной инфекции» (лица старше 60–65 лет, страдающие некоторыми хроническими заболеваниями, часто болеющие дети дошкольного возраста и школьного возраста). Необходимо помнить, что специфическая иммунопрофилактика обладает некоторыми недостатками. Так, вакцины, воздействуя на гуморальный иммунитет, эффективны лишь против определенного штамма вируса гриппа. Выработка специфических антител начинается через 2 недели после вакцинации, а следовательно, использование вакцин целесообразно только для профилактики гриппа и только до начала эпидемии. Защитный титр антител сохраняется до 3 месяцев, в связи с чем требуется проведение ревакцинации каждый год. При специфической иммунопрофилактике наблюдается иммунодепрессивный период (от 10 до 15 дней), для нее имеются противопоказания, и в 40% случаев возникают аллергические реакции. Кроме того, несмотря на рост за последнее десятилетие заболеваемости ОРВИ, отсутствует рост заболеваемости гриппом, вследствие чего последний в структуре ОРВИ занимает около 10%. Основной же процент приходится на респираторные инфекции негриппозной этиологии. В настоящее время для профилактики и лечения ОРВИ приоритет отдается этиотропным химиопрепаратам, воздействующим непосредственно на возбудителя инфекции. Химиотерапевтические средства представлены блокаторами М2–каналов (амантадин, ремантадин) и ингибиторами нейроминидазы (занамивир, озельтамивир), а также синтетическим препаратом класса аномальных нуклеозидов рибавирином. Но эти группы препаратов имеют свои недостатки. Так, блокаторы М2–каналов не активны в отношении вируса гриппа В, их применение сопровождается серьезными побочными эффектами и быстрым возникновением и распространением резистентных к ним штаммов; ингибиторы нейроминидазы отличаются высокой стоимостью и также вызывают побочные эффекты; рибавирин же активен лишь против респираторно–синцитиального вируса. Была очевидна необходимость разработки новых средств, лишенных перечисленных недостатков. В Центре по химии лекарственных средств – Всероссийском научно–исследовательском химико–фармацевтическом институте создан новый препарат – Арбидол, снижающий риск заболевания гриппом и другими ОРВИ во время эпидемии в 7,5 раза. Применение Арбидола разрешено в качестве профилактического и лечебного средства у детей и взрослых при гриппе (в том числе «птичьем») и ОРВИ, в том числе осложненных бронхитами и пневмонией; в комплексном лечении пневмонии, хронического бронхита, рецидивирующей герпетической инфекции; для профилактики послеоперационных осложнений и нормализации иммунного статуса у больных, перенесших хирургические вмешательства; для лечения острых ротавирусных кишечных инфекций у детей старше 2–х лет и тяжелого острого респираторного синдрома. Арбидол по химической структуре представляет собой этилового эфира 6 – бром – 5 – гидрокси – 1 – метил – 4 – диметиламинометил – 2 – фенилтиометил – индол – 3 – карбоновой кислоты гидрохлорид. Механизм действия Арбидола складывается из подавления репродукции вируса гриппа, влияния на синтез интерферона (ИФН), повышения количества Т–лимфоцитов и функциональной активности макрофагов, а также антиоксидантного эффекта. Рассмотрим данные механизмы подробнее. С целью идентификации стадии вирусной репродукции, которая ингибируется Арбидолом, было проведено специальное исследование [1]. В ходе изучения действия на эндоцитоз вируса гриппа выявлено, что данный препарат ингибирует процесс слияния липидной вирусной оболочки с мембранами эндосом при рН 7,4, приводящий к высвобождению вирусного генома и началу транскрипции. Таким образом, Арбидол действует на ранних стадиях вирусной репродукции. Для определения механизма ингибирования и доказательства вирусспецифического действия Арбидола был применен подход получения и изучения мутантов, резистентных к этому препарату. В отличие от амантадина и ремантадина, к которым резистентные штаммы формируются после 1–2, максимум 3 пассажей вируса, мутанты, резистентные к Арбидолу, получены только после 15 пассажей (у последних мутации локализовались в гене, кодирующем гемагглютинин). [2] По результатам исследования мутантов сделан вывод о том, что Арбидол взаимодействует с НА вируса гриппа, увеличивая его стабильность к конформационным изменениям, индуцируемым низким рН и именно поэтому ингибирует процесс слияния оболочки вируса с мембранами эндосом. Вирусспецифические свойства Арбидола были подтверждены в Национальном институте медицинских исследований (Лондон, Великобритания) в 2004 году. Преимуществом Арбидола является отсутствие штаммовой специфичности. В культурах клеток он подавляет репродукцию вируса гриппа А на 80%, вируса гриппа В – на 60% и вируса гриппа С – на 20%. В отличие от ремантандина данный препарат подавляет репродукцию ремантандинчувствительного и ремантандинрезистентного штаммов вируса. Арбидол воздействует и на вирус птичьего гриппа (что было изучено на вирусе А/Гонконг в культуре клеток в отделе вирусологии детского госпиталя Св. Иуды, США), однако слабее, чем на репродукцию человеческих штаммов вируса гриппа. Влияние Арбидола на синтез ИФН показано in vitro в культуре клеток и при приеме препарата добровольцами. Синтез ИФН нарастал, начиная с приема 1 таблетки (40–80 МЕ/мл у 61,5% добровольцев) до 3–х таблеток (1600 МЕ/мл у 100%). Однако дальнейшего увеличения уровня ИФН при приеме Арбидола не наблюдалось – наоборот, он снижался. Быстрое нарастание синтеза ИФН может оказывать профилактическое действие при приеме Арбидола до начала заболевания гриппом [3,4]. Иммуномодулирующая активность препарата, а также оценка эффективности его применения были изучены в клинических испытаниях, проведенных в 13 учреждениях Санкт–Петербурга, Москвы и Московской области. Актуальность и важность этих исследований определяется также спецификой выбранных контингентов, а именно контингентов риска, к которым относятся медицинские работники, военнослужащие и дети. Изучение влияния Арбидола на иммунный статус проводили на ограниченном контингенте медицинских работников (ЦКБ №1 г. Зеленограда), являющихся не только наиболее подверженной риску инфицирования группой, но и источником заражения для пациентов. Арбидол в виде таблеток по 0,2 г применяли с профилактической целью per os 2 раза в неделю в течение трех недель. Методом случайной выборки были сформированы 2 равноценных во всех отношениях группы по 38 человек в каждой: опытная группа получала Арбидол, а контрольная – плацебо по той же схеме. Исследования проводились в динамике: до начала терапии, через 7 и 21 день от начала применения препарата. Пациенты обеих групп были обследованы по единой схеме, включавшей определение параметров, отражающих функционирование основных звеньев иммунной системы (клеточного, гуморального и фагоцитарного). С целью оценки влияния Арбидола на показатели специфического иммунитета проведено серологическое исследование образцов сывороток крови. Рандомизированным методом было сформировано 2 группы: опытная (96 человек) получала Арбидол; контрольная (107 человек) получала плацебо. Сыворотки крови исследовали методом иммуноферментного анализа (ИФА) на наличие специфических антител к вирусам гриппа А (H1N1 и H3N2) и В, респираторно–синцитиальному (РС) вирусу, аденовирусу и вирусам парагриппа 1 и 3 типов. По результатам исследований выявлено, что Арбидол оказывает иммуномодулирующее действие, приводя к повышению общего количества Т–лимфоцитов и Т–хелперов (определено с помощью моноклональных антител к антигенам лимфоцитов). Причем нормализация данных показателей наблюдалась у пациентов с исходно сниженным числом CD3 и CD4 клеток, а у медицинских работников с нормальным функционированием клеточного звена иммунитета практически отсутствовали изменения количества Т–лимфоцитов и Т–хелперов. Применение Арбидола не ведет к существенному снижению абсолютного числа Т–супрессорных лимфоцитов, а значит, стимулирующая активность препарата не связана с угнетением функции супрессорных клеток. Важным свойством Арбидола является его положительное влияние на фагоцитоз (увеличивается общее число макрофагов с поглощенными бактериями и фагоцитарное число). Предполагается, что активирующими стимулами для фагоцитарных клеток явились цитокины и, в частности, интерферон, продукция которого усиливается под воздействием Арбидола. Отмечено также увеличение содержания NK–клеток у лиц опытной группы, что позволяет характеризовать препарат как индуктор активности естественных киллеров. В процессе проведения исследований не удалось установить существенного влияния Арбидола на содержание В–лимфоцитов и уровни иммуноглобулинов основных классов. Отсутствие иммуносупрессвного эффекта препарата на выработку специфических антител к респираторным вирусам было подтверждено результатами ИФА. Изучение эпидемиологической эффективности Арбидола проводили в осенне–зимний период 2001–2002 гг. на контингенте численностью 2055 человек. С профилактической целью препарат получали 940 человек (опытная группа), 1115 человек получали плацебо (контрольная группа). По результатам серологических исследований был выявлен широкий спектр циркулировавших в это время возбудителей. Наибольший удельный вес заболеваемости ОРВИ в обеих группах был обусловлен аденовирусом (22,3±3,3% в опытной и 19,5±1,8% в контрольной группах) и РС–вирусом (15,0±2,1% и 15,8±2,2% соответственно). А по результатам исследования на наличие антител (характеризующих инфицированность исследуемых), показано, что в 43,7±5,1% (в опытной группе) и 52,2±5,4% случаев (в контрольной группе) определялись титры антител к двум и более инфекционным агентам. Удельный вес отдельных возбудителей, вступающих в ассоциацию, был неодинаков и зависел от интенсивности их циркуляции в период обследования. Наиболее частыми «партнерами» при формировании смешанных инфекций в обеих группах были вирусы парагриппа 1 типа и аденовирусы. Проведенные эпидемиологические испытания показали, что применение Арбидола привело к выраженному снижению заболеваемости гриппом и ОРВИ у лиц опытной группы по сравнению с контрольной. Так, в опытной группе заболело 77 человек (что составило 8,2±0,7%) по сравнению с 292 контрольной группы (26,2±1,3%). Высокую профилактическую активность Арбидола в отношении вирусов, вызывающих ОРВИ, подтверждает индекс эффективности, составивший 3,2 при соответствующем показателе защищенности – 68,7%. По данным НИИ гриппа РАМН, профилактический эффект Арбидола может быть еще выше: применение препарата среди рабочих промышленного предприятия г. Северодвинска во время эпидемии гриппа типа А привело к снижению заболеваемости в 3,8 раза. Среди лиц, контактировавших с больными гриппом в период эпидемических вспышек гриппа А и В, индекс эффективности Арбидола составил 6,7 по отношению к плацебо и 4,5 по отношению к ремантадину при соответствующих показателях защищенности 85,1 и 77,8%. Несомненно, важны результаты исследований эффективности Арбидола в профилактике и лечении гриппа и ОРВИ в группах «повышенного риска инфицирования». Так, в воинских коллективах, особенно во вновь формируемых частях, учебных центрах, частях из миротворческих сил и т.д., пусковым механизмом активизации эпидемического процесса служит их обновление. Уже обсуждался вопрос о недостаточной эффективности вакцинации. Очевидна и необходимость экономического анализа, в первую очередь для выявления целесообразности финансирования тех или иных профилактических мероприятий в широком масштабе. Во время сезонного подъема заболеваемости гриппом и другими ОРВИ специалистами 736 Центра санитарно–эпидемиологического надзора Министерства обороны РФ проведено исследование в учебном центре войск с целью соизмерения результатов и затрат при применении Арибидола у военнослужащих в период формирования воинских коллективов. По данным Центра экологии и эпидемиологии гриппа НИИ вирусологии АМН РФ, заболеваемость была связана с циркуляцией вирусов типа А2 (Н3N2) и преимущественно В. В исследование включены 800 военнослужащих (400 в исследуемой группе, получавших Арбидол с профилактической целью, и 400 – группа сравнения без медикаментозной профилактики). В профилактических целях Арбидол назначался по 0,2 г два раза в неделю в течение трех недель. Анализировалась заболеваемость военнослужащих с первичным диагнозом ОРВИ, как с осложнениями (острый бронхит, острая пневмония), так и без осложнений. Уровень заболеваемости среди лиц, принимавших Арбидол, составил 270±22, а в контрольной группе – 360±24 (р<0,05). Применение Арбидола способствовало снижению уровня заболеваемости в 1,33 раза по сравнению с контрольной группой. Профилактическое применение Арбидола уменьшало количество осложненных случаев по отношению к контролю в 1,66 раза. Установлено, что число латентных форм ОРВИ также было в 1,3 раза меньше. Для изучения действия препарата в лечебных целях при возникновении неосложненных форм гриппа и других ОРВИ назначался препарат по 0,2 г 3 раза в сутки в течение 3 дней. В результате продолжительность лихорадки и других проявлений интоксикационного синдрома (недомогание, озноб, головная боль и др.) у военнослужащих группы, получавших для лечения ОРВИ Арбидол, сокращалась в 1,3–1,8 раза по сравнению с лицами, не получавшими Арбидол ни для профилактики, ни для лечения; сроки пребывания в медицинском пункте сократились в 1,4 раза. У испытуемых, получивших Арбидол, не было выявлено неблагоприятных и побочных реакций. Проведенный анализ показал экономическую целесообразность применения Арбидола за счет снижения затрат на лечение как не осложненных, так и осложненных форм респираторных инфекций. Другой группой «повышенного риска инфицирования» являются дети. Доля ОРВИ совместно с гриппом составляет не менее 70% в структуре всей патологии у детей. В большинстве эпидемий наиболее высокий уровень заболеваемости отмечается у дошкольников 3–6 лет и школьников 7–14 лет. Необходимо особое внимание уделять группе «часто болеющих детей», поскольку частые респираторные заболевания могут вызвать срыв основных адаптационных механизмов, привести к значительным нарушениям функционального состояния организма и способствовать развитию хронической патологии. Группа «часто болеющие дети» весьма неоднородна по составу больных. По данным Альбинского В.М., Баранова А.А. (1986), в данной группе болезни верхних дыхательных путей составляют 82%, при этом частота респираторных инфекций особенно высока. Было проведено исследование по оценке эффективности Арбидола в период эпидемического подъема заболеваемости гриппом и другими ОРВИ (ноябрь 2001 – февраль 2002 гг.) среди детей в возрасте старше 6 лет. В результате анализа основного показателя профилактической эффективности препарата (число эпизодов респираторных инфекций за 3 месяца наблюдения в расчете на одного ребенка) установлено, что наиболее выраженный эффект получен у детей, болеющих не осложненными формами ОРВИ менее или более 5 раз в год, либо осложненными формами менее 3 раз в год (индекс эффективности по сравнению с контролем в этих группах составил около 2). Среди детей с хронической патологией респираторного тракта отмечено достоверное снижение частоты эпизодов острых респираторных заболеваний (0,25±0,08 в опытной группе и 0,42±0,03 в контрольной, p<0,05). Расходы в среднем на одного ребенка могут быть уменьшены в 1,2 раза из–за оптимизации затрат: повышения расходов на профилактику за счет применения Арбидола и снижения общих расходов за счет других компонентов (оказание амбулаторно–поликлинической помощи, госпитализации, медикаменты, применяемые для лечения ОРВИ и т.д.). Таким образом, данные исследования клинически обосновывают целесообразность и преимущества использования Арбидола с лечебно–профилактической целью и с точки зрения фармакоэкономики.

Литература 1. Leneva I., Hay A. The mechanism of action оf arbidol against influenza virus–selection and characterisation of arbidol–resistant mutants. 2002, 12th Intern. Congress of Virology, Paris, abst. 1077. 2. Belshe, B.Burk, F.Newman et al. Drug resistance and mechanism of action amantadine on influenza A viruses. J. Inf. Dis., 1989, 159, 430–435. 3. Guskova T.A., Nikolaeva I.S., Zacharova N.G. Experimental and clinical study of arbidol, an antiviral drug. 9th Mediterranean Congress of Chemotherapy, 1994, abs. 82. 4. Глушков Р.Г., Гуськова Т.А., Крылова Л.Ю., Николаева И.С. Механизмы иммуномодулирующего действия арбидола. Вестник РАМН, 1999, № 3, С. 36–40. 5. Чувиров Г.Н.; Маркова Т.П., «Противовирусный препарат – арбидол». 6. Глушков Р.Г., Фадеева Н.И., Ленева И.А. и др. Молекулярно–биологические особенности действия арбидола – нового противовирусного препарата. Химико–фармацевтический журнал, 1994, № 2, с.5–8. 7. Hayden F. WHO Guidelines on the use of vaccines and antivirals during Influenza. Annex 5–Considerations for the use of antivirals during an Influenza pandemic, Geneva, 2–4 October, 2002. 8. Шумилов В.И., Шустер А.М., Лобастов С.П. и др. Эффективность арбидола в профилактике и лечении острых респираторных вирусных инфекций у военнослужащих. Военный Медицинский Журнал, 2001, т. 323, № 3, С.51–53. 9. Беляев А.Л., Бурцева Е.И., Слепушкин А.Н. и др. Арбидол – новое средство для профилактики гриппа и острых респираторных инфекций у детей. Вестник РАМН, 1996, № 6, С. 34–37. 10. Альбицкий В.Ю., Баранов А.А. Часто болеющие дети. Клинико–социальные аспекты: Пути оздоровления. – Саратов, 1986. 11. Коровина Н.А., Чебуркин А.В., Заплатников А.Л., Захарова И.Н. Иммунокорригирующая терапия часто и длительно болеющих детей. М.,1998.–44 с. 12. Приказ Министра Здравоохранения РФ от 22.12.1998 г. Приложение №1.–Отраслевой классификатор. – «Простые медицинские услуги». 13. L.Kaiser, R.Couch, G.Galasso et al.. First International Symposium on influenza and other respiratory viruses: summary and overview. Kapalua, Maui, Hawaii, December 4–6, 1998. Antiviral Research, 1999, 42, 149–176. 14. Бектимиров Т.А. Рекомендации ВОЗ и международных форумов по тактике борьбы с гриппом в связи с возможной пандемией. Бюллетень “Вакцинация”, 2003, 3 (27), 1–5.

«Принимайте арбидол и сидите дома»: Фармацевтов оптимизировали, а тут эпидемия

Проверку коронавирусом в России не прошло многое. Адекватность чиновников. Социальная ориентированность бизнеса. Оптимизированная медицина. Оказалось, что бодрые рапорты о «прорывах» и «оптимизации» – филькина грамота: не хватает защитных средств, оборудования, специалистов и больничных мест. Но со всем этим форс-мажором страна начала понемногу справляться – прежде всего за счёт героизма медиков, ну и потому, что дооптимизировать медицину до конца не успели и пока государству есть куда направлять свои ресурсы для экстренной мобилизации медицинских возможностей страны. То есть на вопрос «как лечить?» ответы ищутся и находятся. Но вот с ответом на вопрос «чем лечить?» всё намного хуже. Фармацевтику эффективные менеджеры оптимизировали гораздо эффективнее.

Русская панацея или пустышка?

«Принимайте арбидол и никуда не ходите», – такую рекомендацию слышали от врачей многие из тех, кто в последний месяц обратился в связи с признаками простуды и опасениями, что «подхватил корону». А что врачи ещё могли сказать?

Который год, если не десятилетия, у нас один ответ на все ОРВИ и ОРЗ. Его ещё в марте озвучил Департамент здравоохранения Москвы, в пособии с рекомендациями по лечению и профилактике коронавирусной инфекции COVID-19.

В документе отмечается, что для медикаментозной профилактики COVID-19 у взрослых возможно интраназальное введение рекомбинантного интерферона альфа-2b. Среди иммунотропных препаратов, оказывающих противовирусное действие, рекомендуются анаферон, эргоферон, кагоцел.

Ну а главным борцом с вирусом у нас как был, так и остаётся «его величество арбидол».

При этом уже десятилетие у нас кипит дискуссия о том, что препарат этот бесполезен, но его лоббируют на самом высшем уровне с тем, чтобы производитель получал государственные заказы. В СМИ и в «экспертном сообществе» давно циркулируют многочисленные слухи о якобы личной причастности бывшего министра здравоохранения и социального развития (а теперь вице-премьера) Татьяны Голиковой к продвижению арбидола: утверждалось, что Татьяна Голикова и её супруг бывший вице-премьер Виктор Христенко будто бы имеют какое-то отношение к компании-производителю. Злые журналисты даже дали Голиковой недоброе прозвище «мадам арбидол».

Продажи тамифлю в 2009 году выросли на… 1000%! За девять месяцев года россияне купили импортного лекарства на 6,1 миллиона долларов. Фото: Alexey Smyshlyaev/Shutterstock

Стоит поставить все точки над «i». Нет, это никакая не «пустышка», не гомеопатия. Это лекарственный препарат, разработанный почти полвека назад в московском Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте им. Серго Орджоникидзе (ныне ОАО «ЦХЛС-ВНИХФИ») и в обнинском НИИ медицинской радиологии АМН СССР (ныне Медицинский радиологический научный центр РАМН).

В 1974 году создатели препарата получили авторское свидетельство №1685933, в котором химическое соединение «Хлоргидрат 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола» было ими названо «арбидол». Препарат ингибирует белок гемагглютинин, который определяет способность вирусов присоединяться к клетке-донору.

Мало кто обращает в инструкции внимание на то, что там говорится про эффективность препарата in vitro, то есть в лабораторных условиях. А вот его эффективность in vivo, на живых существах, так и не доказана.

Вокруг эффективности арбидола уже сломано столько копий, что пытаться изложить историю дискуссии – задача безнадёжная. Важен один факт: арбидол сделан в нашей стране препаратом №1, имеет мощнейшую государственную поддержку и одновременно весьма агрессивный маркетинг со стороны , а ныне «Отисифарм», – это товар, который компания продвигает всеми возможными способами. Опираясь в том числе и на опыт зарубежных коллег.

Эпидемия открывает кошельки

В 2009 году мир напугали свиным гриппом. ВОЗ объявила об угрозе пандемии, подняв её до максимального 6-го уровня. До этого угрозу такой степени объявляли в 1968 году, когда человечество охватил гонконгский штамм гриппа. Но тогда умерло около миллиона человек, а от свиного – порядка 150 тысяч.

Европейские СМИ обвинили Всемирную организацию здравоохранения в завышении опасности свиного гриппа. Учёные и журналисты заподозрили ведущих экспертов организации в том, что они действуют в интересах фармакологических компаний.

Умышленно или нет, но тогда, действительно, со всех углов неслось о том, что единственно эффективными препаратами от свиного гриппа являются производимый тамифлю и британская реленза.

Коммерческий эффект не заставил себя ждать: продажи тамифлю выросли с 600 миллионов долларов в 2008 году до уже 2,6 миллиарда долларов в 2009 году. Рост более чем в четыре раза. Правительства стран выделяли на закупку противовирусных препаратов миллиарды долларов.

Россию это тоже затронуло. Продажи тамифлю в 2009 году выросли на… 1000%! За девять месяцев года россияне купили импортного лекарства на 6,1 миллиона долларов. Только за октябрь, когда эпидемия сезонного и свиного гриппа началась практически во всех регионах России, аптеки продали тамифлю на 3 миллиона долларов. Может, и больше бы продали – но зарубежный препарат был многим не по карману.

Производители и лоббисты арбидола тоже «просекли момент». В сезон свиного гриппа 2009-2010 годов государственные служащие, в частности Татьяна Голикова (тогда руководитель Минздравсоцразвития) и Геннадий Онищенко (бывший главным санитарным врачом РФ), лично контролировали наличие препарата в аптеках.

В конце 2009 года арбидол был включён правительством России в государственный перечень жизненно важных лекарственных препаратов (сперва как иммуностимулятор, затем как противовирусный препарат).

В итоге на свином гриппе арбидол показал 120% роста продаж.

Прошло 10 лет, и вот новая беда – COVID-19. И тут уже маркетинг арбидола пошёл в атаку на опережение.

Уже в конце января в рекламе на радио арбидол позиционировался как средство против коронавируса. В соцсетях стали появляться посты, в которых рассказывалось, что китайские туристы сметают препарат с аптечных полок. Позже известность приобрёл ролик про итальянцев, которые восхищались препаратом, купленным в аэропорту.

В СМИ также активно тиражировалась новость о том, что Китай официально признал арбидол лекарством против нового коронавируса. Об этом якобы заявил посол КНР в России Чжан Ханьхуэй. Но позже выяснилось, что дипломата не так поняли. Он имел в виду лишь то, что препарат стал одним из 30 лекарственных средств, которые тестировали на эффективность от коронавируса.

Ситуацией заинтересовалась Федеральная антимонопольная служба, которая 16 марта вынесла решение о признании рекламы арбидола ненадлежащей, нарушающей часть 6 статьи 24 Федерального закона «О рекламе». Впрочем, недостоверной рекламу ФАС назвать не могла.

Вероятно, там не видели ещё публикаций китайских врачей, которые констатировали, что тестирование арбидола (равно как и других средств) на пациентах с короной не дало каких-либо выдающихся результатов.

Но все эти «разборки» уже совершенно не интересны. Результат достигнут: с началом эпидемии коронавируса в России продажи арбидола с 1 по 20 февраля подскочили на 11% по сравнению с тем же периодом прошлого года. В одной только Москве продажи увеличились на 31%. С 26 января продажи выросли в сутки более чем на треть.

По данным исследовательской компании DSM Group, по итогам марта топ-3 брендов по стоимостному объёму аптечных продаж в России состоял из таких препаратов, как «Мирамистин» (его сметали, чтобы протирать руки и всё прочее), «Арбидол» и «Ингавирин». При этом по приросту в рублях арбидол стал безоговорочным лидером – 389% роста. Арбидол дают пациентам в клиниках, прописывают тем, кто болеет дома.

Импотецел и другие фероны

Что касается упомянутых выше кагоцела, интерферона и прочих иммуномодуляторов, то их эффективность – под ещё большим вопросом.

По словам Александра Хаджидиса, главного клинического фармаколога Петербурга, у нас нет иммуномодулирующих препаратов для лечения ОРВИ с доказанной эффективностью, как и во всём мире.

В интервью интернет-порталу «Доктор Питер» он напомнил, что некоторые иммуностимулирующие препараты «для лечения ОРВИ» ещё недавно имели совсем другое предназначение. Так, кагоцел (международное непатентованное наименование, МНН, – госсипол) долго использовался как противозачаточный препарат, вызывая нарушение сперматогенеза, а потом вдруг стал иммуномодулятором. В конце 1990-х годов исследовательская группа ВОЗ по методам регулирования мужской фертильности пришла к заключению, что риск от его применения превышает пользу и его использование в чистом виде в качестве контрацептива было запрещено. Проще говоря, применение госсипола, а ныне кагоцела приводило к мужскому бесплодию.

С ингавирином, который Минздрав рекомендовал для лечения гриппа, произошла приблизительно такая же метаморфоза. Его действующее вещество называется витаглутам (имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты). Как рассказал Александр Хаджидис, сначала на его основе был создан препарат «Дикарбамин», он использовался в схемах химиотерапии онкологических пациентов для стимуляции кроветворения. В 2014 году его исключили из реестра лекарственных средств РФ по заявлению производителя. Но там остался другой препарат с тем же действующим веществом – «Ингавирин», зарегистрированный в 2008 году как противовирусный препарат для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ. В научных журналах можно найти описание: «Фармакокинетика препарата витаглутам у человека не изучалась. В инструкции по применению приведены лишь данные, полученные в экспериментах на животных с использованием радиоактивной метки, по которым нельзя достоверно судить о фармакокинетике препарата в организме человека. В связи с недостаточностью сведений о безопасности препарата рассматривать его назначение следует с большой осторожностью, особенно пациентам, входящим в категорию высокого риска развития осложнений гриппа».

Как отметил Хаджидис, единственный официально подтверждённый отечественный противовирусный препарат – советский ремантадин давно утратил эффективность: вирусы стали к нему нечувствительны.

Дженерики вместо инноваций

Оценки того, что творится в нашей фармацевтической промышленности и науке, очень разнятся. С одной стороны, нельзя не признать, что после тотального развала, который произошёл в 1990-е, отрасль отчасти возродилась. В России работают крупнейшие международные фармацевтические компании, отечественные предприятия и исследовательские центры. Более того, фарма – один из самых динамично развивающихся секторов экономики.

Только вот направление, в котором развивается фармацевтика, вызывает большие опасения.

Как, например, отмечали в прошлом году исследователи Российского университета дружбы народов Екатерина Нежникова и Максим Максимчук , за последние годы в фармацевтической промышленности продолжилась переориентация производства на дженерики.

Напомним, дженерики – лекарственные средства, идентичные оригинальным по составу и терапевтическим свойствам, но не имеющие патентной защиты и названия оригинального препарата.

Их производство имеет свои плюсы – они дешевле оригиналов и, значит, доступнее людям. Хотя в то же время пациенты со средним и высоким доходом обычно таким «репликам» не доверяют.

Один из главных минусов – это то, что такой вектор развития отрасли убивает инновационность. Компании производят уже готовые препараты, не инвестируя средства ни в разработку новых лекарственных средств, ни в их клинические испытания, ни на лицензионные сборы, в результате чего уменьшается инновационная активность предприятий. Как отмечается, проблема усугубляется сложностью получения финансирования на разработку новых лекарств: основным источником финансирования инноваций в российской промышленности являются собственные средства фармакологов.

«Вместо генерации научных знаний и формирования на их основе бизнес-идей компании воспроизводят «чужие» лекарства», – констатируют учёные.

Среди прочих проблем эксперты отмечали высокую долю фальсификата на рынке (до 10%), продвижение биологически активных добавок (БАД) под видом лекарственных препаратов недобросовестными участниками фармацевтического рынка, зависимость от импортных субстанций и неспособность удовлетворить потребности рынка вследствие неконкурентоспособности отечественных фармацевтических компаний.

Надежды получить от российской фармацевтики что-то реально действующее, своё, отечественное, есть. Фото: Андрей Никеричев / АГН «Москва»

Кстати, по поводу импорта. Лекарства у нас по-прежнему в большинстве своём привозятся из-за рубежа. Импортозамещение фактически провалилось. В январе этого года стали известны предложения Минпромторга по изменению планов в этой сфере. Министерство предложило снизить долю отечественных медицинских изделий на российском рынке: в 2022 году с 40% до 25%, а в 2024 году с 45% до 30%. Также предлагается в этом году снизить целевой показатель доли отечественных лекарств с 50% до 32,9% в денежном выражении.

В государственной программе «Развитие медицинской и фармацевтической промышленности» 2014 года, подготовленной в Минпромторге, планировалось к 2022 году довести долю отечественных лекарств в потреблении до 50%. Это позволило бы говорить, что российский рынок лекарств сформирован, не сильно зависит от импорта и отечественные препараты, которые на нём обращаются, сопоставимы с импортными по профилю безопасности и эффективности.

Однако цели достигнуты не были. За девять месяцев 2022 года доля российских лекарств на рынке составила 30,5% в денежном выражении вместо целевых 46%, а медицинских изделий – 22,74% вместо целевых 36%.

В то же время отечественные производители наращивают продажи лекарств за рубежом. За первые девять месяцев 2022 года объём продаж российских лекарств за рубеж составил 400 миллионов упаковок, или 20 миллиардов рублей, что в денежном эквиваленте на 23,5% больше аналогичного показателя за предыдущий год. Продают в основном в ближнее зарубежье и третьи страны – например, в Нигерию.

Как объясняется, фармацевтический рынок растёт на госзаказе, но деньги тратят на импортные лекарства, не имеющие аналогов в России.

В феврале Счётная палата констатировала самый низкий уровень исполнения расходов бюджета за 10 лет. Самой провальной как раз оказалась программа «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности на 2013-2020 годы» (исполнена на 62,9 процента).

Вскорости эту программу досрочно закрыли, начали строить планы до 2030 года. А проблемы только множатся.

По мнению доктора фармацевтических наук Татьяны Орловской и ряда других экспертов, основная проблема отрасли – в кадрах. «Фарма-2020» была нацелена на создание новых производителей лекарств, но для этого нужны квалифицированные специалисты, а их нет. Да, существуют специализированные вузы и факультеты, но уровень их выпускников – провизор в аптеке. При реализации «Фармы-2020» на это не обращали внимания. Планы разрабатывать собственные лекарства были, а стандарты в специальности «Фармация» остались прежними, ориентированными в первую очередь на банальные продажи.

По мнению Орловской, «тотальное уничтожение фармацевтического образования», безусловно, выгодно крупным иностранным корпорациям – западным, индийским, китайским, которые не раз попадались на «работе с врачами» в России и пуще всего боятся отдать завидный российский рынок российским же производителям. Потому-то в России больше нет государственных фармацевтических вузов – это невыгодно мировым гигантам.

С чем же мы остаёмся перед лицом эпидемии? Ни с чем? Или всё же есть надежда, что наши учёные способны создавать настоящие лекарства?

Эпидемия – как новый шанс

Сейчас весь мир ловит новости из США, где больных коронавирусом начинают лечить препаратом «Ремдесивир». Разработанный как средство против вируса Эбола, он вроде бы показал свою эффективность против COVID-19. Хотя точных данных нет, как нет и окончательного понимания побочных эффектов. Но Америка торопится – им надо переломить ситуацию с пандемией, вытаскивать из рецессии экономику, переизбирать Дональда Трампа.

Между тем в России, как выясняется, несмотря ни на что, идёт работа над новыми лекарствами. Более того, на волне эпидемии эта работа ускорена.

В конце апреля решением Сибирского отделения РАН в его рамках организован Центр компетенций по борьбе с особо опасными инфекциями ().

Это будет специализированный центр по созданию инновационных лекарственных препаратов с охватом полного жизненного цикла продукта – от лабораторной до промышленной стадии. Главная задача – скорейшая передача в систему здравоохранения новейших антиинфекционных препаратов.

«Сегодня первые шаги центра безусловно связаны с пандемией коронавируса, – подчеркнул его директор Нариман Салахутдинов. – Но как стабильно работающая структура он должен быть нацелен на будущие угрозы, на новые инфекции – таковых даже на протяжении одной человеческой жизни возникает немало, COVID-19 – не первая и не последняя. Для этого нужно столь же стабильное государственное финансирование, и немалое: речь идёт далеко не о самой малобюджетной отрасли научного знания. Нам требуются, например, большие количества лабораторных животных и обширные химические библиотеки – не бумажные, а коллекции соединений».

Сейчас весь мир ловит новости из США, где больных коронавирусом начинают лечить препаратом «Ремдесивир». Разработанный как средство против вируса Эбола, он вроде бы показал эффективность против COVID-19. Фото: US Navy/Globallookpress

Он также напомнил о первых перспективных разработках: уже создан комплекс для борьбы с возбудителем инфекционной геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС), проявившейся на Дальнем Востоке и Урале. Против этого заболевания не было лекарств. Также получено разрешение на клинические испытания нового препарата против гриппа – камфецина. Его изобрели и синтезировали в 2017 году.

Ну и, наконец, можно напомнить, что 28 апреля Российский фонд прямых инвестиций (РФПИ), суверенный фонд Российской Федерации, и группа объявили о начале клинического исследования препарата «Фавипиравир» у пациентов, госпитализированных с COVID-19. Исследования будут проходить в 17 центрах по всей России с участием 330 больных с подтверждённой коронавирусной инфекцией.

Одним словом, надежды получить от российской фармацевтики что-то реально действующее, своё, отечественное, есть.

Ведь в любой истории никогда нет полностью чёрного и полностью белого. Кто-то наваривает миллионы, кто-то пытается замести следы своей халатности и многолетней работы по развалу отечественного здравоохранения. Кто-то распространяет ложь и панику.

Но одновременно на фоне эпидемии стало видно, что у России есть чем гордиться. Есть то, на что с завистью смотрят другие страны.

Несмотря ни на что, у нас сохранилась лучшая, вероятно, в мире система санитарно-эпидемиологического контроля.

У нас есть промышленность, способная, например, выпускать такие аппараты ИВЛ, про которые итальянский врач из Бергамо скажет в интервью британской Гардиан: «Всё оборудование здесь состоит из аппаратов искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ), поставленных российскими военными. Это аппараты, которых нет на Западе. Мы оценили их и использовали их, они самого высокого качества. Они чрезвычайно полезны в интенсивной терапии».

У нас есть врачи и медсёстры, которые, забыв обо всём, что с ними делали в последние годы, просто будут исполнять свой долг. Те, кто неделями или уже месяцами живут изолировано от своих семей, близких и родных. Те, кто каждый день идут навстречу инфекции, зная, что никто не застрахован, что завтра их тест может быть положительным, а через неделю-две аппарат ИВЛ уже потребуется им самим. Они это знают и делают свою работу.

Будем верить, что и наука у нас выжила и, несмотря ни на что, ещё удивит и страну, и человечество.

Применение отечественного противовирусного препарата с позиций доказательной медицины

Пожалуй, ни один из отечественных лекарственных препаратов в последнее время не подвергался столь целенаправленной критике, которая апеллировала к доказательной базе его применения при гриппе. Многие специальные медицинские проблемы стали обсуждаться в средствах массовой информации. Поэтому представляется целесообразным профессионально и беспристрастно разобраться в сути проблемы.

Прежде всего, необходимо вспомнить основы общей и клинической фармакологии, согласно которым лекарственный препарат может влиять на этиологическую, патогенетическую и симптоматическую составляющие заболевания. Поэтому применение Арбидола при гриппе целесообразно рассматривать именно с этих позиций, добавив к ним анализ качества ранее проведенных клинических исследований с позиций доказательной медицины и оценку не только эффективности, но и безопасности препарата.

Влияние на этиологию заболевания

Возбудителем гриппозной инфекции является вирус гриппа, который относится к оболочечным РНК-содержащим вирусам с негативным геномом. Внутри вириона находятся 8 сегментов РНК, связанных с белками полимеразного комплекса и белком нуклеокапсида. Внутреннюю сторону липидной мембраны вируса выстилает основной структурный мембранный белок М1, в нее же погружен формирующий ионные каналы М2-белок. Снаружи в липидную мембрану вируса погружены два поверхностных гликопротеида вируса гриппа — гемагглютинин (НА) и вирусный фермент нейраминидаза (NА), которые обуславливают необычайную исключительную изменчивость вируса гриппа [1].

В репродуктивном цикле вируса гриппа, который продолжается в течение 6–8 часов в клетках верхнего и нижнего респираторного тракта, выделяют ранние и поздние стадии. На ранних стадиях происходит адсорбция вируса на клеточной поверхности и проникновение вируса в клетку. После связывания НА с клеточными рецепторами вирус попадает в эндосомы, где происходит слияние липидной мембраны вируса с мембранами эндосом. В эндосомах пониженное значение рН активирует формируемые М2-белком ионные каналы, работа которых приводит к освобождению рибонуклеопротеида вируса от покрывающего его М1-белка, освобождению вирусного генома и началу транскрипции. К поздним стадиям относят первичную и вторичную транскрипцию, трансляцию и сборку вириона на клеточной поверхности, приводящую к образованию зрелых вирусных частиц и дальнейшему освобождению их из клетки.

На этих стадиях вирусной репродукции важную роль играет фермент вируса гриппа нейраминидаза, который расщепляет нейраминидазный компонент сиаловой кислоты рецепторов гемагглютинина эпителиальных клеток респираторного тракта, помогая освобождению из клеток вновь образованных вирусных частиц и инфицированию ими новых клеток [1]. По определению экспертов Food and Drug Administration, США, противовирусными могут быть названы только препараты, оказывающие непосредственное прямое воздействие на репликацию вируса, т. е. действие этих препаратов направлено на определенную вирусспецифическую мишень в цикле размножения вируса [2, 3]. Мишенью действия противогриппозных препаратов адамантанового ряда (амантадин и римантадин) является М2-белок вируса гриппа [4, 5]. Функцию вирусного фермента нейраминидазы блокируют противогриппозные препараты осельтамивир и занамивир [1]. Вирусспецифической мишенью действия Арбидола в цикле вирусной репродукции является поверхностный белок вируса гриппа НА.

Арбидол, взаимодействуя с НА, приводит к изменению его пространственной структуры, результатом чего является невозможность проникновения вируса внутрь клеток [6–7]. Важнейшим показателем прямого противовирусного действия препарата является его способность или способность его метаболитов подавлять репродукцию вируса в клетках, которая численно выражается в значении ингибиторной концентрации 50 (ИК50 — концентрация препарата, ингибирующая размножение вируса на 50%). Важно отметить, что эффективность препарата с выявленной противовирусной активностью в культуре клеток проявляется на уровне организма только в том случае, если порядок концентраций, вызывающих подавление вирусов в культуре клеток, достигается в плазме крови людей или в местах локализации размножения вируса (например, в случае гриппозной инфекции в клетках респираторного тракта, тканях легких и др.) [2, 3]. Фармакокинетические исследования показали, что концентрации всех признанных этиотропных противогриппозных препаратов в крови сравнимы с их концентрациями, необходимыми для подавления вирусной репродукции в культуре клеток.

Анализ данных, представленных в таблице, позволяет сделать однозначный вывод о том, что Арбидол отвечает всем стандартным международным требованиям, предъявляемым к противовирусным препаратам. Необходимо особенно отметить, что эти данные были получены в различных отечественных и зарубежных исследовательских центрах.

Влияние Арбидола и других препаратов для лечения гриппа на показатели иммунной системы

Арбидол оказывает иммуномодулирующее действие, приводя к повышению общего количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов. Нормализация данных показателей наблюдалась у пациентов с исходно сниженным числом CD3- и CD4-клеток, а у лиц с нормальным функционированием клеточного звена иммунитета практически отсутствовали изменения количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов. При этом применение Арбидола не ведет к существенному снижению абсолютного числа Т-супрессорных лимфоцитов — таким образом, стимулирующая активность препарата не связана с угнетением функции супрессорных клеток. Арбидол в опытах in vitro и in vivo оказывает активирующее действие на фагоцитарную функцию перитонеальных макрофагов. Так, препарат увеличивает фагоцитарное число (ФЧ) на 123%, фагоцитарный индекс (ФИ) на 221% и макрофагальную активность (МФА) на 176%.

Этот эффект является одним из важнейших механизмов защиты организма от инфекции. Предполагается, что активирующими стимулами для фагоцитарных клеток явились цитокины и, в частности, интерферон, продукция которого усиливается под воздействием препарата. Увеличивается также содержание натуральных киллеров — НК-клеток, что позволяет характеризовать препарат как индуктор активности естественных киллеров. Таким образом, наличие у Арбидола иммуномодулирующей активности в отношении различных звеньев иммунитета предотвращает появление вторичной инфекции и развитие обострений хронических заболеваний, имеющихся у пациентов [60–63].

Осельтамивир и занамивир не обладают иммуномодулирующими свойствами. Осельтамивир не влияет на образование противогриппозных антител, в том числе на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа. Существуют данные, что лечение озельтамивиром позволяет значительно снизить уровень интерлейкина 6 (ИЛ-6) и ФНО-альфа — маркеров воспалительного ответа на инфекционное заболевание по сравнению с плацебо [64–65].

Ингавирин оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона: вызывает повышение содержания интерферона в крови до физиологической нормы, стимулирует и нормализует сниженную альфа-интерферон-продуцирующую способность лейкоцитов крови, стимулирует гамма-интерферон-продуцирующую способность лейкоцитов. Вызывает генерацию цитотоксических лимфоцитов и повышает содержание НК-клеток. Противовоспалительное действие обусловлено подавлением продукции ключевых провоспалительных цитокинов, снижением активности миелопероксидазы [56].

Влияние на риск развития заболевания и его осложнений, а также его клиническую симптоматику

В

и

представлены данные о влиянии Арбидола и других противовирусных препаратов на риск развития и течение ОРВИ и гриппа, а также их осложнений в различный возрастных группах.

Как видно из

и , Арбидол не уступает по своей профилактической и терапевтической эффективности существующим противовирусным препаратам, а часто превосходит их.

Клинические исследования по Арбидолу с позиций доказательной медицины

В настоящее время выделяют несколько уровней доказательности исследования, которые обозначают цифрами (от 3 до 5–7), и чем она меньше, тем большую достоверность имеют данные исследования. Сами исследования могут быть разделены на три категории по уровню доказательности (максимальная I категория):

• I категория — к ней относятся хорошо спланированные, крупные, рандомизированные, контролируемые исследования, данные метаанализа или систематических обзоров;
• II категория — к ней относятся когортные исследования и исследования типа случай-контроль;
• III категория — к ней относятся неконтролируемые исследования и консенсусы специалистов.

Практические рекомендации по диагностике и лечению базируются как на результатах исследований, так и на экстраполяции этих данных. С учетом этого обстоятельства рекомендации подразделяются на несколько уровней, которые принято обозначать латинскими буквами — A, B, C, D, E ().

Рекомендации уровня А базируются на результатах исследований, относимых к I категории доказательности и, следовательно, отличаются наиболее высоким уровнем достоверности. Достоверность рекомендаций уровня В также довольно высока — при их формулировании используются материалы исследований II категории или экстраполяции исследований I категории доказательности. Рекомендации уровня С базируются на основании неконтролируемых исследований и консенсусов специалистов (III категории доказательности) или содержат экстраполяции рекомендаций I и II категории.

Качество самих публикаций по исследованиям в настоящее время рекомендуется оценивать с использованием вопросника Джадада, в котором максимальная оценка составляет 5 баллов.

Очевидно, что для противовирусного препарата, применяемого при гриппе, необходимо выделить две группы клинических исследований, оценивающих его профилактическую и терапевтическую эффективность.

Исследования по профилактической эффективности Арбидола

В настоящее время существует 18 отечественных публикаций о профилактической эффективности Арбидола во время эпидемии гриппа. Нами для анализа были отобраны три официальных отчета о клинических исследованиях препарата, поскольку именно эти исследования стали правовой основой для последующего применения и дальнейшего изучения препарата.

• Клиническое изучение профилактической эффективности противогриппозного препарата Арбидол (приложение 1). Данное исследование описано как рандомизированное, с использованием идентичного плацебо — +2 балла по вопроснику Джадада.
• Исследование профилактической эффективности Арбидола в эпидемию гриппа 1988 г. (приложение 2). Данное исследование описано как рандомизированное, двойное слепое, с использованием идентичного плацебо и указанием числа выбываний пациентов из исследуемых групп — +4 балла по вопроснику Джадада.
• Клиническое испытание у взрослых в качестве профилактического противогриппозного средства нового химиопрепарата Арбидол (приложение 3). Данное исследование описано как рандомизированное (использовались таблицы случайных чисел), двойное слепое, с использованием идентичного плацебо — +4 балла по вопрос­нику Джадада.

В

представлены результаты оценки качества проведенных клинических исследований по наиболее важным формальным критериям. Как видно из них, набранное количество баллов колебалось от 64% до 78% от максимально возможного результата (в среднем 68%). По вопроснику Джадада средний балл анализируемых исследований составил 3,3 балла из максимально возможных 5 баллов. Таким образом, проведенный анализ позволяет сделать однозначный вывод о том, что по большинству оцениваемых критериев качественно проведенного клинического исследования работы по профилактической активности Арбидола находятся на уровне значительно выше среднего. Обращает на себя внимание, что 2 из 3 исследований по вопроснику Джадада набрали почти максимальное количество баллов.

Сами же исследования профилактической эффективности Арбидола относятся к исследованиям I категории с уровнем не ниже 1b.

Исследования терапевтической эффективности Арбидола

В настоящее время существует 17 отечественных и 3 зарубежные публикации о терапевтической эффективности Арбидола при ОРВИ и гриппе. Нами для исследования были отобраны 2 публикации о клиническом исследовании препарата при гриппе.

• Эффективность и безопасность применения препарата Арбидол при гриппе (приложение 4). Данное исследование описано как рандомизированное (использовались таблицы случайных чисел), двойное слепое — +3 балла по вопроснику Джадада.
• Многоцелевое рандомизированное двойное слепое параллельное клиническое исследование лечебной эффективности препарата Арбидол (приложение 5). Данное исследование описано как рандомизированное (использовались таблицы случайных чисел), двойное слепое — +3 балла по вопроснику Джадада.

В

представлены результаты оценки качества проведенных клинических исследований по наиболее важным формальным критериям. Как видно из них, набранное количество баллов колебалось от 71% до 78% от максимально возможного результата (в среднем 5%). По вопроснику Джадада средний балл анализируемых исследований составил 3 балла из максимально возможных 5 баллов. Таким образом, проведенный анализ позволяет сделать однозначный вывод о том, что по большинству оцениваемых критериев качественно проведенного клинического исследования работы по терапевтической эффективности Арбидола также находятся на уровне значительно выше среднего.

Сами же исследования по терапевтической эффективности Арбидола относятся к исследованиям I категории с уровнем не ниже 1b.

Безопасность профилактики и терапии Арбидолом

Одним из наиболее важных критериев для широкого применения препарата в популяции является не только его профилактическая и терапевтическая эффективность, но и безопасность применения.

К проанализированным выше исследованиям необходимо добавить результаты еще двух двойных слепых исследований Арбидола, выполненных в Китае (приложение 4 и 5).

Как видно из представленных данных, Арбидол обладает минимальным количеством побочных эффектов, что повышает приверженность к терапии пациентов, а для врачей делает возможным «популяционное» назначение препарата.

Обсуждение результатов

Широкое применение в России и включение в список жизненно важных лекарственных средств оригинального отечественного этиотропного противовирусного препарата Арбидол, предназначенного для лечения и профилактики гриппа А и В, а также других ОРВИ базируется на убедительных данных, которые отвечают требованиям доказательной медицины. Противовирусная активность и механизм вирусспецифического действия Арбидола убедительно доказана в многочисленных доклинических исследованиях, выполненных не только в ведущих научных центрах России, но также США, Великобритании, Австралии, Франции, Китая и других стран. В клинических исследованиях по профилактической и терапевтической эффективности Арбидола участвовали соответственно более 12 400 и 1400 лиц.

Анализ публикаций по применению Арбидол позволяет сделать вывод о том, что в настоящее время препарат хорошо изучен, имеет обоснованно высокую степень доказательности применения и в дальнейшем не требуется доказывать уже ранее доказанную высокую эффективность и безопасность применения.

Литература

1. Laver W. G., Bischofberger N., Webster R. G. Disarming Flu Viruses // Scientific American. 1999. V. 280. P. 78–87.
2. FDA. Antiviral Drug Advisory Committee. Gaithersburg: Centre for Drug Evaluation and Research. 2002. P. 1–266.
3. Hayden F. WHO Guidelines on the Use of Vaccines and Antivirals during Influenza. Annex 5-Considerations for the Use of Antivirals during an Influenza pandemic, Geneva, 2–4 October, 2002.
4. Hay A. Amantadine and Rimantadine-Mechanisms. In book: Antiviral Drug Resistance, D. Richman (ed), John Willey and Sons Ltd, UK (1996), 44–58.
5. Belshe, Burk B., Newman F. et al. Drug resistance and mechanism of action amantadine on influenza A viruses // J. Inf. Dis. 1989. 159. 430–435.
6. Boriskin Y., Leneva I., Pecheur E. et al. Arbidol: a broad-spectrum antiviral compound that bloks viral fusion // Current Med. Chem. 2008. Vol. 15. P. 997–1005 (Review Invited, English).
7. Leneva I. A., Russell R. J., Boriskin Y. S. et al. Characteristics of arbidol-resistant mutants of influenza virus: implications for the mechanism of anti-influenza action of arbidol // Antiviral Res. 2009. Vol. 81. Р. 132–140.
8. Ленева И. А., Федякина И. Т., Гуськова Т. А., Глушков Р. Г. Чувствительность различных штаммов вируса гриппа к арбидолу. Изучение эффекта арбидола на репродукцию вируса гриппа А в комбинации с различными противовирусными препаратами//Терапевтический архив. 2005,№ 8.C.84–88
9. Федякина И. Т., Ленёва И. А., Ямникова С. С. и др. Чувствительность вирусов гриппа А/Н5, изолированных от диких птиц на территории России, к арбидолу в культуре клеток MDCK // Вопросы вирусологии. 2005. № 6. С. 22–25
10. Бурцева Е., Шевченко Е., Белякова Н. и др. Мониторинг чувствительности эпидемических штаммов вирусов гриппа изолированных в России к этиотропным препаратам // Вопросы вирусологии. 2009. 54 (5): 24–87.
11. Бурцева Е. И., Шевченко Е. С., Ленева И. А. и др. Чувствительность к римантадину и Арбидолу вирусов гриппа, вызвавших эпидемические подъемы заболеваемости в России в сезоне 2004–2005 г. // Вопросы вирусологии. 2007. № 2. С. 24–29.
12. Львов Д. К., Бурцева Е. И., Прилипов А. Г. и др. Изоляция 24.05.2009 и депонирование в Государственную коллекцию вирусов (ГКВ N 2452 от 24.05.2009) первого штамма А/Moscow/01/2009 (H1N1) swl, подобного свиному вирусу A (H1 N1) от первого выявленного 21.05.2009 больного в г. Москве // Вопросы вирусологии. 2009. Т. 54, № 6. С. 10–14.
13. Романовская А. А., Дурыманов А. М., Шаршов К. А. и др. Изучение чувствительности вирусов гриппа A (H1N1), вызвавших заболевания в апреле-мае 2009 года, к противовирусным препаратам в культуре клеток MDCK // Антибиотики и химиотер. 2009. Т. 54, № 5–6. С. 41–47.
14. Shi L., Xiong H., He J. et al. Antiviral activity of arbidol against influenza A virus, respiratory syncytial virus, rhinovirus, coxsackie virus and adenovirus in vitro and in vivo // Arch. Virol. 2007. Vol. 152. P. 1447.
15. Ленёва И. А., Федякина И. Т., Еропкин М. Ю., Гудова Н. В., Романовская А. А., Даниленко Д. М, Виноградова С. М., Лепешкин А. Ю., Шестопалов А. М. Изучение противовирусной активности отечественных противогриппозных химиопрепаратов в культуре клеток и на модели животных // Вопросы вирусологии. 2010.

За остальным списком литературы обращайтесь в редакцию.

В. И. Петров*, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН С. В. Недогода*, доктор медицинских наук, профессор И. А. Ленева**, доктор биологических наук

*Волгоградский медицинский университет, Волгоград **ЦХЛС ВНИХФИ, Москва

Контактная информация об авторах для переписки

Приложение 4

Эффективность и безопасность арбидола в лечении гриппа

Wang M. Z., Cai B. Q., Li L. Y., Lin J. T., Su N., Yu H. X., Gao H., Zhao J. Z., Liu L.

Efficacy and safety of arbidol in treatment of naturally acquired influenza.

Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2004 Jun; 26 (3): 289–293.

Цель: оценить эффективность и безопасность применения арбидола гидрохлорида при лечении вируса гриппа.

Методы: проведение двойного слепого параллельного клинического исследования. Регистрация участников.

Критерии включения: возраст — от 18 до 65 лет, с симптомами гриппа, обратившиеся в первые 36 часов от начала заболевания, с температурой 37,8 градусов и выше; эпидемический подъем заболеваемости гриппом. Испытуемые были разделены методом случайной выборки на 2 группы, одной группе был назначен Арбидол (200 мг 3 раза в день 5 дней), другой группе — плацебо.

Результаты: в исследовании приняли участие 232 испытуемых, которым было назначено соответствующее лечение и за которыми осуществлялось наблюдение. Все испытуемые добровольно приняли участие в исследовании препарата (113 человек в группе Арбидола; 109 человек в группе плацебо). По различным причинам 22 испытуемых (9,3%) не смогли продолжить участие в исследовании. Завершили исследование 210 испытуемых, которые были определены как группа РР (это 102 человека в группе, которая принимала Арбидол, и 108 человек в группе плацебо).

Лабораторно подтвержденный грипп был у 125 испытуемых, которых определили в группу РРі (59 человек в группе Арбидол и 66 человек в группе, которая принимала плацебо). В группе РРі общее улучшение состояния у пациентов, принимающих Арбидол, наступало быстрее, чем в группе плацебо. Средняя продолжительность заболевания у пациентов, принимающих Арбидол, составила 72 часа (95%-й доверительный интервал в 66,00–78,00 часов), а в группе плацебо — 96 часов (95%-й доверительный интервал в 87,46–104,54 часа). Средняя площадь под кривой зависимости выраженности симптомов гриппа от времени заболевания была значительно больше в группе Арбидола, чем в группе, принимающей плацебо. Средняя площадь под кривой (выраженность симптомов/время) составила 780,00 и 684,00 соответственно. Побочные эффекты были схожи как в группе Арбидола, так в группе, принимающей плацебо. Основные побочные эффекты — расстройство ЖКТ и повышение трансаминаз.

Заключение: Арбидол является эффективным и безопасным препаратом при лечении гриппа на раннем этапе заболевания.

Приложение 5

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое параллельное клиническое исследование лечебной эффективности арбидол гидрохлорида в таблетках

L. I. U. Hong-bo, Q.U. Wen-xiu, L. I. Sheng-qi.

Multicenter randomized double blind parallel clinical trial of arbidol hydrochloride tablet.

The Chinese Journal of Clinical Pharmacology, 2006, 06.

Цель: изучить эффективность и безопасность арбидола гидрохлорида в таблетках в лечении гриппа.

Методы исследования: проведено двойное слепое параллельное клиническое исследование. Испытуемые были разделены методом случайной выборки на 2 группы: экспериментальную (108 случаев заболевания) и контрольную (105 случаев), пациенты которых принимали Арбидол или рибавирин в таблетках, по 200 мг 3 раза в сутки в течение 6 дней.

Результаты: уровень клинической эффективности в группах, применяющих Арбидол и рибовирин, составил 91,67% и 84,47% соответственно (результаты PP-анализа, P > 0,05), а коэффициент выздоровления составил 82,41% и 74,76% соответственно. Процент неблагоприятных явлений составил 7,62% и 5,71% в экспериментальной и контрольной группах. Результаты обеих групп не имеют существенных различий (P > 0,05).

Заключение: Арбидол является эффективным и легко переносимым препаратом для лечения гриппа на ранней стадии болезни.

Арбидол — маркетинговая уловка в борьбе с COVID-19?

Автор:

врач-гастроэнтеролог Смирнов Антон

2 минуты

5674

Противовирусный препарат Арбидол, он же умифеновир, относится к фармакологической группе «иммуномодуляторы» — то есть предназначен для «стимуляции иммунных процессов и активации иммунокомпетентных клеток».

Согласно заявлению производителя Арбидола, от разработки молекулы в 70х годах до регистрации препарата прошло 14 лет. «За этот период в ходе множества экспериментов были получены исчерпывающие сведения о механизме действия препарата, о его высокой безопасности и эффективности в ходе ряда успешных экспериментов на животных и при изучении клинического действия препарата», — сообщается на сайте производится.

Однако есть важный нюанс: Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала клинические испытания препарата Арбидол, проведенные с 1993 по 2004 год, недостаточно качественными, чтобы соответствовать требованиям доказательной медицины. Препарат до сих пор не указан в рекомендациях ВОЗ по лечению гриппа.

В январе Арбидол попал в новостную повестку благодаря агрессивному маркетингу: по радио и в группах ВКонтакте с большой аудиторией рассказывали, что Арбидолом можно вылечиться от COVID-19. В качестве доказательства упоминалось, что в инструкции к применению препарата указано, что он является лекарством от коронавируса. О чудодейственной силе препарата также заявляли актеры и блогеры. На этом фоне продажи Арбидола всего за три недели выросли на 18% по сравнению с прошлым годом. В итоге ФАС заподозрила производителя в недобросовестной рекламе и пригрозила судебной тяжбой. Однако же новости об эффективности Арбидола в борьбе с коронавирусом по-прежнему появляются в сети.

«На данный момент нет доказательств того, что какое-либо из лекарств эффективно против COVID-19. Для этого вида коронавируса не существует специальных методов лечения. Лечение основано на клинической картине», — заявил официальный представитель Всемирной организации здравоохранения Тарик Язаревич.

Масла в огонь добавила новость в российских СМИ о том, что в феврале национальная комиссия Министерства здравоохранения Китая выпустила рекомендации по лечению коронавирусной пневмонии, в которых предлагается принимать препарат Арбидол. Информация оказалась частично правдивой: китайцы действительно включили умифеновир в перечень препаратов, которые можно назначать пациентам, следя за эффективностью действия, но в тот же список попали рибавирин, интерферон и ритонавир.

Испытания Арбидола в Китае продолжаются, но препарат до сих пор не доказал свою эффективность при ряде тестов — об этом заявил, в частности, китайский ученый Ян Цзыфэн. При этом одновременно с Арбидолом в Китае испытывается еще около сотни других препаратов, которые уже показали эффективность против других вирусов. Но китайская пресса активно продвигает Арбидол как лекарство от коронавируса, в то же время акции китайских фармацевтических компаний, выпускающих препарат, заметно подорожали.

«Новая коронавирусная инфекция на то и новая, что научная мысль к ней только подходит. Сейчас тестируется очень много схем лечения, в том числе в Китае, но заявить об эффективности какой-либо из них не позволяет достаточный объем клинических исследований. Пока что широкой публике демонстрируют так называемый случай-контроль, в котором исследуемые группы, различающиеся по полученному результату, сравниваются на основе предполагаемого влияющего фактора. Достаточной статистики о положительном эффекте каких-либо препаратов, включая Арбидол, сейчас нет. Любые заявления об этом — просто недобросовестная реклама», — заявил MedPortal врач клинической фармакологии ГБУЗ МО «Чеховская областная больница», кандидат медицинских наук Андрей Кондрахин.

Материалы и методы

В данной статье представлены наиболее значимые результаты, которые установлены при проведении анализа промежуточных данных, полученных в клиническом исследовании АРБИТР.

Пациенты и методы.

Многоцентровое пострегистрационное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование АРБИТР проводится на базе 15 исследовательских центров, ведущих амбулаторный прием пациентов в различных регионах Российской Федерации, аккредитованных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти в порядке, установленном Правительством Российской Федерации, в период с 22 сентября 2011 г. до настоящего времени. Исследование АРБИТР проводится в соответствии с российскими нормативно-регуляторными требованиями (ФЗ № 61 «Закон об обращении лекарственных средств» от 12 апреля 2010 г.) и международным стандартом проведения клинических исследований ICH-GCP. Исследование проводится на основании разрешения, выданного Минздравсоцразвития России (№ 375 от 22 сентября 2011 г.).

В исследование включали амбулаторных пациентов в возрасте от 18 до 65 лет с неосложненной формой гриппа/ОРВИ, у которых с момента появления первых симптомов прошло не более 36 ч, температура тела составляла 38 °C и более при наличии как минимум одного респираторного симптома (кашель, боль в горле, симптомы ринита) и симптома, составляющего синдром интоксикации (головная боль, недомогание, боли в мышцах, потливость и/или озноб, слабость). Тест на беременность, проведенный у женщин перед началом лечения, должен быть отрицательным. Больных не включали в исследование, если в пределах предшествующих 12 мес они проходили противогриппозную вакцинацию, имели хроническое заболевание в стадии обострения или ВИЧ-инфекцию, получали системные кортикостероидные или другие препараты, влияющие на иммунную систему, злоупотребляют алкоголем или страдают наркоманией.

В исследовании применяется блоковая рандомизации [47, 48]. Пациенты с гриппом/ОРВИ случайным образом распределяются в одну из 2 равных по объему терапевтических групп: получающие терапию умифеновиром или получающие плацебо. Распределение пациентов в группу терапии умифеновиром (200 мг 4 раза в день в течение 5 дней) или плацебо осуществляется случайным образом с равной вероятностью распределения в ту или иную группу. В исследовании разрешена симптоматическая терапия, включая прием жаропонижающих препаратов, муколитических и местных сосудосуживающих средств.

В течение 19 дней 2 раза в сутки проводили оценку тяжести 7 основных симптомов ОРВИ (кашель, заложенность носа, боли в горле, слабость, головная боль, боли в мышцах и озноб) с помощью 4-балльной шкалы (0 — симптом отсутствует, 3 — симптом сильно выражен). В своих дневниках больные отмечали выраженность каждого из 7 симптомов и фиксировали температуру тела в подмышечной впадине, которую они измеряли с помощью ртутного термометра 2 раза в сутки. В рамках исследования осуществлялись визиты врача к пациенту на 1, 3 и 19-й дни (для всех пациентов), а также дополнительно — с 4-го по 8-й день (для пациентов с лабораторно подтвержденным гриппом). В рамках данных визитов проводили регистрацию врачом жалоб пациента, сбор сведений о нежелательных явлениях, контроль заполнения пациентом дневника и мазки со слизистой оболочки носоглотки и ротоглотки.

В ходе работы проводили исследования с применением полимеразной цепной реакции (ПЦР) с целью верификации возбудителя и оценки скорости элиминации вируса гриппа. Лабораторную верификацию вируса методом ПЦР проводили с использованием следующих наборов реагентов: 1) набор реагентов для выявления РНК вирусов гриппа, А и гриппа В методом ОТ-ПЦР в режиме реального времени (ГриппКомплекс) по ТУ 9398−055−46482062—2011, производства ООО «НПО ДНК-Технология», Россия; 2) набор реагентов для выявления РНК возбудителей ОРВИ человека методом ОТ-ПЦР в режиме реального времени (ОРЗ ВирусКомплекс) по ТУ 9398−056−46482062—2011, производства ООО «НПО ДНК-Технология», Россия.

В соответствии с Протоколом клинического исследования АРБИТР проведен промежуточный статистический анализ после включения 50% от запланированного объема выборки субъектов исследования (не менее 420 пациентов/контактных лиц заболевшего). Обработка данных, полученных в ходе клинического исследования, проведена в соответствии с инструкциями организатора исследования, требованиями Федерального закона РФ № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», ГОСТ Р52379—2005 «Надлежащая клиническая практика».

Целью приведенного в данной статье анализа являлась оценка эффективности препарата Арбидол (умифеновир) у пациентов с гриппом. Пациентов в группу с диагнозом гриппа включали на основании результатов ПЦР, а в отсутствие положительного ПЦР-анализа — на основании данных клинической картины заболевания, соответствии даты начала заболевания с информацией об эпидемической ситуации по заболеваемости гриппом в регионе, данных эпидемиологического анамнеза о заболевших гриппом в семье или по месту работы/учебы. Клиническими критериями, на основании которых предполагалось наличие у пациента диагноза гриппа, являлись наличие в анамнезе или в периоде терапии как минимум одного эпизода повышения температуры тела выше 38 °C в сочетании с кашлем и преобладанием на момент рандомизации большей выраженности симптомов, характеризующих интоксикацию (головная боль, миалгия, озноб, слабость), по сравнению катаральными симптомами (кашель, боль в горле, насморк/заложенность носа).

Статистический анализ.

Статистическую обработку данных, получаемых в ходе исследования, проводили с помощью пакета статистических программ Statistica 12.0 («StatSoft», США). Для количественных показателей рассчитывали стандартные описательные статистики в исследуемых группах — среднее (mean), стандартное отклонение (
SD
), медиана (Me), интерквартильный размах (Q1; Q3), для качественных — частотные характеристики признаков в исследуемых группах. Для межгрупповых сравнений количественных показателей использовали критерий
t
Стьюдента для независимых выборок и его непараметрический аналог критерий
U
Манна—Уитни. Для сопоставления двух выборок по частоте выявления исследуемого события использовали многофункциональный критерий ф* Фишера (угловое преобразование Фишера) [49].

При использовании статистических процедур внутри- и межгрупповые различия считали статистически значимыми при p

≤0,05.

Каждому пациенту сопоставляли вектор из 38 значений выраженности основных симптомов (кашель, боль в горле, насморк, головная боль, слабость, миалгия, озноб) в баллах (от 0 до 3) и в градусах Цельсия для симптома «температура тела».

Проводили оценку следующих критериев эффективности терапии.

1. Выраженность симптома/синдрома и тяжесть заболевания. Для оценки выраженности симптомов, синдромов (катарального и интоксикационного) или тяжести течения заболевания рассчитывали значение общей медианы для данного показателя. Доля пациентов в основной и контрольной группах с более легким проявлением симптома определялась как число пациентов, имеющих в каждый момент времени из наблюдаемого периода выраженность симптома меньше значения общей медианы. Оценку указанного показателя проводили в течение первых 3 сут от начала терапии, т. е. в то время, когда клинические проявления гриппа наиболее выражены и влияние терапии на выраженность наиболее значимо для пациента.

2. Время до разрешения всех симптомов заболевания. Определяли как период от момента начала терапии до момента, когда выраженность для каждого из 7 основных симптомов одновременно оказалась минимальной, т. е. 1 балл или менее, а температура тела была менее 37,2 °С с сохранением данного уровня выраженности симптомов и температуры тела в течение последующих 24 ч. Рассчитывали долю пациентов, у которых в определенный период времени от начала терапии наблюдалось снижение выраженности всех симптомов до минимального клинически значимого уровня.

3. Скорость элиминации вируса гриппа. При проведении оценки скорости элиминации вируса рассчитывали длительность периода до момента элиминации вируса и долю пациентов, у которых элиминация вируса наступила на 4-е сутки от начала терапии.

Арбидол, 20 шт., 50 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Арбидол назначается внутрь, до приема пищи. Разовая дозы для взрослых и детей старше 12 лет — 200 мг (2 капс. по 100 мг или 4 капс. по 50 мг), для детей в возрасте от 6 до 12 лет — 100 мг, от 3 до 6 лет — 50 мг.

Для неспецифической профилактики препарат прописывают в следующих случаях: При непосредственном контакте с больным гриппом и другими ОРВИ взрослым и детям старше 12 лет назначают в дозе 200 мг/сут. ; детям в возрасте от 6 до 12 лет – 100 мг/сут.; детям в возрасте от 3 до 6 лет – 50 мг/сут. принимают 1 раз/сут.

Курс – 10-14 дней.

В период эпидемии гриппа и других ОРВИ, для профилактики обострения хронического бронхита и рецидива герпетической инфекции взрослым и детям старше 12 лет лекарственное средство назначается в разовой дозе 200 мг; детям в возрасте от 6 до 12 лет – 100 мг ; детям в возрасте от 3 до 6 лет – 50 мг. Препарат принимают 2 раза в неделю в течение 3 недель.

Для профилактики ТОРС (при контакте с больным) взрослым и детям старше 12 лет Арбидол назначают по 200 мг 1 раз/сут. курсом 12-14 дней; детям в возрасте от 6 до 12 лет — по 100 мг 1 раз/сут. Арбидола (до еды) курсом 12-14 дней.

Для профилактики послеоперационных инфекционных осложнений препарата назначают за двое суток до операции, затем на вторые и пятые сутки после операции в дозах: взрослым и детям старше 12 лет — 200 мг, детям в возрасте от 6 до 12 лет — 100 мг, от 3 до 6 лет — 50 мг.

Для лечения Арбидол назначается: При гриппе и других ОРВИ без осложнений взрослым и детям старше 12 лет лекарственное средство назначают по 200 мг 4 (каждые 6 часов), детям в возрасте от 6 до 12 лет – по 100 мг препарата 4 (каждые 6 часов), от 3 до 6 лет – по 50 мг 4 раза/сут. (каждые 6 часов). Курс лечения — 5 дней.

При гриппе и других ОРВИ с развитием осложнений (в т.ч. бронхит, пневмония) взрослым и детям старше 12 лет Арбидол назначают по 200 мг 4 раза/сут. (каждые 6 часов) в течение 5 дней, затем — по 200 мг 1 раз/нед. в течение 4 недель. Детям в возрасте от 6 до 12 лет препарат назначают по 100 мг 4 раза/сут. (каждые 6 часов) затем — по 100 мг 1 раз/нед. в течение 4 недель. Детям в возрасте от 3 до 6 лет Арбидол назначают по 50 мг 4 раза/сут. (каждые 6 часов) курсом 5 дней, затем — по 50 мг 1 раз/нед. в течение 4 недель.

Для лечения ТОРС взрослым и детям старше 12 лет Арбидол назначается по 200 мг 2 раза/сут. в течение 8-10 дней. В составе комплексной терапии хронического бронхита и рецидивирующей герпетической инфекции взрослым и детям старше 12 лет Арбидол назначают по 200 мг 4 раза/сут. (каждые 6 ч) курсом 5-7 суток, затем — по 200 мг 2 недели в течение 4 недель. Детям в возрасте от 6 до 12 лет Арбидола по 100 мг 4 (каждые 6 ч) курсом 5-7 суток, затем — по 100 мг 2 нед. в течение 4 недель. Детям в возрасте от 3 до 6 лет Арбидол назначают 50 мг 4 (каждые 6 ч) курсом 5-7 суток; затем — по 50 мг 2 нед. в течение 4 недель. В составе комплексной терапии острых кишечных инфекций ротавирусной этиологии детям старше 12 лет назначается по 200 мг 4 раза/сут. (каждые 6 ч) курсом 5 суток, в возрасте от 6 до 12 лет – по 100 мг 4 раза/сут. (каждые 6 ч) в течение 5 суток, в возрасте от 3 до 6 лет – по 50 мг 4 раза/сут. (каждые 6 ч) курсом 5 суток.