Применение индукторов интерферонов для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций

Порфирии — группа генетически детерминированных заболеваний, ассоциированных с циклом биосинтеза гема (рис. 1). Развитие любой нозологической формы порфирии является следствием снижения активности одного из ферментов цикла биосинтеза гема, в результате мутации в патогномоничном гене. Согласно современной классификации, порфирии подразделяются:

— по месту преимущественного нарушения метаболизма порфиринов — на эритропоэтические и печеночные порфирии (табл. 1);

— по клиническим проявлениям — на острые формы, протекающие с преимущественным поражением нервной системы, и формы, протекающие с поражением кожи (см. табл. 1).

Таблица 1

Классификация порфирий

Различия в клинических проявлениях при различных нозологических формах зависят от уровня цикла биосинтеза гема, на котором функционирует фермент со сниженной активностью, определяющий, какая фракция порфиринов будет преобладать в формирующемся избытке метаболитов. Если обмен гема заблокирован на высокой ступени цикла, происходит накопление изомеров собственно порфиринов, тропных к дерме и приводящих к фотодерматозу. При ферментативном дефекте, находящемся на начальных этапах цикла биосинтеза гема, среди метаболитов будут преобладать предшественники порфиринов (порфобилиноген и d-аминолевулиновая кислота, d-АЛК), обладающие нейротоксическим, демиелинизирующим воздействием, приводящим к сенсорно-моторной полинейропатии.

Рис. 1. Схема цикла биосинтеза гема с указанием возможных точек реализации порфириногенных эффектов лекарственных препаратов.

Эти эффекты опосредованы через возможные пути (1а—1в; 2г—2д) влияния на синтетическую активность цикла.

Независимо от тканевой принадлежности или особенностей клинического течения для всех форм порфирий характерны общие звенья патогенеза. Для клинической манифестации любой формы порфирии необходимо, чтобы произошло избыточное накопление порфиринов, как правило, являющееся следствием (см. рис. 1):

1. Повышения активности синтетазы δ-АЛК — первого фермента в цикле биосинтеза гема, причинами которого могут быть:

а) наличие мутации в гене синтетазы δ-АЛК, приводящей к увеличению ее активности;

б) непосредственное индуцирующее воздействие на фермент факторов эндогенной или экзогенной природы, например, повышение уровня эндогенного прогестерона;

в) повышенное потребление гема — конечного продукта цикла биосинтеза гема, приводящее к активации синтетазы δ-АЛК по принципу обратной связи.

2. Частичное или полное снижение активности одного из ферментов цикла биосинтеза гема, приводящее к накоплению продуктов порфиринового обмена. Возможны следующие причины снижения активности энзима:

г) наличие патологической мутации в гене фермента;

д) ингибирующее влияние на фермент экзогенных или эндогенных факторов (например, изолированное снижение активности уропорфириногендекарбоксилазы, приводящее к дебюту спорадической формы поздней кожной порфирии).

Действие известных порфириногенных факторов (табл. 2), приводящее к эскалации синтеза порфиринов, может быть опосредовано через описанные выше пути. Одним из наиболее значимых порфириногенных факторов являются лекарственные препараты. Прием порфириногенных лекарственных препаратов является причиной развития приступов острой порфирии (ОП) в 18% случаев (собственные неопубликованные данные). Индуцированные лекарствами приступы ОП отличаются более тяжелым течением, чем приступы, обусловленные другими факторами. По нашим данным, при провокации ОП лекарствами в 100% случаев отмечалось тяжелое течение болезни, а у 45% больных потребовалось длительное, более 2 мес, лечение в стационаре. У больных с нозологическими формами, протекающими с поражением кожных покровов, прием порфириногенных препаратов приводит к эскалации синтеза порфиринов и последующей манифестации фотодерматоза.

Таблица 2

Порфириногенные факторы

Порфириногенность лекарств реализуется через механизмы, оказывающие влияние на разные звенья порфиринового обмена (см. рис. 1).

Наиболее частым является триггерный механизм, активирующий систему цитохромов P450. Половина лекарств подвергаются окислительному метаболизму в печени с участием системы детоксикации, в которой задействованы ферменты системы цитохрома P450 (CYP). Они катализируют реакции гидроксилирования, эпоксидирования, N-, S-, O-деалкилирования, N-окисления, сульфоокисления, дегалогенирования и другие реакции, приводящие к образованию водорастворимых метаболитов. В системе CYP существует 30—100 подтипов ферментов. Изоферменты, участвующие в метаболизме ксенобиотиков, относятся к 1, 2, 3 и 4 семействам CYP. Продукция апопротеинов CYP на уровне транскрипции гена координируется с продукцией фермента ALAS1, необходимого для гема, входящего в состав холофермента CYP. Следовательно, лекарства, вызывающие индукцию CYP, активируют транскрипцию гена ALAS1. У человека транскрипция почти всех ферментов CYP, вызванная действием лекарств, опосредуется конститутивным активным рецептором — андростановым рецептором (constitutively active receptor, CAR) и прегнановым Х рецептором (pregnane xenobiotic receptor, PXR). Лекарственное вещество, которое является лигандом для PXR или CAR, сразу же должно рассматриваться как потенциально порфириногенный препарат. Для проявления порфириногенного действия лекарственного препарата нужно, чтобы индуцируемый им объем апофермента CYP был достаточен, чтобы вызвать ALASl-катализ в митохондриях для продукции гема, необходимого для образования холофермента, а также достаточен, чтобы вызывать значительный расход гема в гепатоцитах. Помимо количества вещества, инициирующего этот процесс, большое значение имеет, какие подклассы CYP будут индуцироваться. Практически все порфириногенные лекарства являются индукторами CYP3A4 и/или CYP2C9, например противоэпилептические препа-раты, блокатор кальциевых каналов нифедипин, сульфадиазин, сульфаметоксазол и рифампицин, фунгицид кетоконазол, прогестерон, тестостерон. В то же время мощные индукторы CYP2E1, 2C19 и 1A1/1A2, например, циметидин, ацетилсалициловая кислота и омепразол, не представляют опасности для больных ОП. Некоторые порфириногенные вещества являются индукторами множества микросомальных ферментов печени, включая изоферменты CYP и уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин). Они воздействуют более чем на одну систему, поэтому их назвали многофункциональными индукторами. Их порфириногенность объясняется интенсивной транскрипцией гена ALAS1, запускаемой одновременной индукцией нескольких подклассов CYP.

Лекарственные препараты могут оказывать непосредственное влияние на синтетическую активность первого фермента цикла биосинтеза гема, в частности гормональные препараты. Например, такие препараты, как производное дезогестрела — регулон.

Лекарственные препараты могут ингибировать активность ферментов цепи биосинтеза. Например, уже упоминавшиеся, оральные контрацептивы.

Кроме перечисленных механизмов действия лекарственных препаратов существуют также разные пути регуляции активности системы биосинтеза гема как в целом, так и отдельных ее частей, что находит отражение в суточных колебаниях экскреции порфиринов и предшественников в моче у больных ОП. Это, в свою очередь, может временно создать более благоприятные предпосылки для реализации лекарственно-индуцированных порфириногенных эффектов.

Для проявления порфириногенности лекарственных препаратов необходимо, чтобы их концентрация в гепатоцитах была не ниже микромолярных. Следовательно, при суточных дозах в милли-граммовом диапазоне и ниже оказываемое воздействие на печень будет недостаточным, чтобы запустить порфириногенную транскрипцию ALAS1.Поэтому имеет значение не только сам факт назначения порфириногенного препарата, но и его дозы, а также путь введения. При пероральном приеме, например аминогликозидных антибиотиков, системное воздействие незначительное и не вызывает приступа ОП. Кроме того, после перорального приема лекарственный препарат подвергается метаболизму в кишечной стенке, что также уменьшает количество неметаболизированного вещества, попадающего в печень через воротную вену. Существуют значи-тельные индивидуальные различия в степени метаболизма ксенобиотика в кишечной стенке, что затрудняет прогноз нагрузки на печень на основании информации о дозе. Примерами таких лекарств служат сальбутамол, верапамил и лидокаин. Препараты попадают в кровь при аппликации на поверхность кожи, местном использовании: нанесении на поверхность кожи, конъюнктивального мешка, роговицы или слизистой оболочки влагалища, прямой кишки, рта или носа. Степень всасывания лекарственного препарата через слизистую прямой кишки, как правило, непредсказуема. Системное воздействие лекарств, которые не вводятся непосредственно в сосудистое русло, в большей степени зави-сит от васкуляризации ткани, т.е. от места инъекции. Подкожные и однократные периневральные инъекции в этом отношении эквивалентны. Ингаля-ционное введение препаратов, например жидких испаряющихся анестетиков и лекарств для лечения дыхательных путей, также может привести к попаданию в кровь липофильных веществ. Нераство-римые в воде вещества, применяемые в форме аэрозольного порошка, такие как кромогликат нат-рия, слабо абсорбируются, и их системным воздействием можно пренебречь. Скорость системной резорбции из спинномозговой жидкости зависит от степени связывания препарата с белками, которая различна у разных веществ. При эпидуральном вве-дении концентрация локального анестетика в спинномозговой жидкости намного выше, чем вплазме, а при интратекальном введении концентрация в плазме может не достичь предела определения. Таким образом, эффекты всасывания и распределения могут уменьшить порфириногенность лекарств.

Вопросы подбора лекарственной терапии при ОП актуальны не только в период лечения острого приступа болезни, основной целью которого является профилактика повторных атак на фоне лечения, но и на амбулаторном этапе. По нашим данным, до 40% случаев амбулаторных обращений больных ОП продиктованы появлением вопросов, связанных с лекарственной терапией, таких как:

— подбор лекарственных средств для лечения конкурирующих заболеваний и отсроченных осложнений ОП;

— подбор лекарственного обеспечения при беременности;

— подбор безопасных препаратов для проведения анестезии при плановых оперативных вмешательствах.

Таким образом, информация о порфириногенности различных лекарственных препаратов имеет важное значение. И здесь возможны две крайности. С одной стороны, незнание, недооценка или игнорирование порфириногенности препарата при его назначении могут привести к развитию острого приступа порфирии. С другой стороны, отказ от назначения иногда заведомо порфириногенного препарата по жизненным показаниям может нанести больший ущерб больному, чем его применение (например, назначение онкологических препаратов, в ряде случаев антибиотических препаратов и т. д.). В этих случаях порфириногенные препараты могут назначаться одновременно с аргинатом гема, что позволит уменьшить продукцию токсичных метаболитов порфиринового обмена либо может быть выбран альтернативный путь их введения, что уменьшит их системное действие (ингаляции, инстилляции и др.).

К сожалению, в настоящее время попытки прогнозировать порфириногенность того или иного лекарственного препарата лишь на основании знаний о его метаболизме не всегда успешны. Поэтому создаются списки порфириногенных и безопасных при порфирии препаратов на основании не только участия в их обмене системы цитохрома Р450, но и отдельных клинических сообщений, наблюдений. Эти списки публикуются в печати (https://www.porphyriafoundation.com/drug-database, https://www.porphyria-europe.com/02-for-healthcare/Abstracts/AbstractList.asp, https://porphyriadrugs.com) в виде баз данных, размещенных в интернете.

В ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава РФ (ФГБУ НМИЦ гематологии МЗ РФ) накоплен один из самых больших клинических опытов лечения и наблюдения за больными ОП. За почти 20-летний период в ФГБУ НМИЦ гематологии МЗ РФ наблюдалось 163 больных с этим орфанным заболеванием, отмечено множество случаев провокации ОП различными лекарственными препаратами, и наш перечень порфириногенных препаратов далеко не всегда совпадает со списками, предлагаемыми зарубежными авторами. В ряде случаев до 15% препаратов, которые авторы (https://porphyriadrugs.com/search/?q=cefo, https://porphyriadrugs.com/search/?q=lido) считаютбезопасными, по нашим данным, провоцируют приступы ОП. Например, такие препараты, как кетонал, лидокаин, цефтриаксон, по данным сайта (https://porphyriadrugs.com) считаются безопасными при ОП, по нашим же данным, как и по данным ряда других авторов, эти препараты обладают сильным порфириногенным действием. Поэтому мы разработали собственную интернет-версию реестра опасных и безопасных для больных порфирией лекарственных препаратов, доступную для всех врачей, которая размещена на сайте ФГБУ НМИЦ гематологии МЗ РФ. За основу создаваемой базы был взят электронный справочный модуль лекарственных препаратов, любезно предоставленный редакцией издания «Видаль». Было проанализировано более четырёх тысяч наименований лекарственных средств, из которых отобраны препараты, использовавшиеся в лечении больных в ФГБУ НМИЦ гематологии МЗ РФ. Все препараты в зависимости от их порфириногенности выделены разными цветами. Красным цветом выделены лекарственным средства с высокой порфириногенностью, зеленым — безопасные препараты. Желтым цветом окрашены названия лекарств, порфириногенность которых до конца не выяснена. Их приема лучше избегать при наличии безопасного аналога. В базе данных возможен поиск, как по патентованным названиям лекарственных средств, так и по международным неторговым наименованиям (рис. 2).

Рис. 2. Скриншот реестра, на основе модуля лекарственной базы издания «Видаль».

Зеленым цветом выделены разрешенные лекарственные препараты, красным — с высокой порфириногенной активностью, желтым — с недостаточными сведениями о порфириногенности.

При назначении того или иного препарата необходимо учитывать, что по витальным показаниям заведомо порфириногенные препараты могут быть назначены одновременно с аргинатом гема. Степень риска гибели от заболевания не должна превышать степень риска развития приступа ОП при использовании порфириногенного средства. В первую очередь это касается терапии шоковых состояний, оказания реанимационного пособия, лечения онкологических заболеваний.

Порфириногенные препараты могут использоваться локально (аппликации, орошения, ингаляции). Поскольку многие инфекционные процессы имеют локальный характер, допустимо успешное использование, в том числе порфириногенных противомикробных средств.

Вакцины, сыворотки, моноклональные антитела считаются непорфириногенными, однако возникающие при их введении иммунологические реакции организма могут спровоцировать приступ ОП.

Предлагаемый реестр порфириногенных лекарственных препаратов носит рекомендательный характер. Принять окончательное решение о назначении того или иного препарата, проанализировав течение заболевания, может только лечащий врач. По мере появления дополнительной информации планируется обновлять реестр, вносить в него дополнения.

МЕДИЦИНСКИЙ ЦЕНТР

• Уровень циркулирующего интерферона (сывороточный интерферон).
• Спонтанная продукция интерферона in vitro.
• Индуцированный синтез альфа-интерферона in vitro.
• Индуцированный синтез гамма-интерферона in vitro.

Дополнительные тесты:

• Определение чувствительности к препаратам интерферона (№ 1044 — Ингарон, № 1045 — Интрон, № 1047 — Реаферон, № 1048 — Реальдирон, № 1049 — Роферон).
• Определение чувствительности к индукторам интерферона (№ 1050 — Амиксин, № 1051 — Кагоцел, № 1052 — Неовир, № 1053 — Ридостин, № 1054 — Циклоферон).
• Определение чувствительности к иммуномодуляторам (№ 1055 — Галавит, № 1056 — Гепон, № 1057 — Иммунал, № 1058 — Имунофан, № 1059 — Иммуномакс, № 1060 — Ликопид, № 1061 — Полиоксидоний, № 1062 — Тактивин, № 1063 — Тимоген, № 1066 — Имунорикс, № 1148 — Панавир, № 1064 — Изопринозин).

Интерфероны (ИФН) – важнейший компонент врождённой неспецифической защиты организма от инфекций (название интерфероны произошло от их свойства интерферировать с вирусной инфекцией клеток). Это семейство белков местной (аутокринной и паракринной) регуляции, которые способны активировать внутриклеточные процессы и межклеточные взаимодействия, обеспечивающие устойчивость к вирусным инфекциям, усиливающие врождённый и приобретённый иммунные ответы, модулирующие процессы развития и гибели нормальных и опухолевых клеток. Резистентность организма к вирусным инфекциям и ряду других заболеваний во многом зависит от активности группы генов системы интерферонов.
Препараты интерферона широко используют в медицине. Эффекты интерферонов непрямые – активация интерферонами специфических рецепторов вызывает каскад клеточных процессов, приводящих к индукции специфических стимулируемых интерферонами генов, кодирующих синтез множества белков, которые и обеспечивают противовирусные эффекты, противоопухолевое и антипролиферативное действие интерферонов. Индуцируемые интерферонами белки включают: ферменты, транскрипционные факторы, клеточные поверхностные гликопротеиды, цитокины, хемокины и другие факторы, действие которых продолжают исследовать. Продукция интерферонов клетками является преходящей, временной — «молчащие» в норме гены интерферонов индуцируются под действием продуктов вирусного и микробного происхождения и химических индукторов.

Интерфероны делят на три типа (α, β и γ), которые ассоциируют с определёнными функциями и определёнными клетками-продуцентами. Интерфероны α и β , несмотря на значительные структурные различия, имеют общие рецепторы и сходные функции. Вместе их называют также интерфероны I типа, или кислотно-стабильные интерфероны, в отличие от интерферона-γ, который имеет свои рецепторы и частично отличающиеся функции (он известен также как интерферон II, или кислотно-лабильный интерферон).

Интерферон α (выявлено более 20 его субтипов) — основной интерферон, который синтезируется в культуре лейкоцитов, индуцированной вирусом. Главными продуцентами ИФН-α являются плазмацитоидные дендритные клетки, существенный вклад в ИФН-α-продуцирующую способность крови вносят моноциты. Основные его функции – противовирусная активность и активация естественных киллеров.

Интерферон β — основной интерферон, продуцирующийся культурой фибробластов, индуцированной двухспиральной РНК. Его основные продуценты – фибробласты, эпителиальные клетки и макрофаги, основная функция – противовирусная активность.

Интерферон γ — основной интерферон, продуцирующийся иммунологически стимулированной (митогенами или антигенами) культурой лимфоцитов. Основные клетки-продуценты ИФН -γ — Т-лимфоциты. Основная функция гамма-интерферона – иммунорегуляция (включая активацию макрофагов, усиление Th1-ответа, индукцию экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости типа II на антигенпрезентирующих клетках и др.); также как и другие интерфероны, он проявляет противовирусную и антипролиферативную активность. Все клетки животных способны продуцировать интерфероны, определенные клетки (лейкоциты и фибробласты) могут продуцировать более одного типа — как ИФН-α таки ИФН-β.

Исследование параметров интерферонового статуса позволяет выявить недостаточность системы интерферона. Оценка выявляемых изменений может служить ориентиром при диагностике, лечении и прогнозе заболеваний как вирусной, так и невирусной этиологии. Здоровые люди характеризуются низким уровнем сывороточного интерферона и высокими значениями индуцированного синтеза интерферонов. Стрессы и острые вирусные инфекции, аллергические состояния сопровождаются повышением уровня циркулирующего интерферона и снижением уровня индуцируемой продукции альфа- и гамма-интерферонов лейкоцитами. При бронхиальной астме, крапивнице уровень циркулирующего интерферона коррелирует с тяжестью заболевания.

Хронические вирусные инфекции (герпес, гепатит), рассеянный склероз сопровождаются подавлением всех показателей интерферонового статуса. Аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит) характеризуются подавлением индуцируемой продукции альфа-интерферона. Острый лимфолейкоз, злокачественные образования сопровождаются подавлением индуцируемой продукции гамма-интерферона. Результаты исследования интерферонового статуса следует рассматривать в комплексе с остальными лабораторными и клинико-анамнестическими данными. Снижение продукции альфа- и гамма- интерферона, которое может быть и причиной, и следствием острых и хронических вирусных заболеваний, свидетельствует о врождённом или приобретённом дефиците системы интерферонов и может рассматриваться как показание для интерферон-стимулирующей терапии. Нормализация показателей интерферонового статуса обычно совпадает с процессами выздоровления. У людей старше 50 лет относительно чаще выявляется недостаточность системы интерферонов. Исследование параметров интерферонового статуса с определением чувствительности к лекарственным препаратам используют для подбора эффективной терапии при использовании препаратов экзогенного интерферона, индукторов интерферона и иммуномодуляторов.

Препараты интерферона

• Ингарон — рекомбинантный человеческий интерферон-γ.
• Интрон — рекомбинантный человеческий интерферон-α-2b.
• Реаферон — рекомбинантный человеческий интерферон-α-2.
• Реальдирон — рекомбинантный человеческий интерферон-α-2b.
• Роферон — рекомбинантный человеческий интерферон-α-2a.

Индукторы интерферона

• Амиксин (межд. непатент. название — тилорон): дигидрохлорид 2,7-бис-[2(диэтиламино)-этокси]-флуорен-9-ОН-дигидрохлорид.
• Кагоцел: активное вещество — натриевая соль сополимера (1-4)- 6- 0- карбоксиметил -b-D-глюкозы, (1- 4)-b-D-глюкозы, (21-24) -2,3,14,15,21,24,29,32-октагидрокси -23-(карбокси-метоксиметил) -7,10-диметил- 4,13 -ди(2-пропил)-19,22,26,30,31-пентаоксагептацикло [23.3.2.216.05.28.08.27.09.1В.012.17] дотриаконта-1,3,5(28),6,8(27),9(18),10,12(17),13,1-декаена.
• Неовир – 2-(9-оксо-9,10-дигидроакридин-10-ил) ацетат натрия.
• Ридостин — смесь натриевых солей двухцепочечной и одноцепочечной РНК.
• Циклоферон – меглумина акридонацетат.

Иммуномодуляторы

• Галавит — производное фталгидразида.
• Гепон (Hepon) — синтетический пептид, состоящий из 14 аминокислотных остатков.
• Иммунал – препарат сока эхинацеи пурпурной.
• Иммунофан — гексапептид (аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин).
• Иммуномакс — кислый пептидогликан с молекулярной массой 1 000 — 40 000 кД.
• Ликопид – активное вещество – глюкозаминилмурамилдипептид — 4-О-( 2-ацетиламино-2-дезокси-бета-D-глюкопиранозил )-N-ацетилмурамил]-L-аланил-D-альфа-глутамиламид.
• Полиоксидоний — международное непатентуемое название /состав: Azoximer (Азоксимер) — N-оксидированное производное полиэтиленпиперазина.
• Тактивин — комплекс полипептидов из вилочковой железы крупного рогатого скота.
• Тимоген — полипептид из вилочковой железы крупного рогатого скота.
• Панавир (Panavir) — очищенный экстракт побегов растения Solanum tuberosum, основное действующее вещество — гексозный гликозид, состоящий из глюкозы, рамнозы, арабинозы, маннозы, ксилозы, галактозы, уроновых кислот.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ С РАСШИРЕННЫМ СПЕКТРОМ АКТИВНОСТИ

СОВРЕМЕННАЯ АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ

СОВРЕМЕННАЯ АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ

Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов. Руководство для врачей

Противовирусные препараты

РИБАВИРИН

Виразол, Ребетол

Обладает широким спектром активности в отношении многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов и высокой токсичностью. Механизм противовирусного действия до конца не выяснен.

Спектр активности

Клиническое значение имеет активность против респираторно-синцитиального вируса, а также вирусов, вызывающих лихорадку Ласса, геморрагическую лихорадку с почечным синдромом и гепатит С (в комбинации с интерфероном-альфа).

Фармакокинетика

Биодоступность при приеме внутрь — 35-45%. При ингаляционном применении высокие концентрации отмечаются в секретах дыхательных путей и значительно более низкие в плазме. При повторных введениях может накапливаться в эритроцитах. Проникает через ГЭБ. Метаболизируется в печени, экскретируется с мочой. Т1/2 — 30-60 ч, при почечной недостаточности возрастает.

Нежелательные реакции

• Местные — сыпь, раздражение кожи, слизистых оболочек глаз и дыхательных путей, бронхоспазм (отмечаются как у пациентов, так и у медперсонала
  при использовании аэрозольной лекарственной формы). Возможна кристаллизация рибавирина в дыхательных путях и интубационных трубках.
• Гематотоксичность — анемия, лимфоцитопения (у больных СПИДом); гемолитическая анемия (чаще к 4 неделе), обратима, не требует специфического лечения, нормализация гемоглобина наступает при временном уменьшении дозы.
• Нейротоксичность — головные боли, усталость, раздражительность, бессонница.
• ЖКТ — металлический вкус во рту, боли в животе, метеоризм, тошнота.
• Тератогенное действие.

Показания

• Инфекции, вызванные РСВ (серологически подтвержденные): тяжёлый бронхиолит и пневмония у новорожденных и детей раннего возраста, относящихся к группе риска (врожденные пороки сердца, иммунодефицит, бронхолегочная дисплазия), а также ассоциированные с тяжелым муковисцидозом или легочной гипертензией.
• Лихорадка Ласса.
• Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом.
• Гепатит С (в сочетании с интерфероном-альфа или пегинтерфероном альфа).

Противопоказания

Абсолютные

• Беременность.
• Терминальная почечная недостаточность.
• Анемия.
• Гемоглобинопатии.
• Тяжелая сердечная недостаточность.

Относительные

• Неконтролируемая гипертензия.
• Пожилой возраст.

Предупреждение

Из-за его тератогенного действия противопоказан при беременности и представляет опасность в случае беременности у медперсонала.

Всем женщинам, получающим рибавирин (и в том случае, если их партнеры получают его), следует предохраняться от беременности во время всего курса терапии, а также на протяжении 4 месяцев после окончания лечения. Тест на беременность необходимо повторять ежемесячно, а также в течение 4 месяцев после окончания лечения. Если в этот период возникает беременность, необходимо предупредить пациентку о высоком риске тератогенного эффекта.

В целях «защиты» медперсонала ингаляционное введение рибавирина допускается только с использованием специального небулайзера.

Перед применением рибавирина необходимо обязательное серологическое подтверждение наличия РСВ-инфекции, а также определение HCV РНК методом полимеразной цепной реакции (у пациентов с гепатитом С).

Дозировка

Взрослые

При лихорадке Ласса и геморрагической лихорадке: внутривенно — первая доза 2,0 г, затем по 1,0 г каждые 6 ч в течение 4 дней и далее по 0,5 г каждые 8 ч в течение 6 дней.

При гепатите С: внутрь 1,0-1,2 г в сутки в течение 12 месяцев.

Новорожденные и дети

При РСВ-инфекции: ингаляционно (с помощью небулайзера) 20 мг/мл (6,0 г в 300 мл стерильной воды) в течение 18 ч в день, курс лечения — 3-7 дней.

Форма выпуска

Флаконы по 6,0 г порошка для приготовления раствора для инфузий; капсулы по 0,2 г.

ЛАМИВУДИН

Зеффикс, Эпивир ТриТиСи

Активен против ретровирусов и вируса гепатита В.

Фармакодинамика

В клетках, пораженных вирусом, активируется, превращаясь в ламивудин трифосфат, который ингибирует ДНК-полимеразу вируса гепатита В и обратную транскриптазу ВИЧ. Отмечены случаи развития резистентности вируса гепатита В.

Фармакокинетика

Биодоступность при приеме внутрь — 86-88%. Распределяется во многие ткани и секреты, проходит через ГЭБ. Выводится почками. Т1/2 — 5-7 ч, при почечной недостаточности возможно удлинение.

Нежелательные реакции

Как правило, хорошо переносится. В редких случаях вызывает лактацидоз и гепатомегалию со стеатозом, которые, возможно, связаны с нарушением функции митохондрий.

Показания

• Хронический гепатит В.

Предупреждение

При монотерапии может довольно быстро развиваться резистентность к ламивудину как вируса гепатита В, так и ВИЧ, если имеет место двойное инфицирование.

Дозировка

Взрослые

Внутрь — по 0,1 г один раз в день в течение года; у ВИЧ-инфицированных пациентов — по 0,15 г каждые 12 ч.

Форма выпуска

Таблетки по 0,1 г.

Интерфероны — группа биологически активных белков, синтезируемых клеткой в процессе защитной реакции. Интерферон секретируется во внеклеточную жидкость и через рецепторы действует на другие клетки, повышая устойчивость к внутриклеточным микроорганизмам, в первую очередь — вирусам. Интерфероны не обладают специфичностью и подавляют репликацию различных вирусов. Основной механизм противовирусного действия интерферона заключается в подавлении синтеза вирусных белков.

По структуре и биологическим свойствам интерфероны подразделяются на три вида: α, β, γ

. По способу получения выделяют лейкоцитарные, лимфобластоидные и рекомбинантные интерфероны. Наиболее широко как противовирусные препараты используются рекомбинантные интерфероны альфа. В последние годы разработаны пегилированные интерфероны (пегинтерфероны), получаемые путём присоединения полиэтиленгликоля и обладающие более высоким периодом полувыведения и клинической эффективностью.

ИНТЕРФЕРОН-АЛЬФА: ОБЩИЕ СВОЙСТВА

Фармакокинетика

Являясь белком, интерферон-альфа разрушается в ЖКТ, поэтому применяется только парентерально. При внутримышечном введении биодоступность составляет 80%, максимальная концентрация в крови достигается в среднем через 3,8 ч. Отмечены низкие концентрации в секретах дыхательных путей, тканях глаза, ЦНС. Подвергается быстрой инактивации в почках, в меньшей степени — в печени. Т1/2 — 2-4 ч, при почечной недостаточности не изменяется. Пегинтерферон альфа имеет более длительный Т1/2.

Нежелательные реакции

Нежелательные реакции рекомбинантных интерферонов-альфа являются дозозависимыми.

Ранние

(чаще на первой неделе лечения).

• Гриппоподобный синдром, проявляющийся лихорадкой, миалгией, болезненностью глазных яблок, как правило, исчезает после 4-5 инъекций и не требует снижения дозы или отмены препарата.

Меры профилактики:
назначение парацетамола перед введением интерферона.

Поздние

(на 2-6 неделе терапии, нередко бывают причиной отмены интерферона).

• Гематотоксичность — анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.
• Нейротоксичность — сонливость, заторможенность, депрессия, реже судороги.
• Кардиотоксичность — аритмии, транзиторная кардиомиопатия, артериальная гипотензия.
• Аутоиммунный тиреоидит.
• Гиперлипидемия.
• Аллопеция, кожные высыпания. Меры контроля:
  контроль кроветворения, уровня печеночных ферментов, электролитов, ЭКГ.

Лекарственные взаимодействия

Интерферон альфа ингибирует микросомальные ферменты печени (цитохром Р-450), поэтому может нарушать метаболизм многих препаратов (теофиллина и др.), повышая их концентрацию в крови.

В связи с риском возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС следует с особой осторожностью применять одновременно с интерфероном альфа наркотические, снотворные и седативные препараты.

Показания

• Хронический гепатит В (при наличии репликации вируса: HBV, ДНК, HBeAg, в сыворотке крови) и повышенного уровня трансаминаз.
• Острый гепатит С.
• Хронический гепатит С (HCV РНК в сыворотке крови), повышенный уровень трансаминаз.

Противопоказания

Абсолютные

• Психоз (на момент лечения или в анамнезе).
• Тяжелая депрессия.
• Нейтропения или тромбоцитопения.
• Тяжелая патология сердца.
• Декомпенсированный цирроз печени.
• Неконтролируемые судороги.
• Трансплантация органов (кроме печени).

Относительные

• Аутоиммунные заболевания.
• Неконтролируемый диабет.

Дозировка

Взрослые

Хронический гепатит В

По 5 млн МЕ ежедневно или по 10 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 4-6 месяцев.

Острый гепатит С

Режим высоких доз — по 10 млн МЕ ежедневно до нормализации трансаминаз, далее 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 6 месяцев.

Режим средних доз — по 5 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 2 месяцев, далее 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 4-10 месяцев.

При плохой переносимости переходить на режим малых доз по 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течении 3-6 месяцев.

Хронический гепатит С

Монотерапия — по 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 12 месяцев. При отсутствии ответа (сохранение HCV РНК в сыворотке крови) через 3 месяца от начала терапии целесообразно проведение комбинированной терапии.

Комбинированная терапия:

1) Интерферон альфа + рибавирин. При массе тела ≤75 кг интерферон альфа 3 млн МЕ 3 раза в неделю, рибавирин 1 г/сут (2 капсулы утром + 3 капсулы вечером). При массе тела >75 кг интерферон альфа 3 млн МЕ 3 раза в неделю, рибавирин 1,2 г/сут (3 капсулы утром + 3 капсулы вечером).

2) Пегинтерферон альфа-2b + рибавирин. При массе тела <65 кг пегинтерферон альфа-2b 1,5 гк/кг 1 раз в неделю, рибавирин 0,8 г/сут. При массе тела 65-85 кг пегинтерферон альфа-2b 1,5 гк/кг 1 раз в неделю, рибавирин 1 г/сут. При массе тела >85 кг пегинтерферон альфа-2b 1,5 мгк/кг 1 раз в неделю, рибавирн 1,2 г/сут.

При хроническом гепатите С — по 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 3 месяцев, при нормализации уровня трансаминаз и снижении концентрации HCV РНК — введение в той же дозе в течение 9-15 месяцев. Если через 3 месяца от начала терапии уровень АЛТ остается повышенным и продолжает определяться HCV РНК, доза может быть повышена до 5 млн МЕ 3 раза в неделю.

Дети старше 1 года

Эффективность и безопасность интерферонов у детей окончательно не установлены. В законченных к настоящему моменту контролируемых исследованиях выявлена эффективность следующих режимов терапии: хронический гепатит В — 6 млн МЕ/м2 поверхности тела 3 раза в неделю в течение 6 месяцев; хронический гепатит С — 3-5 млн МЕ/м2 3 раза в неделю в течение 12 месяцев.

ПРЕПАРАТЫ ИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА

Рекомбинантные интерфероны

Все коммерческие препараты этой группы представляют собой рекомбинантную форму человеческого α2-интерферона, поэтому их фармакологическое действие сходно. В зависимости от содержания аминокислот выделяют инетрферон альфа-2а и интерферон альфа-2b, которые существенно не отличаются по клинической эффективности и безопасности.

ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2а

Роферон-А, Реаферон

Формы выпуска

Флаконы и ампулы по 3, 9 и 18 млн МЕ (Роферон-А

) и ампулы по 1 млн МЕ (
Реаферон
) порошка для приготовления раствора для инъекций.

ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2b

Интрон-А, Реальдирон

Формы выпуска

Флаконы по 1, 3, 5 и 10 млн МЕ (Интрон-А

) и ампулы по 1, 3 и 6 млн МЕ (
Реальдирон
) порошка для приготовления раствора для инъекций.

ПЕГИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2b

ПегИнтрон

Соединение интерферона альфа-2b с полиэтиленгликолем (Пегилированый интерферон альфа-2b). Обладает пролонгированым эффектом и более высокой терапевтической активностью. Назначается 1 раз в неделю. Рекомендован для лечения гепатита С у лиц, имеющих противопоказания к рибавирину, а также в случае отмены рибавирина вследствие развития анемии.

Формы выпуска

Флаконы по 50, 80 и 100 мкг порошка для приготовления раствора для инъекций.

Адрес этой страницы: https://www.antibiotic.ru/books/mach/mac0403.shtml

Дата последнего изменения: 24.05.2004 18:56

Возможности современных препаратов в профилактике и лечении ОРВИ и гриппа

Для цитирования. Шишкова В.Н. Возможности современных препаратов в профилактике и лечении ОРВИ и гриппа // РМЖ. 2016. No 6. С. 395–400.

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются актуальной проблемой современной медицины, особенно в «переходные» климатические периоды: зимне-весенний и осенне-зимний, когда повышается заболеваемость гриппом и ОРВИ. По данным ВОЗ, ежегодно в мире гриппом и ОРВИ заболевают до 100 млн человек, из которых почти 4 млн умирают от осложнений [1]. Известно более 200 видов возбудителей ОРВИ [2]. Традиционно и сезонное возрастание интереса у населения и клиницистов к применению различных противогриппозных и противопростудных лекарственных средств (ЛС). Так как в структуре сезонной заболеваемости взрослых и детей преобладают острые заболевания вирусной этиологии, протекающие с синдромом интоксикации, головной и суставной болью, а также с поражением верхних дыхательных путей, трахеи, бронхов и имеющие определенное сходство патогенеза и клинической симптоматики, то и применяемые ЛС в большинстве своем – это противовирусные, иммунотропные и симптоматические средства. Изобилие наименований и форм данных групп ЛС, в большинстве своем безрецептурных, для больного делает практически невозможным самостоятельный правильный выбор. Попытаемся разобраться последовательно с каждой группой ЛС. Итак, в большинстве случаев первопричиной ОРВИ является респираторная вирусная инфекция, которая оказывает целый спектр неблагоприятных эффектов, но главными причинами ее развития, как правило, служат нарушение мукоцилиарного клиренса и снижение местного иммунитета слизистых. Прямым следствием данного обстоятельства становятся размножение и колонизация бактериями слизистой верхних дыхательных путей, далее – развитие бактериальных осложнений. Однако следует помнить, что в ряде случаев могут присутствовать и присоединяться другие факторы, способствующие снижению местных защитных реакций слизистой и обсеменению патогенной флорой, не связанные с респираторной вирусной инфекцией. В число таких неблагоприятных факторов входят: переохлаждение, переутомление, стресс, неправильный дыхательный режим (способствующий развитию сухости слизистых носа, рта и глотки), а также заболевания, значимо влияющие на состояние гуморального и клеточного звена иммунитета, например сахарный диабет и его широко распространенные скрытые формы (предиабет — нарушенная толерантность к глюкозе и нарушенная гликемия натощак). Таким образом, можно предположить, что препаратами, которые могли бы повлиять на степень выраженности развития симптомов, длительность заболевания и риск развития осложнений, являются противовирусные ЛС. Теоретически это так, однако благодаря развитию доказательной медицины стало известно, что данный вывод отнюдь не однозначен. Здесь следует обязательно подчеркнуть, что механизм действия названных ЛС должен быть прямым противовирусным, т. е. препарат должен обладать доказанным прямым противовирусным действием в отношении вируса гриппа или любого из примерно 200 различных респираторных вирусов, например блокировать его размножение, внедрение в клети человека и т. д. Сразу отметим, что таких препаратов очень мало. Рассмотрим подробнее, какие именно противовирусные ЛС чаще всего назначаются или рекомендуются в нашей стране: это препараты, содержащие осельтамивир, занамивир, умифеновир и имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты.
Осельтамивир и занамивир
– ингибиторы фермента нейраминидазы вирусов гриппа А и В (это следует отметить особо, потому что эти вещества влияют исключительно на вирус гриппа, но не на другие 200 вирусов, вызывающих ОРВИ), за счет чего нарушается способность вирусных частиц проникать внутрь клетки. Всемирное использование обоих противовирусных препаратов началось в начале 2000-х, однако применение осельтамивира, по сравнению с занамивиром резко выросло после вспышки вируса H1N1 (свиного, или «мексиканского» гриппа) в 2009 г., несмотря на одинаковые показания и механизм действия двух этих противовирусных ЛС. Первоначально считалось, что стратегия массового использования ингибиторов нейраминидазы приведет к уменьшению госпитализаций и осложнений гриппа, особенно таких опасных, как пневмония, во время пандемии. Но оказалось, что и осельтамивир и занамивир сокращают продолжительность симптомов гриппа всего на полдня (с 7 до 6,3 дня у взрослых, а эффект у детей еще более незначительный), отсутствуют доказательства, что они уменьшают число госпитализаций или осложнений (пневмонии, бронхита, гайморита или отита у взрослых у детей) и снижают риск передачи вируса от одного больного к другому (как было заявлено в начале их использования). Об этом свидетельствуют данные Кокрановского обзора исследований, опубликованного Кокрановским сообществом (международная некоммерческая организация, изучающая эффективность медицинских средств и методик путем проведения рандомизированных контролируемых исследований) и «Британским медицинским журналом» (BMJ) в апреле 2014 г. [3]. Результаты испытаний с участием более 24 тыс. человек оспорили «историческую» славу ингибиторов нейраминидазы как эффективного средства в борьбе с гриппом. Доказательства, полученные в приведенных исследованиях, также свидетельствуют о том, что нет достаточных оснований для использования данных ЛС в предупреждении передачи вируса от человека к человеку. Зато были сделаны важные заключения по переносимости и безопасности этих противовирусных препаратов, а именно: применение осельтамивира было связано с такими частыми побочными явлениями, как тошнота, рвота, головная боль, почечные нарушения и психиатрические осложнения (суицидальное поведение). Последние три случились, когда осельтамивир применяли для профилактики гриппа. Действие осельтамивира на сердце остается неясным: он может уменьшать симптомы со стороны сердца, но может и вызывать серьезные проблемы сердечного ритма. В клинических испытаниях занамивира у взрослых не было повышенного риска по сообщенным неблагоприятным событиям. Свидетельства возможного вреда, связанного с лечением детей занамивиром, разноречивы. Отсутствие качественных доказательств, демонстрирующих влияние на осложнения гриппа, согласуется с осторожными выводами по обоим лекарствам, сделанными Администрацией по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами США (FDA), которая описала эффективность обоих препаратов в целом как «скромную» [4]. Итак, всего за десятилетие в клинической практике противовирусные препараты осельтамивир и занамивир прошли путь от «панацеи» до «весьма скромной» роли в лечении и выздоровлении больных гриппом.
Умифеновир
– еще один популярный в нашей стране (в отличие от предыдущих, признанных во многих странах мира) противовирусный препарат, по механизму противовирусного действия относится к ингибиторам слияния (фузии), взаимодействует с гемагглютинином вируса и препятствует слиянию липидной оболочки вируса и клеточных мембран, предотвращая проникновение вируса внутрь клетки. Умифеновир разрешен для применения в медицинской практике у взрослых в качестве лечебного и профилактического средства при гриппе А и В с 1988 г., а у детей с 1995 г. Несмотря на такую длительную историю применения, только в 2013 г. рабочая группа по методологии статистики ЛС сотрудничающего центра ВОЗ присвоила умифеновиру собственно МНН умифеновир и включила в группу противовирусных препаратов прямого действия анатомо-терапевтическо-химической классификации в подгруппу «Другие противовирусные препараты» под кодом J05AX13, что вовсе не означает одновременное признание эффективности препарата, о чем и говорится в комментариях экспертов ВОЗ [5]. Эффективность и безопасность применения умифеновира была изучена в нескольких исследованиях в пострегистрационном периоде, в основном проведенных в России [6]. Однако не все клинические исследования умифеновира отвечали критериям качества, особенно с точки зрения регистрации побочных эффектов, которые чаще всего не выявлялись ни в основной, ни в контрольной группах, и при этом делалось заключение о хорошей переносимости и безопасности препарата. Сведения о профиле и частоте побочных эффектов содержатся лишь в отчетах двух исследований. В одном из них указывается, что профиль и частота побочных эффектов были одинаковыми в группе умифеновира и плацебо, а наиболее частыми побочными эффектами явились желудочно-кишечные симптомы и повышение уровня трансаминаз [7]. Согласно инструкции по применению, основным побочным эффектом умифеновира являются аллергические реакции, которые встречаются «редко», что, по классификации ВОЗ, означает частоту в пределах от 1/1000 до 1/10 000. Противопоказания для применения включают в себя гиперчувствительность к препарату и возраст <3 лет. Побочные эффекты в клинических исследованиях в педиатрии, согласно публикациям, или вообще не выявлялись, или о них ничего не сообщается, хотя в выводах содержится утверждение о хорошей переносимости и безопасности препарата. В инструкции по применению оригинального умифеновира (тем более у его дженериков) полностью отсутствует какая-либо информация о возможности его использования во время беременности и лактации, однако в разделе «Безопасность» на сайте производителя говорится, что «в связи с отсутствием необходимого клинического опыта не рекомендуется прием препарата во время беременности и кормления грудью, за исключением тех случаев, когда, по оценке врача, возможная польза для матери перевешивает потенциальный риск для плода» [8]. Также в инструкции по применению препарата нет никаких указаний на ограничения его использования у лиц пожилого возраста. Однако известно, что эти пациенты являются группой риска по развитию осложнений гриппа и прием умифеновира настоятельно им рекомендуется, а с другой стороны, они часто страдают сопутствующими заболеваниями и принимают другие ЛС на постоянной основе. По данным , однако сведения об изучении лекарственных взаимодействий с конкретными ЛС отсутствуют, что, по-видимому, свидетельствует о том, что лекарственные взаимодействия вообще не изучались. Кроме того, в разделе «Фармакокинетика» не описан метаболизм препарата. Известно лишь, что «около 40% выводится в неизмененном виде», т. е. остальные 60% препарата подвергаются метаболизму. Последнее было подтверждено в недавно проведенном исследовании [9]. Согласно его результатам, основным изоферментом цитохрома P450, участвующим в метаболизме умифеновира, является CYP3A4. Фермент CYP3A4 участвует во множестве лекарственных взаимодействий с летальным исходом, получивших широкую огласку за последние годы, что остро ставит вопрос о риске межлекарственных взаимодействий при одновременном применении умифеновира с индукторами и ингибиторами этого изофермента, например антибиотиками, нестероидными противовоспалительным препаратами, препаратами для лечения сердечно-сосудистых и эндокринологических заболеваний и др. [10]. Таким образом, безопасность препарата подлежит дальнейшему изучению. До получения более полных данных о безопасности следует соблюдать осторожность при применении умифеновира, особенно у пациентов, входящих в группу риска межлекарственного взаимодействия.
Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (витаглутам)
– также часто назначаемый противовирусный препарат. Отечественный препарат витаглутам для лечения гриппа зарегистрирован в 2008 г. Следует отметить, что само действующее вещество – имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (витаглутам) – в течение нескольких лет в нарушение Федерального закона от 12.04.10 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» входило сразу в два препарата одного и того же производителя, выпускаемых в разных лекарственных формах под разными торговыми наименованиями и рекомендуемых по разным показаниям. Первоначально имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты в дозе 100 мг был зарегистрирован для стимуляции лейкопоэза у больных, получающих химиотерапию цитототоксическими средствами по поводу злокачественных новообразований. А имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты в дозе 90 мг – препарат для лечения гриппа и других ОРВИ – был зарегистрирован позже. Несмотря на одно и то же действующее вещество этих препаратов, в инструкциях по применению были представлены разные фармакодинамические данные, что вызывает сомнения в отношении его изученности не только в клинических, но и в доклинических исследованиях. Механизм действия препарата витаглутам как противовирусного ЛС также не вполне ясен. В культуре клеток витаглутам в нетоксичных для них концентрациях (до 200 мкг/мл) противовирусной активности в отношении всех изученных штаммов вирусов гриппа А и В, включая штаммы пандемического вируса гриппа А (Н1N1), не показал [11]. В опытах на мышах, однако, в этом же исследовании витаглутам оказывал противовирусное действие, однако уступал по эффективности при гриппозной пневмонии умифеновиру и римантадину. Это позволило авторам сделать заключение об отсутствии у препарата прямого вирусспецифического действия и предположить, что его эффективность обусловлена «иными фармакологическими свойствами» [11]. Согласно инструкции по применению витаглутама, «противовирусный механизм его действия связан с подавлением репродукции вируса на этапе ядерной фазы, задержкой миграции вновь синтезированного NP-вируса из цитоплазмы в ядро», однако публикаций, подтверждающих это, в доступной литературе обнаружить не удалось. Фармакокинетика препарата витаглутам у человека не изучалась, т. к., по данным производителя, в рекомендуемых дозах его определение в плазме крови доступными методиками невозможно. В инструкции по применению приведены лишь данные, полученные в экспериментах на животных с использованием радиоактивной метки, по которым нельзя достоверно судить о фармакокинетике препарата в организме человека [12–14]. В клинических исследованиях препарата, проведенных одним и тем же авторским коллективом, побочные эффекты, как правило, вообще не наблюдались, что в очередной раз ставит вопрос об их регистрации в отечественных исследованиях. Однако в англоязычном реферате одного из исследований, несмотря на отсутствие побочных эффектов в группах как витаглутама, так и сравнения (плацебо, умифеновир), делается вывод «о меньшей токсичности» витаглутама (по сравнению с плацебо?) [14, 15]. В зарубежных исследованиях препарат и его действующее вещество не изучались. Витаглутам противопоказан лицам с индивидуальной непереносимостью компонентов препарата, детям и подросткам до 13 лет и беременным женщинам. В связи с недостаточностью сведений о безопасности препарата рассматривать его назначение следует с большой осторожностью, особенно пациентам, входящим в категорию высокого риска развития осложнений гриппа. Как видно из представленной выше обзорной информации, наличие противовирусной активности у ЛС (а эту активность многим современным ЛС, претендующим на такое название, следует еще доказать) вовсе не является синонимом его эффективности в лечении и профилактике гриппа и ОРВИ. Ярким примером могут служить печально уронившие авторитет ингибиторы нейраминидазы, прошедшие международные исследования и применяющиеся во всем мире уже более 10 лет. Тем более возникает много вопросов относительно ЛС менее изученных и не имеющих такой широкой международной практики применения, как умифеновир и витаглутам, к тому же не обладающих ни доказанной высокой эффективностью, ни безопасностью. Следующая популярная группа препаратов, часто назначаемых для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ, – это иммунотропные препараты. Следует пояснить, что под этим названием продается в аптеках. Многочисленные так называемые иммуномодулирующие или иммунокорректирующие препараты чаще всего являются неспецифическими индукторами выработки интерферона или собственно интерфероновыми препаратами. Индукторы интерферона — это вещества различной природы, вызывающие при контакте с клетками и тканями образование интерферона. Например, самым типичным и эффективным индуктором интерферона являются вирусы, но способность у различных вирусов стимулировать интерферонообразование не одинаковая, т. е. вирус как индуктор интерферона может быть сильным и слабым. Индуктором интерферона могут быть не только вирусы, это и многие бактерии и химические соединения. Отсюда следует, что можно стимулировать выработку интерферона искусственным путем, вводя в организм некоторые химические вещества. На этом и основано применение данной группы ЛС. В чем же смысл этих лекарств, если сам вирус зачастую является мощным интерфероногеном? Дело в том, что разные вирусы, как мы уже писали, могут оказывать разное по силе воздействие на выработку интерферона в организме при заражении. Вирусы гриппа и вирусы респираторной группы – мощные стимуляторы синтеза интерфероновой защиты в организме, поэтому использование дополнительных стимуляторов не обосновано, как и собственно дополнительных препаратов интерферонов (ни в виде капель, ни в виде свечей). А вот вирус иммунодефицита человека, вирус герпеса, цитомегаловирус, так же как и вирусы, вызывающие гепатиты В и С, – типичные примеры вирусов, которые обладают слабой способностью стимулировать образование интерферонов. Поэтому при заражении данными вирусами активно и с успехом применяются препараты интерферона. Здесь важно заметить, что преимущественным способом введения интерфероновых препаратов для эффективного лечения является парентеральный [16]. С учетом вышеизложенного становится понятным, почему сами препараты интерферона относятся к фармакологической группе средств, которые применяются для лечения в основном вирусных гепатитов, и вводятся исключительно парентерально. Таким образом, целесообразность применения индукторов интерферона в лечении гриппа и ОРВИ вызывает вполне обоснованные сомнения, поскольку абсолютное большинство возбудителей ОРВИ являются сильными индукторами интерферона, а значит, нет необходимости в дополнительной стимуляции интерферонообразования, сответственно и в дополнительных интерфероновых препаратах. Однако подобные ЛС, обладающие не только низкой эффективностью, но и потенциальной токсичностью, широко назначаются больным. Самым известным является Кагоцел (международное непатентованное наименование отсутствует), химическое название: Натриевая соль сополимера (1→4)-6-0-карбоксиметил-β-D-глюкозы, (1→4)-β-D- глюкозы и (21→24)-2,3,14,15,21,24, 29,32-октагидрокси-23-(карбоксиметоксиметил)-7, 10-диметил-4, 13-ди(2- пропил)- 19,22,26,30,31 – пентаоксагептацикло [23.3.2.216.20.05.28.08.27.09.18.012.17] дотриаконта-1,3,5(28), 6,8(27), 9(18),10, 12(17), 13,15-декаена. Этот отечественный препарат, вызывающий индукцию интерферона, зарегистрирован в 2007 г. Действующим веществом препарата, по информации производителя, является новое химическое вещество, представляющее собой госсипол (природное соединение, содержащееся в хлопчатнике), ковалентно связанный с полимерной матрицей (окисленной карбоксиметилцеллюлозой). Данный препарат рекомендован взрослым для лечения герпеса, для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ, а также детям с 3-х лет для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ. Таким образом, он имеет широкую целевую аудиторию пациентов, включая педиатрическую, в которой заболеваемость ОРВИ и гриппом самая высокая [17]. Эффективность и безопасность препарата у взрослых и детей изучались в рандомизированных исследованиях, в которых была отмечена его хорошая переносимость. Нежелательных явлений в большинстве исследований не было зарегистрировано вообще, что на самом деле вызывает некоторое удивление и сомнение в тщательности мониторинга, поскольку в хорошо спланированных исследованиях нежелательные явления всегда выявляются не только в основной группе, но и в группе плацебо. Отдаленные последствия применения препарата не изучались, хотя именно они, по сути, вызывают серьезную обеспокоенность с точки зрения безопасности [18]. Дело в том, что госсипол, входящий в состав действующего вещества Кагоцела, способен угнетать сперматогенез и даже изучался в клинических исследованиях в качестве мужского контрацептива [19]. При этом примерно в 20% случаев влияние препарата на сперматогенез носило необратимый характер, что предполагало его применение только у мужчин, «завершивших образование семей, или тех, кто допускает необратимое бесплодие» [20]. Кроме того, возможно, госсипол обладает генетической токсичностью, т. к. в экспериментальных исследованиях было выявлено небольшое, но достоверное повышение под его влиянием частоты сестринского обмена хроматидами [21]. В 1998 г. исследовательская группа ВОЗ по методам регулирования мужской фертильности, рассмотрев результаты исследований госсипола, пришла к заключению, что риск от его применения превышает пользу, в связи с чем его применение в качестве контрацептива было запрещено [22]. Производитель Кагоцела утверждает, что госсипол не высвобождается из препарата вследствие прочной ковалентной связи с карбоксиметилцеллюлозой, однако допускает разрыв этой связи в «особых условиях (специальные химические реагенты, высокая температура реакции и т. п.)», которые не встречаются в организме человека [23]. Между тем данные о фармакокинетике Кагоцела позволяют предположить, что высвобождение госсипола может происходить и в организме. В описании изобретения к патенту на препарат указывается, что Кагоцел является растворимым соединением, действующим на уровне тонкого кишечника [24]. Из инструкции по медицинскому применению препарата следует, что он относительно хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность составляет 20%, достаточно широко распределяется по организму – через 24 ч после введения препарат накапливается в основном в печени, в меньшей степени – в легких, тимусе, селезенке, почках и лимфатических узлах. При этом высокомолекулярные соединения, к которым относится Кагоцел, для всасывания в желудочно-кишечном тракте, как правило, нуждаются в предварительном расщеплении до более мелких молекул. Кроме того, в инструкции по применению препарата полностью отсутствуют данные о его метаболизме. Отмечается, что 90% Кагоцела выводится через кишечник и 10% – почками, однако указания на то, что препарат полностью выводится в неизмененном виде, отсутствуют. Следует отметить, что возможности фильтрации высокомолекулярных соединений в почках ограничены. Содержащееся в инструкции по применению утверждение, что Кагоцел «не накапливается в организме», также вступает в противоречие с достаточно длительным периодом полувыведения – около 88% препарата выводится лишь спустя неделю после окончания его приема. По информации производителя, доза госсипола в Кагоцеле не опасна для репродуктивного здоровья человека, однако соответствующие исследования не проводились в человеческой популяции ни среди взрослых, ни среди детей препубертатного и пубертатного периода. Вызывает вопросы процентное содержание (3%) госсипола в Кагоцеле, представленное на сайте производителя, – из текста патента № 2238122 на препарат Кагоцел следует, что доля госсипола в молекуле Кагоцела гораздо больше – от 10 до 20% [25]. Информация, представленная на сайте производителя Кагоцела, о дозах госсипола, необходимых для подавления сперматогенеза, также представляется не вполне точной: «Согласно результатам специального обзорного анализа экспертов Европейской комиссии по безопасности пищевых продуктов, количества свободного госсипола, которые необходимо использовать для достижения противозачаточного эффекта, составляют 10–20 мг в сутки, при этом достижение эффекта возможно только при большой длительности приема – от 2–3 до 16–18 месяцев» [26]. В то же время в публикации EFSA, находящейся в открытом доступе в Интернете, указывается, что минимальная доза, подавляющая сперматогенез у людей, – 0,1 мг/ кг [26]. Содержание госсипола в максимальной суточной дозе Кагоцела, рекомендуемой лицам разных возрастных групп, и риск достижения дозы, угнетающей сперматогенез, представлены в таблице 1.

Учитывая, что многие дети в 3 года – 6 лет весят <24 кг, в 7–11 лет – <36 кг, а масса тела <74 кг достаточно часто встречается у молодых мужчин репродуктивного возраста, даже при минимальном содержании госсипола в молекуле действующего вещества Кагоцела (10%) многие пациенты могут получать антифертильную дозу госсипола. Если же госсипола в молекуле Кагоцела содержится максимальное количество, описанное в патенте на препарат (20%), пациенты с любой массой тела, принимающие препарат в лечебной дозировке, могут получить антифертильную дозу. Осторожность следует соблюдать и при назначении Кагоцела женщинам и девочкам, т. к. есть данные, что госсипол может оказывать неблагоприятное влияние на женскую репродуктивную систему, а в период беременности – и на развитие плода [26]. Таким образом, данные, представленные в инструкции по применению Кагоцела и на сайте производителя, недостаточны, а иногда и некорректны для оценки его безопасности у пациентов категорий риска, и особенно – для оценки отдаленных последствий его применения. До получения результатов целенаправленных исследований по изучению отдаленных последствий применения Кагоцела (госсипола), особенно лицами мужского пола, включая детей и подростков, более безопасным представляется использование альтернативных препаратов. Подводя итог нашего анализа, можно сказать, что проблемами современной противопростудной терапии являются снижение эффективности противовирусных препаратов, возрастные ограничения, узкая специфичность ряда ЛС, отсутствие доказательной базы по целому ряду препаратов и токсичность большинства из них. Кроме этого, при назначении индукторов интерферона необходимо учитывать, что концентрация интерферонов в сыворотке крови у больных ОРВИ или гриппом в разгаре заболевания существенно повышается, т. к. сам вирус является мощным интерфероногеном, а дополнительная искусственная стимуляция выработки интерферонов чревата срывом компенсаторных возможностей иммунной системы организма [27]. Как альтернатива рассмотренным ЛС серьезный интерес вызывают гомеопатические противопростудные препараты для лечения ОРВИ и гриппа, которые практически не имеют противопоказаний и возрастных ограничений, лишены побочных эффектов и могут использоваться в комплексе с другими препаратами [28]. Одним из перспективных гомеопатических ЛС, используемых в лечении ОРВИ и гриппа, является Оциллококцинум. Применение его показано при гриппе и простудных заболеваниях, противопоказанием является повышенная индивидуальная чувствительность к отдельным компонентам препарата. Препарат представлен на рынке более 30 стран мира, особенно он популярен во Франции, где производится около 80 лет и является самым продаваемым в стране безрецептурным средством против гриппа. В России препарат Оциллококцинум зарегистрирован в установленном порядке и рекомендован к применению в качестве ЛС для профилактики и лечения гриппа легкой и средней тяжести и ОРВИ (регистрационный номер П № 014236/01) [29]. Эффективность Оциллококцинума при лечении гриппа и ОРВИ продемонстрирована рядом клинических исследований во многих странах, в том числе и в России. Результаты многоцентрового рандомизированного исследования, проведенного во Франции и в Германии при участии соответственно 300 и 372 больных гриппом и гриппоподобными состояниями в эпидемиологический сезон 1990–1991 гг., показали высокую эффективность и безопасность Оциллококцинума. Все пациенты, принимавшие участие в данном исследовании, были разделены на две однородные группы — основную и контрольную; в первой в качестве противовирусного средства использовали Оциллококцинум, во второй – плацебо. Через 2 сут после начала использования Оциллококцинума значительное улучшение состояния отмечено у 43,7% больных, ухудшения состояния не было ни в одном клиническом случае, а в группе плацебо улучшение наблюдалось у 33,5% пациентов, ухудшение – у 5,4%. На фоне использования плацебо в 1,5 раза чаще по сравнению с группой пациентов, принимавших Оциллококцинум, приходилось назначать сопутствующую терапию (нестероидные противовоспалительные средства, деконгестанты, мукоактивные препараты и ряд других). Кроме того, в основной группе отмечался более высокий процент работоспособных пациентов по сравнению с контрольной: через 2 дня после начала терапии — 16,3 и 9,2%, через 4 дня – 48,9 и 46,7% соответственно [30]. По данным литературы, при оценке клинического использования препарата в целом ряде исследований была показана его эффективность при ОРВИ различной этиологии у больных разного возраста, включая ранний детский [31]. В сравнительном рандомизированном клинико-эпидемиологическом исследовании (эпидсезон 2014–2015 гг.), выполненном с участием 259 детей 6–12 лет, не привитых от сезонного гриппа, была отмечена более высокая клиническая эффективность Оциллококцинума в сравнении с Кагоцелом. Это касалось как симптомов интоксикации (температура тела, головная боль), так и катаральных симптомов (гиперемия зева, боль в горле). Пациенты, принимавшие Кагоцел, достоверно дольше имели проявления интоксикационного синдрома по оценке на 4-й день лечения (2,1 и 1,82 балла для t° тела; 1,18 и 0,06 балла – для головной боли; р<0,05 – для обоих показателей), вплоть до 7-го дня у них сохранялись катаральные явления (1,88 и 0,74 балла для гиперемии зева; 1,6 и 0,38 балла – для боли в горле; р<0,05 – для обоих показателей) [32]. Таким образом, применение Оциллококцинума, согласно результатам исследований, проведенных ранее за рубежом и в нашей стране, обеспечивает быстрое уменьшение симптомов, сокращает сроки заболевания, ускоряет выздоровление и хорошо переносится пациентами [33–36]. При этом Оциллококцинум не обладает аллергезирующими и иммунотоксическими свойствами [37], разрешен к применению у детей с первых дней жизни и у взрослых с сопутствующими заболеваниями. Учитывая современное состояние здоровья населения, а именно распространенность в популяции лиц старшего возраста хронических заболеваний, таких как бронхиальная астма, сердечно-сосудистые заболевания, болезни почек и печени, сахарный диабет, ожирение, болезни крови, болезни нервной системы, ВИЧ, нужно с большим вниманием подходить к назначению противопростудной терапии, отдавая предпочтение проверенным временем, эффективным и безопасным препаратам.