Вальпроевая кислота (Депакин хроно, Энкорат хроно, Конвулекс, Вальпарин)

Показания

Взрослые
В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

— лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические);

— синдром Леннокса-Гасто;

— лечение парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее).

Лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.

Дети

В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

— лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические);

— синдром Леннокса-Гасто;

— лечение парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее).

PsyAndNeuro.ru

Представляем Вашему вниманию обзорный перевод первых в истории психиатрии клинических рекомендаций по лечению смешанных состояний при биполярном аффективном расстройстве Всемирной Федерации Обществ Биологической Психиатрии, подготовленный совместными усилиями научного интернет-портала «Психиатрия & Нейронауки» и Клиники психиатрии и наркологии Доктор САН.

Пристальное внимание специалистов смешанные состояния привлекли только в последнее время. Интерес во многом объясняется их высокой распространенностью и плохому прогнозу. У 70 % пациентов с маниакальной симптоматикой наблюдается также и симптомы депрессии. Наблюдения за такими смешанными состояниями подтверждают мысль о том, что биполярное расстройство отнюдь не является “безумием в двух формах”, болезнью, в которой четко разделены два полярных состояния – маниакальное и депрессивное.

Пришло время составить гайдлайн, посвященный исключительно смешанным расстройствам. Существующие на данный момент рекомендации включают в себя экстраполяции из исследований, в которых изучались случаи чистой мании. На основании этих экстраполяций делались рекомендации для смешанных состояний. При этом смешанная депрессия (депрессия с гипо/маниакальными симптомами) редко принималась во внимание.

Наличие депрессивных симптомов в маниакальной фазе было отмечено еще в начала XIX в. немецкими учеными. В середине XIX в. были описаны переходные состояния, наблюдаемые при завершении депрессии и начале мании. В переходных состояниях симптомы мании и депрессии смешиваются.

Первое систематическое описание смешанных состояний сделали Крепелин и Вейнгандт в 1899 г. Их описание исходит из того, что между чистой манией и чистой депрессией есть подтипы, в которых в разных сочетаниях смешиваются черты депрессии и мании.

Основная проблема при лечении смешанных состояний в том, что до сих пор нет общего определения того, что это такое. Диагностические критерии DSM-IV, МКБ-10 и DSM-V собраны в таблице 1. В данном гайдлайне, который опирается на диагностические критерии DSM-IV, имеются в виду следующие ситуации:

• незамедлительное лечение маниакального эпизода с тремя или более депрессивными симптомами, включая тревожность, раздражительность и ажитацию
• незамедлительное лечение биполярного депрессивного эпизода с тремя или более гипоманиакальными или маниакальными симптомами
• продолжение лечения и профилактика повтора смешанного эпизода
• предотвращение смешанного эпизода после маниакального или депрессивного эпизода

Из-за отсутствия единого понимания смешанных состояний, данные об их распространенности очень сильно варьируются.Отмечается, что смешанные состояния учащаются по мере протекания биполярного расстройства, в особенности у женщин. Половая пропорция, по некоторым данным, выглядит как 60:40 в пользу женщин. Маниакальные пациенты со смешанными состояниями чаще попадают в стационар и проводят там больше времени. Также отмечено, что пациенты со смешанными состояниями чаще злоупотребляют психоактивными веществами.

Таблица 1. Диагностические критерии смешанного состояния

A – Убедительные доказательства, полученные из контролируемых исследований

Категория присваивается если есть: два или более двойных слепых, проводимых в параллельных группах, рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), показавших превосходство над плацебо (или в случае с психотерапией превосходство над “психологическим плацебо”) или одно или более РКИ с положительным результатом, показывающее превосходство или такую же эффективность как и препарат сравнения, с тремя группами участников и плацебо-контролем или в хорошо организованном эксперименте (тогда, когда существует стандартный препарат для сравнения).

Если есть исследования с отрицательным результатом (исследования, не показывающие превосходство над плацебо или показывающие более низкую эффективность в сравнении с препаратом сравнения), на каждое из них должно приходиться как минимум еще два исследования с положительными результатами или мета-анализ всех доступных исследований, показывающий превосходство над плацебо и более высокую эффективность в сравнении с препаратом сравнения. Исследования должны отвечать установленным методологическим стандартам.

B – Ограниченно убедительные доказательства, полученные из контролируемых исследований

Категория присваивается если есть: одно или более РКИ, показавшее превосходство над плацебо (или в случае с психотерапией превосходство над “психологическим плацебо”) или рандомизированное контролируемое сравнение со стандартным лечением без плацебо-контроля с размером выборки, достаточным для эксперимента или a priori спланированный анализ подгруппы, включенный в исследовательский протокол, при этом на один отрицательный результат (исследования, не показывающие превосходство над плацебо или показывающие более низкую эффективность в сравнении с препаратом сравнения) должен приходиться как минимум еще один положительный результат или мета-анализ всех доступных исследований, показывающий превосходство над плацебо и более высокую эффективность в сравнении с препаратом сравнения.

C – Доказательства, полученные из неконтролируемых исследований или клинических случаев, мнений экспертов, post hoc анализа РКИ

Категория присваивается, если есть: одно или более натуралистическое открытое исследование с положительным результатом (с минимальным количеством оцениваемых пациентов – пять) или сравнение с референтным препаратом в выборке с размером недостаточным для сравнительного эксперимента и отсутствуют контролируемые исследования с отрицательным результатом или клинические случаи: один или более одного положительного результата и отсутствуют контролируемые исследования с отрицательным результатом или есть post hoc анализ РКИ (не спланированного a priori как часть исследовательского протокола) или есть мнения экспертов

D – Противоречивые результаты

РКИ с положительными результатами уступают или приблизительно совпадают по числительности с РКИ с отрицательными результатами.

E – Отрицательные доказательства

Большинство РКИ или поисковых исследований показывают отсутствие превосходства над плацебо (или в случае с психотерапией превосходство над “психологическим плацебо”) или более низкую эффективность в сравнении с препаратом сравнения.

F – Отсутствие доказательств

Исследования, доказывающие эффективность или неэффективность, не проводились.

Уровни рекомендации (RG):

1 – Категория доказанности А и хорошее соотношение риск/выгода

2 – Категория доказанности А и среднее соотношение риск/выгода

3 – Категория доказанности B

4 – Категория доказанности C

5 – Категория доказанности D

Дополнительные свидетельства (FE)

++ – Несколько поддерживающих дополнительных свидетельств, например, мета-анализ или исследования с положительным результатом, которые не соответствуют критериям для присвоения категории доказанности “A” или “B”

+ – Некоторое количество поддерживающих дополнительных свидетельств, например, ограниченные данные из открытых исследований

0 – Противоречивые данные или отсутствие данных

(-) – Некоторое количество опровергающих дополнительных свидетельств, например, ограниченные опровергающие данные из открытых исследований/Несколько опровергающих дополнительных свидетельств, например, отрицательный мета-анализ или исследования с отрицательным результатом, которые не соответствуют критериям для присвоения категории доказанности “A” или “B”

Безопасность и переносимость (ST)

++ – Очень хорошие

+ – Хорошие

0 – Преимущества и недостатки равны или нет данных

(-) – Есть проблемы/Серьезные проблемы

Таблица 2. CE и RG для незамедлительного лечения смешанных состояний

MM: смешанное маниакальное; DM: смешанное депрессивное; MS: маниакальные симптомы; DS: депрессивные симптомы; M: мания; D: депрессия; Mx: смешанный эпизод; MIE: первый маниакальный эпизод; DIE: первый депрессивный эпизод; MxIE: первый эпизод смешанного состояния; CE: категория доказанности; FE: дополнительные свидетельства; ST: безопасность и переносимость; RG: уровень рекомендации.

Таблица 3. CE и RG для поддерживающей терапии после эпизода смешанного состояния и для его предотвращения

MM: смешанное маниакальное; DM: смешанное депрессивное; M: мания; D: депрессия; Mx: смешанный эпизод; MIE: первый маниакальный эпизод; DIE: первый депрессивный эпизод; MxIE: первый эпизод смешанного состояния; CE: категория доказанности; FE: дополнительные свидетельства; ST: безопасность и переносимость; RG: уровень рекомендации.

Несколько препаратов эффективны при лечении пациентов со смешанными состояниями. Но ни один из этих препаратов не работает одинаково хорошо на всех этапах лечения и во всех подгруппах пациентов. В вопросе лечения смешанных состояний по-прежнему остается больше вопросов, чем ответов.

Для незамедлительного лечения смешанного маниакального состояния лучше всего доказана эффективность оланзапина, палиперидона и арипипразола. Для биполярного депрессивного смешанного состояния доказана эффективность только зипрасидона в составе комбинированной терапии (уровни рекомендации 1-3). Рекомендательные категории четвертого уровня имеют карбамазепин, лурасидон, оланзапин и ЭСТ.

Таким образом, в отношении биполярного депрессивного смешанного состояния, препаратов с убедительной доказанностью нет. К тому же зипрасидон исследовался только применительно к биполярному расстройству II типа.

Для предотвращения нового эпизода смешанного состояния лучше всего подходят кветиапин, литий и оланзапин (как монотерапия и в составе комбинаций).

Мало что известно о том, как предотвращать смешанный эпизод после первичного маниакального, смешанного или депрессивного эпизода. Но, по крайней мере, какую-то эффективность показывают вальпроевая кислота, оланзапин и литий.

В итоге, получается, что оланзапин (как монотерапия и в комбинации) – это тот препарат, который подходит для большинства ситуаций и подгрупп пациентов. Также можно сделать предположение, что комбинированная терапия эффективнее монотерапии при лечении смешанных состояний.

Считается, что вальпроевая кислота при смешанных состояниях эффективнее лития. При отсутствии надежных данных о литии, можно допустить, хотя и с низкой рекомендательной категорией, что это справедливо для незамедлительного лечения. Как и в случае с манией и депрессией, клозапин и ЭСТ – варианты, которые следует рассмотреть, когда все другие виды лечения не подействовали.

Материал подготовлен при поддержки клиники Доктор САН – ведущей частной психиатрической клиники и одним из лучших наркологических стационаров на территории Северо-Западного региона.

Перевод: Филиппов Д.С.

Редактор перевода: Касьянов Е.Д.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из вспомогательных компонентов препарата;

— острый гепатит;

— хронический гепатит;

— тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и его близких кровных родственников;

— тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента;

— тяжелые нарушения функции печени;

— тяжелые нарушения функции поджелудочной железы;

— печеночная порфирия;

— установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например, синдром Альперса-Хуттенлохера, и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, у детей в возрасте младше 2 лет (относится к применению лекарственных форм препарата Депакин, предназначенных для детей);

— пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины);

— комбинация с мефлохином;

— комбинация с препаратами зверобоя продырявленного;

— детский возраст до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).

С осторожностью

— заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе;

— беременность;

— врожденные ферментопатии;

— угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия);

— почечная недостаточность (требуется коррекция доз);

— гипопротеинемия;

— одновременный прием нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени);

— одновременный прием препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина; производные фенотиазина, производные бутирофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков);

— одновременный прием нейролептиков, ингибиторов МАО, антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов);

— одновременный прием фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, оланзапина, пропофола, азтреонама, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавира, ритонавира), колестирамина (в связи с фармакокинетическим взаимодействием на уровне метаболизма или связывания с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций или этих препаратов и/или вальпроевой кислоты);

— одновременный прием с карбамазепином (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты);

— одновременный прием с топираматом (риск развития энцефалопатии);

— у пациентов с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты).

Депакин® (Depakine®)

Перед началом применения препарата и периодически в течение первых 6-ти месяцев лечения, особенно у пациентов в группе риска развития поражения печени, следует проводить исследование функции печени.

Как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, при применении вальпроевой кислоты возможно незначительное повышение активности «печеночных» трансаминаз, особенно в начале лечения, которое протекает без клинических проявлений и является преходящим. У таких пациентов необходимо провести более тщательное исследование биологических показателей, включая протромбиновый индекс. Может потребоваться коррекция дозы препарата, а при необходимости, и повторное клиническое и лабораторное обследование.

Перед началом терапии или перед хирургическим вмешательством, а также при спонтанном возникновении подкожных гематом или кровотечений, рекомендуется провести определение времени кровотечения, количества форменных элементов в периферической крови, включая тромбоциты.

Тяжелое поражение печени

Предрасполагающие факторы

Описаны отдельные случаи развития тяжелых поражений печени, иногда с летальным исходом. Клинический опыт показывает, что в группе риска находятся пациенты, принимающие одновременно несколько противоэпилептических препаратов, дети младше 3-х лет с тяжелыми судорожными приступами, особенно на фоне поражения головного мозга, задержки умственного развития и/или врожденных метаболических или дегенеративных заболеваний; пациенты, одновременно принимающие салицилаты (так как салицилаты метаболизируются по тому же метаболическому пути, что и вальпроевая кислота).

После 3-х лет риск поражения печени значительно снижается и прогрессивно уменьшается по мере увеличения возраста пациента. В большинстве случаев такое поражение печени возникало в течение первых 6-ти месяцев лечения, чаще всего между 2 и 12 неделями лечения и обычно при применении вальпроевой кислоты в составе комбинированной противоэпилептической терапии.

Подозрение на поражение печени

Для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение пациентов. В частности, следует обращать внимание на появление следующих симптомов, которые могут предшествовать возникновению желтухи, особенно у пациентов группы риска:

— неспецифические симптомы, особенно внезапно начавшиеся, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда сопровождаются многократной рвотой и болями в животе;

— возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией.

Следует предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата у пациентов детского возраста) о том, что они должны немедленно сообщить о возникновении любого из этих симптомов лечащему врачу. Пациентам следует немедленно провести клиническое обследование и лабораторное исследование показателей функции печени.

Выявление

Определение функциональных проб печени следует проводить перед началом лечения и затем периодически в течение первых 6 месяцев лечения. Среди обычных исследований наиболее информативны исследования, отражающие состояние белково-синтетической функции печени, особенно определение протромбинового индекса. Подтверждение отклонения от нормы протромбинового индекса в сторону его снижения, особенно в сочетании с отклонениями от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности «печеночных» трансаминаз), а также появление других симптомов, указывающих на поражение печени, требует прекращения применения препарата. С целью предосторожности в случае, если пациенты принимали одновременно салицилаты, их прием должен быть также прекращен.

Панкреатит

Имеются зарегистрированные редкие случаи тяжелых форм панкреатита у детей и взрослых, которые развивались независимо от возраста и продолжительности лечения. Наблюдались несколько случаев геморрагического панкреатита с быстрым прогрессированием заболевания от первых симптомов до смертельного исхода.

Дети находятся в группе повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребенка этот риск снижается. Факторами риска развития панкреатита могут быть тяжелые судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода.

При возникновении сильной боли в области живота, тошноты, рвоты и/или анорексии, пациенты должны быть немедленно обследованы. В случае подтверждения панкреатита, в частности, при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови, применение вальпроевой кислоты необходимо прекратить и начать соответствующее лечение.

Суицидальные мысли и попытки

Сообщалось о возникновении суицидальных мыслей и попыток у пациентов, принимающих противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований прогивоэпилептических препаратов также показал увеличение риска суицидальных мыслей и попыток на 0,19% у всех пациентов, принимавших противоэпилептические препараты (в том числе, увеличение этого риска на 0,24% у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по поводу эпилепсии), по сравнению с их частотой у пациентов, принимавших плацебо. Механизм этого эффекта неизвестен.

Поэтому пациентов, принимающих препарат, следует постоянно контролировать на предмет суицидальных мыслей и попыток, а. в случае их возникновения, необходимо проводить соответствующее лечение. Пациентам и ухаживающим за ними лицам рекомендуется при появлении у пациента суицидальных мыслей или попыток немедленно обратиться к врачу.

Карбапенемы

Одновременное применение карбапенемов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «С осторожностью»).

Пациенты с установленными митохондриальными заболеваниями или подозрением на них

Вальпроевая кислота может инициировать или утяжелять проявления, имеющихся у пациента митохондриальных заболеваний, вызываемых мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG). В частности, у пациентов с врожденными нейрометаболическими синдромами, вызываемыми мутациями гена, кодирующего γ-полимеразу (POLG), например, у пациентов с синдромом Альперса-Хуттенлохера, с применением вальпроевой кислоты ассоциировалась более высокая частота развития острой печеночной недостаточности и связанных с поражением печени смертельных исходов. Заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, могут быть заподозрены у пациентов с семейным анамнезом таких заболеваний или симптомами, подозрительными на их наличие, включая необъяснимую энцефалопатию, рефрактерную эпилепсию (фокальную, миоклоническую), эпилептический статус, задержку психического и физического развития, психомоторную регрессию, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень со зрительной (затылочной) аурой и другие. В соответствии с современной клинической практикой для диагностики таких заболеваний следует провести тестирование на мутации гена γ-полимеразы (POLG) (см. раздел «Противопоказания»).

Парадоксальное увеличение частоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или появление новых видов судорог

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, при приеме вальпроевой кислоты у некоторых пациентов вместо улучшения наблюдалось обратимое увеличение частоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или появление новых видов судорог. В случае усиления судорог пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом (см. раздел «Побочное действие»).

Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины

Программа предотвращения беременности

Вальпроевая кислота обладает высоким тератогенным эффектом, применение вальпроевой кислоты приводит к высокому риску врожденных пороков развития и нарушения развития ЦНС у плода.

Применение вальпроевой кислоты противопоказано:

— в период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения (см. разделы «Особые указания», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);

— в период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств;

— у женщин с детородным потенциалом, если не выполнены все условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особые указания», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

При назначении препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, необходимо:

— провести индивидуальную оценку обстоятельств назначения препарата в каждом отдельном случае, обсудить возможные методы терапии и убедиться, что пациентка понимает потенциальные риски и необходимость предпринимаемых мер по их минимизации;

— убедиться в том, что пациентка обладает детородным потенциалом;

— убедиться, что пациентка понимает природу и величину рисков применения вальпроевой кислоты во время беременности, в частности, рисков тератогенного воздействия, а также рисков нарушений психического и физического развития ребенка;

— убедиться, что пациентка понимает необходимость проводить тест на беременность перед началом и в процессе лечения;

— разъяснить необходимые методы контрацепции, убедиться, что пациентка использует надежные методы контрацепции непрерывно в ходе лечения препаратами, содержащими вальпроевую кислоту;

— убедиться, что пациента осознает необходимость регулярно обращаться к специалисту в области лечения эпилепсии и биполярных аффективных расстройств (не реже 1 раза в год) для повторного анализа назначенной терапии;

— убедиться, что пациентка осознает необходимость обратиться к лечащему врачу в случае, если она планирует беременность, чтобы своевременно оценить возможность переключиться на альтернативную терапию перед прекращением применения контрацепции;

— сообщить о необходимости незамедлительной консультации со своим лечащим врачом при подозрении на беременность;

— убедиться, что пациентка получила все необходимые разъяснения о рисках и необходимых мерах предосторожности.

Указанная выше информация также релевантна в отношении женщин, которые в настоящий момент не имеют сексуальной активности, за исключением случаев, когда лечащий врач убедился в отсутствии детородного потенциала.

Пациенты детского возраста женского пола

При назначении препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, необходимо:

— убедиться, что пациенты детского возраста женского пола/их законные представители понимают необходимость проконсультироваться с лечащим врачом при наступлении менархе;

— убедиться, что пациенты детского возраста женского пола, у которых наступил период менархе, или их законные представители, получили подробную информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития ЦНС у плода.

Лечащий врач должен ежегодно проводить повторную оценку назначенной терапии вальпроевой кислотой и оценивать возможность назначения альтернативной терапии. В случае, если препараты, содержащие вальпроевую кислоту, являются терапией выбора, необходимо убедиться в применении надежных методов контрацепции и соблюдении условий Программы Предотвращения беременности. До наступления половой зрелости необходимо постоянно рассматривать возможность переключения пациенток на альтернативные методы лечения.

Тест на беременность

Перед началом лечения препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, необходимо исключить беременность. Терапия препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, не может быть назначена женщинам с детородным потенциалом в отсутствии подтверждённого работником здравоохранения отрицательного результата теста на беременность (анализ крови на беременность), чтобы исключить назначение препарата во время беременности.

Методы контрацепции

Пациенты женского пола с детородным потенциалом, которым была назначена терапия препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, должны соблюдать надёжные методы контрацепции непрерывно на протяжении всего периода лечения.

Пациентам женского пола с детородным потенциалом необходимо предоставить развернутую информацию о методах предотвращения беременности, такие пациенты также могут обратиться за консультацией к лечащему врачу в случае не использования надежного метода контрацепции.

Необходимо использовать, по крайней мере, один надёжный метод контрацепции (предпочтительно одновременно с такими методами, как внутриматочная система или имплантат) или два дополняющих друг друга метода контрацепции, включая барьерные методы. При назначении пациентке метода контрацепции необходимо применить индивидуальный подход и обсудить с пациенткой все возможные варианты контрацепции, чтобы убедиться в том, что пациентка придерживается и соблюдает схему приема. В случае аменореи пациентку также необходимо предупредить об использовании эффективных методов контрацепции.

Ежегодный анализ назначенной терапии

Не реже одного раза в год лечащий врач должен проводить оценку, являются ли препараты, содержащие вальпроевую кислоту, терапией выбора. Необходимо обсудить риски, связанные с терапией, при назначении препарата и в ходе каждого ежегодного анализа назначенной терапии, а также убедиться, что пациент понимает все риски.

Планирование беременности

Если пациентка планирует забеременеть, специалист в области лечения эпилепсии и биполярных аффективных расстройств должен провести оценку терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, и рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии. Необходимо сделать все возможное, чтобы переключить пациентку с терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, перед зачатием и до момента прекращения применения контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). В случае отсутствия альтернативной терапии пациентке необходимо разъяснить все риски, связанные с применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, для будущего ребенка, чтобы помочь принять информированное решение о планировании семьи.

Что делать в случае наступления беременности?

В случае наступления беременности необходимо незамедлительно обратиться к своему лечащему врачу, чтобы провести оценку терапии и рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии.

Работник здравоохранения должен убедиться, что:

— пациентки понимают все описанные выше риски;

— пациентки получили рекомендации не прекращать терапию вальпроевой кислотой и незамедлительно обратиться в лечащему врачу при планировании беременности.

Одновременное применение с эстроген-содержащими препаратами

Вальпроевая кислота не уменьшает терапевтическую эффективность гормональных контрацептивов. Однако препараты, содержащие эстроген, включая эстроген-содержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффективности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую эффективность (контроль приступов и контроль настроения) при назначении или отмене эстроген-содержащих лекарственных препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Дети (информация относится к лекарственным формам препарата, которые могут принимать дети младше 3-х лет)

У детей младше 3-х лет при необходимости применения препарата, рекомендуется применение в монотерапии и в рекомендуемой для детей лекарственной форме. При этом перед началом лечения следует оценить соотношение потенциальной пользы от применения вальпроевой кислоты и риска поражения печени и развития панкреатита при ее применении.

У детей младше 3-х лет следует избегать одновременного применения вальпроевой кислоты и салицилатов в связи с риском токсического воздействия на печень.

Почечная недостаточность

Может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением концентрации ее свободной фракции в сыворотке крови. В случае невозможности мониторирования плазменных концентраций вальпроевой кислоты, дозу препарата следует корректировать на основании клинического наблюдения за пациентом.

Ферментная недостаточность карбамидного цикла (цикла мочевины)

При подозрении на ферментную недостаточность карбамидного цикла применение вальпроевой кислоты противопоказано. У таких пациентов описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой. В этих случаях исследования метаболизма следует проводить до начала лечения вальпроевой кислотой (см. раздел «Противопоказания»).

У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или ребенка, до начала лечения вальпроевой кислотой должны быть проведены исследования метаболизма, в частности, определение аммониемии (присутствия аммиака и его соединений в крови) натощак и после приема пищи (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с системной красной волчанкой

Несмотря на то, что в процессе лечения препаратом нарушения функций иммунной системы встречаются исключительно редко, потенциальную пользу от его применения необходимо сравнить с потенциальным риском при применении препарата у пациентов с системной красной волчанкой.

Увеличение массы тела

Пациентов следует предупредить о риске увеличения массы тела в начале лечения, и необходимо принять меры, в основном, соблюдение диеты, для сведения этого явления к минимуму.

Пациенты с сахарным диабетом

Учитывая возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на поджелудочную железу, при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение ложноположительных результатов, так как вальпроевая кислота выводится почками, частично в виде кетоновых тел.

Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)

В исследованиях in vitro установлено, что вальпроевая кислота стимулирует репликацию ВИЧ в определенных экспериментальных условиях. Клиническое значение этого факта неизвестно. Кроме этого, не установлено значение данных, полученных в исследованиях in vitro, для пациентов, получающих максимальную супрессивную противоретровирусную терапию. Однако эти данные следует учитывать при интерпретации результатов постоянного мониторинга вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту.

Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II

Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.

Этанол

Во время лечения вальпроевой кислотой не рекомендуется употребление этанола.

Другие особые указания

Инертная матрица препарата (препарата пролонгированного высвобождения) в связи с природой его вспомогательных веществ не абсорбируется в желудочно-кишечном тракте; после высвобождения активных веществ инертная матрица выводится кишечником.

Дозировка

Депакин хроно предназначен только для взрослых и детей старше 6 лет с массой тела более 17 кг.

Депакин хроно представляет собой лекарственную форму замедленного высвобождения, это позволяет избежать резких подъемов концентрации вальпроевой кислоты в крови после приема препарата и более длительно поддерживает постоянную концентрацию вальпроевой кислоты в крови в течение суток.

Таблетки пролонгированного действия Депакин хроно 300 мг или 500 мг можно делить для облегчения приема индивидуально подобранной дозы.

Таблетки принимают, не раздавливая и не разжевывая их.

Эпилепсия

Суточную дозу врач подбирает индивидуально.

Для предотвращения развития приступов эпилепсии препарат следует применять в минимальной эффективной дозе (особенно при беременности).

Суточную дозу устанавливают в соответствии с возрастом и массой тела пациента. Рекомендовано ступенчатое (постепенное) увеличение дозы до достижения минимальной эффективной дозы.

Не было установлено четкой связи между суточной дозой, концентрацией в плазме и терапевтическим эффектом. Поэтому оптимальную дозу следует устанавливать в основном по клиническому ответу. Определение уровня вальпроевой кислоты в плазме может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтической концентрации в крови обычно составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).

При монотерапии начальная доза обычно составляет 5-10 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела, затем эту дозу постепенно повышают каждые 4-7 дней из расчета 5 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела до дозы, необходимой для достижения контроля над приступами эпилепсии.

Средние суточные дозы (при длительном применении):

для детей 6-14 лет (масса тела 20-30 кг)

— 30 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (600-1200 мг);

для подростков (масса тела 40-60 кг)

— 25 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (1000-1500 мг);

для взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше)

— в среднем 20 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (1200-2100 мг).

Хотя суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела пациента, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.

Если эпилепсия не поддается контролю при таких дозах, их можно увеличить под контролем состояния пациента и концентрации вальпроевой кислоты в крови. В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты появляется не сразу, а развивается в течение 4-6 недель. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока.

Суточная доза может быть разделена на 1-2 приема, предпочтительно во время еды.

Применение в один прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.

Большинство пациентов, которые уже принимают Депакин в лекарственной форме непролонгированного действия, могут быть переведены на Депакин хроно сразу же или в течение нескольких дней, при этом пациенты должны продолжать принимать подобранную ранее суточную дозу.

Для пациентов, принимавших ранее противоэпилептические средства, перевод на прием препарата Депакин хроно следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы препарата примерно в течение 2 недель. При этом следует сразу уменьшить дозу противоэпилептического препарата, который пациент принимал ранее, особенно если это фенобарбитал. Отмену противоэпилептического препарата, который пациент принимал ранее, следует проводить постепенно.

Т.к. другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, следует в течение 4-6 недель после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме и при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих препаратов) снижать суточную дозу вальпроевой кислоты.

При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими средствами их следует добавлять к лечению постепенно.

Маниакальные эпизоды при биполярных расстройствах

Взрослые

Суточную дозу врач подбирает индивидуально.

Рекомендованная начальная суточная доза составляет 750 мг. Кроме этого в клинических исследованиях также показан приемлемый профиль безопасности для начальной дозы 20 мг вальпроата натрия на кг массы тела.

Депакин хроно можно принимать 1 или 2 раза/сут. Дозу следует увеличивать как можно быстрее до достижения минимальной эффективной терапевтической дозы, которая вызывает желаемый клинический эффект.

Среднее значение суточной дозы находится в диапазоне 1000-2000 мг вальпроата натрия.

Пациенты, получающие суточную дозу более 45 мг/кг/сут должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

При продолжении лечения маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах препарат применяют в индивидуально подобранной минимальной эффективной дозе.

Дети и подростки

Эффективность и безопасность применения препарата при лечении маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах у пациентов моложе 18 лет не оценивались.

Особые группы пациентов

Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины:

лечение препаратом Депакин хроно следует начинать под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны или не переносятся, а при регулярном пересмотре лечения следует тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска. Предпочтительным является применение препаратов Депакин для монотерапии и в наименьших эффективных дозах и, если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Во время беременности суточная доза должна делиться, как минимум, на 2 разовые дозы.

Хотя у пациентов пожилого возраста

имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты, они имеют ограниченное клиническое значение, и дозу вальпроевой кислоты у пациентов пожилого возраста следует подбирать в соответствии с достижением обеспечения контроля над приступами эпилепсии.

У пациентов с
почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией
следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови, и при необходимости уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы, главным образом на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.

Депакин 300 энтерик таб п/об киш.раств. 300мг 100 шт

Перед началом применения препарата Депакин® энтерик 300 и периодически в течение первых 6-ти месяцев лечения, особенно у пациентов из группы риска развития поражения печени, следует проводить исследование функции печени. Как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, при применении вальпроевой кислоты возможно незначительное повышение активности «печеночных» ферментов, особенно в начале лечения, которое протекает без клинических проявлений и является преходящим. У этих пациентов необходимо проведение более подробного исследования биологических показателей, включая протромбиновый индекс, и может потребоваться коррекция дозы препарата, а при необходимости, и повторное клиническое и лабораторное обследование. Перед началом терапии или перед хирургическим вмешательством, при спонтанном возникновении подкожных гематом или кровотечений рекомендуется провести определение времени кровотечения, количества форменных элементов в периферической крови, включая тромбоциты. Тяжелое поражение печени

Предрасполагающие факторы: клинический опыт показывает, что пациентами группы риска являются пациенты, принимающие одновременно несколько противоэпилептических препаратов; дети младше трехлетнего возраста с тяжелыми судорожными приступами, особенно на фоне поражения головного мозга, задержки умственного развития и/или врожденных метаболических или дегенеративных заболеваний; пациенты, одновременно принимающие салицилаты (так как салицилаты метаболизируются по тому же метаболическому пути, что и вальпроевая кислота). После трехлетнего возраста риск поражения печени значительно снижается и прогрессивно уменьшается по мере увеличения возраста пациента. В большинстве случаев такое поражение печени возникало в течение первых 6-ти месяцев лечения, чаще всего между 2 и 12 неделями лечения и обычно при применении вальпроевой кислоты в составе комбинированной противоэпилептической терапии. Симптомы, подозрительные на поражение печени Для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение за пациентами. В частности, следует обращать внимание на появление следующих симптомов, которые могут предшествовать возникновению желтухи, особенно у пациентов группы риска (см. выше): неспецифические симптомы, особенно внезапно начавшиеся, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда сопровождаются многократной рвотой и болями в животе; возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией. Следует предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата детьми) о том, что они должны немедленно сообщить о возникновении любого из этих симптомов лечащему врачу. Пациентам следует немедленно провести клиническое обследование и лабораторное исследование показателей функции печени.

Выявление: определение функциональных проб печени следует проводить перед началом лечения и затем периодически в течение первых 6 месяцев лечения. Среди обычных исследований наиболее информативны исследования, отражающие состояние белково- синтетической функции печени, особенно определение протромбинового индекса. Подтверждение отклонения от нормы протромбинового индекса, особенно в сочетании с отклонениями от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности «печеночных» трансаминаз), а также появление других симптомов, указывающих на поражение печени (см. выше), требует прекращения применения препарата Депакин® энтерик 300. С целью предосторожности в случае, если пациенты принимали одновременно салицилаты, их прием должен быть также прекращен.

Панкреатит

Имеются зарегистрированные редкие случаи тяжелых форм панкреатита у детей и взрослых, которые развивались независимо от возраста и продолжительности лечения. Наблюдались несколько случаев геморрагического панкреатита с быстрым прогрессированием заболевания от первых симптомов до смертельного исхода. Дети находятся в группе повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребенка этот риск уменьшается. Факторами риска развития панкреатита могут быть тяжелые судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода. Пациенты, у которых возникают сильные боли в животе, тошнота, рвота и/или анорексия, должны быть немедленно обследованы. В случае подтверждения панкреатита, в частности, при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови, применение вальпроевой кислоты должно быть прекращено, и должно быть начато соответствующее лечение.

Суицидальные мысли и попытки

Сообщалось о возникновении суицидальных мыслей и попыток у пациентов, принимающих противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Мета- анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал увеличение риска суицидальных мыслей и попыток на 0,19 % у всех пациентов, принимавших противоэпилептические препараты, (в том числе, увеличение этого риска на 0,24 % у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по поводу эпилепсии), по сравнению с их частотой у пациентов, принимавших плацебо. Механизм этого эффекта неизвестен. Поэтому пациентов, принимающих препарат Депакин® энтерик 300, следует постоянно контролировать на предмет суицидальных мыслей и попыток, а, в случае их возникновения, необходимо проводить соответствующее лечение. Пациентам и ухаживающим за ними лицам рекомендуется при появлении у пациента суицидальных мыслей или попыток немедленно обратиться к врачу.

Карбапенемы

Одновременное применение карбапенемов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Пациенты с установленными митохондриальными заболеваниями или подозрением на них

Вальпроевая кислота может инициировать или утяжелять проявления имеющихся у пациента митохондриальных заболеваний, вызываемых мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент гамма-полимеразу (POLG). В частности, у пациентов с врожденными нейрометаболическими синдромами, вызываемыми мутациями гена, кодирующего гамма-полимеразу (POLG); например, у пациентов с синдромом Альперса-Хуттенлохера, с применением вальпроевой кислоты ассоциировалась более высокая частота развития острой печеночной недостаточности и связанных с поражением печени смертельных исходов. Заболевания, обусловленные дефектами гамма-полимеразы, могут быть заподозрены у пациентов с семейным анамнезом таких заболеваний или симптомами, подозрительными на их наличие, включая необъяснимую энцефалопатию, рефрактерную эпилепсию (фокальную, миоклоническую), эпилептический статус, задержку психического и физического развития, психомоторную регрессию, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень со зрительной (затылочной) аурой и другие. В соответствии с современной клинической практикой для диагностики таких заболеваний следует повести тестирование на мутации гена гамма-полимеразы (POLG) (см. раздел «Противопоказания»).

Женщины с детородным потенциалом, беременные женщины

Препарат Депакин® энтерик 300 не следует применять у детей и подростков женского пола, женщин с детородным потенциалом и беременных женщин, за исключением случаев, когда альтернативные виды лечения неэффективны или не переносятся. Это ограничение связано с высоким риском тератогенного действия и нарушений психического и физического развития у детей, которые внутриутробно были подвергнуты воздействию вальпроевой кислоты. Следует тщательно переоценивать соотношение пользы и риска в следующих случаях: во время регулярного пересмотра лечения, при достижении девочкой половой зрелости и, в срочном порядке, в случае планирования или наступления беременности у женщины, принимающей вальпроевую кислоту. Во время лечения вальпроевой кислотой женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции, и они должны быть проинформированы о рисках, связанных с приемом препарата Депакин® энтерик 300 во время беременности (см. раздел «Применение во время беременности и в период грудного вскармливания»). Для помощи в понимании пациенткой этих рисков врач, назначающий ей вальпроевую кислоту, должен предоставить пациентке всестороннюю информацию о рисках, связанных с приемом препарата Депакин® энтерик 300 во время беременности. В частности, врач, назначающий вальпроевую кислоту, должен удостовериться в том, что пациентка понимает: природу и величину рисков при применении вальпроевой кислоты во время беременности, в частности, рисков тератогенного действия, а также рисков нарушений психического и физического развития ребенка; необходимость использования эффективной контрацепции; необходимость регулярного пересмотра лечения; необходимость срочной консультации со своим лечащим врачом, если она подозревает, что забеременела, или когда она предполагает возможность наступления беременности. Женщину, планирующую беременность, следует обязательно попытаться, если это возможно, перевести на альтернативное лечение перед тем, как она предпримет попытку зачатия (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Лечение вальпроевой кислотой следует продолжать только после того, как врач, имеющий опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств, проведет переоценку для нее соотношения пользы и рисков от лечения.

Дети (информация относится к лекарственным формам препарата Депакин, которые могут приниматься детьми младше трехлетнего возраста) У детей младше трехлетнего возраста, в случае необходимости применения препарата, рекомендуется его применение в монотерапии и в рекомендуемой для детей лекарственной форме. При этом перед началом лечения следует взвешивать соотношение потенциальной пользы от применения вальпроевой кислоты и риска поражения печени и развития панкреатита при ее применении. У детей младше 3-х лет следует избегать одновременного применения вальпроевой кислоты и салицилатов в связи с риском токсического воздействия на печень.

Почечная недостаточность

Может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением концентрации ее свободной фракции в сыворотке крови. В случае невозможности мониторирования плазменных концентраций вальпроевой кислоты, дозу препарата следует корректировать на основании клинического наблюдения за пациентом.

Ферментная недостаточность карбамидного цикла (цикла мочевины) При подозрении на ферментную недостаточность карбамидного цикла применение вальпроевой кислоты противопоказано. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой. В этих случаях исследования метаболизма следует проводить до начала лечения вальпроевой кислотой (см. раздел «Противопоказания»). У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или ребенка до начала лечения вальпроевой кислотой должны быть проведены исследования метаболизма, в частности, определение аммониемии (присутствия аммиака и его соединений в крови) натощак и после приема пищи (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с системной красной волчанкой

Хотя показано, что в процессе лечения препаратом Депакин® энтерик 300 нарушения функций иммунной системы встречаются исключительно редко, потенциальную пользу от его применения необходимо сравнить с потенциальным риском при применении препарата у пациентов с системной красной волчанкой

Увеличение массы тела

Пациентов следует предупредить о риске повышения массы тела в начале лечения, и необходимо принять меры, в основном диетические, для сведения этого явления к минимуму.

Пациенты с сахарным диабетом

Учитывая возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на поджелудочную железу, при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение ложноположительных результатов, так как вальпроевая кислота выводится почками, частично в виде кетоновых тел.

Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) В in vitro было установлено, что вальпроевая кислота стимулирует репликацию ВИЧ в определенных экспериментальных условиях. Клиническое значение этого факта, если таковое имеется, неизвестно. Кроме этого, не установлено значение этих данных, полученных в исследованиях in vitro, для пациентов, получающих максимальную супрессивную противоретровирусную терапию. Однако эти данные следует учитывать при интерпретации результатов постоянного мониторинга вирусной нагрузки у ВИЧ- инфицированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту.

Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.

Этанол

Во время лечения вальпроевой кислотой не рекомендуется употребление этанола.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности

Пациенты должны быть предупреждены о риске развития сонливости, особенно в случае проведения комбинированной противосудорожной терапии или при сочетании препарата Депакин® энтерик 300 с бензодиазепинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Побочные действия

Определение частоты нежелательных реакций (классификация ВОЗ): очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%),

частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Врожденные, наследственные и генетические нарушения:

тератогенный риск.

Со стороны системы кроветворения:

часто — анемия, тромбоцитопения; нечасто — панцитопения, лейкопения, нейтропения. Лейкопения и панцитопения могут быть как с депрессией костномозгового кроветворения, так и без нее. После отмены препарата картина крови возвращается к норме.

Со стороны свертывающей системы крови:

часто — кровотечения и кровоизлияния; редко — снижение содержания факторов свертывания крови (как минимум одного), отклонение от нормы показателей свертываемости крови (таких как увеличение протромбинового времени, увеличение АЧТВ, увеличение тромбинового времени, увеличение MHO). Появление спонтанных экхимозов и кровотечений требуют отмены препарата и проведения клинического и лабораторного обследования.

Со стороны нервной системы:

очень часто — тремор; часто — экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, нарушения памяти, головная боль, нистагм, головокружение (может возникать через несколько минут после в/в инъекции и исчезать спонтанно в течение нескольких минут); нечасто — кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия, увеличение тяжести судорог; редко — обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства; частота неизвестна — седативный эффект.

*cтупор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата или при уменьшении его дозы. Большая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата, или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.

Со стороны психики:

нечасто — состояние спутанности сознания, агрессивность**, ажитация**, нарушение внимания**, депрессия (при комбинации вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами); редко — поведенческие расстройства**, психомоторная гиперактивность**, нарушения способности к обучению**, депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).

**нежелательные реакции, в основном наблюдавшиеся у пациентов детского возраста.

Со стороны органов чувств:

часто — обратимая и необратимая глухота; частота неизвестна — диплопия.

Со стороны пищеварительной системы:

очень часто — тошнота; часто — рвота, изменения десен (главным образом, гиперплазия десен), стоматит, боли в эпигастрии, диарея (которые часто возникают у некоторых пациентов в начале лечения, но, как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии); нечасто — панкреатит, иногда с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 месяцев лечения; в случае возникновения острой боли в животе необходимо контролировать активность сывороточной амилазы); частота неизвестна — спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита. Частые реакции со стороны пищеварительной системы можно снизить, принимая препарат во время или после еды.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто — поражения печени, что сопровождается отклонением от нормы показателей функционального состояния печения, таких как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значительным снижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличением концентрации билирубина и повышением активности печеночных трансаминаз в крови; печеночная недостаточность, в исключительных случаях с летальным исходом. Необходим контроль пациентов на предмет возможных нарушений функции печени.

Со стороны дыхательной системы:

нечасто — плевральный выпот.

Со стороны мочевыделительной системы:

нечасто — почечная недостаточность; редко — энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неясен.

Со стороны иммунной системы:

часто — реакции гиперчувствительности, например, крапивница; нечасто — ангионевротический отек; редко — синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны кожи и подкожных тканей:

часто — преходящая или дозозависимая алопеция (включая андрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении, поликистоза яичников, а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза), нарушения со стороны ногтей и ногтевого ложа; нечасто — сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост волос [исчезновение волнистости и курчавости волос или, наоборот, появление курчавости волос у лиц с изначально прямыми волосами]); редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

нечасто — уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно принимающих вальпроевую кислоту (механизм влияния вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани не установлен); системная красная волчанка.

Со стороны эндокринной системы:

нечасто — синдром неадекватной секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентраций андрогенов в крови); редко — гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ:

часто — гипонатриемия, увеличение массы тела (т.к. увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистоза яичников); редко — гипераммониемия*, ожирение.

* могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения показателей функции печени и необходимости прекращения лечения. Также сообщалось о возникновении гипераммониемии, сопровождающейся появлением неврологических симптомов, в т.ч. развитие энцефалопатии, рвоты, атаксии), которая требовала прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения дополнительного обследования.

Со стороны сосудов:

нечасто — васкулит.

Со стороны половой системы:

часто — дисменорея; нечасто — аменорея; редко — мужское бесплодие, поликистоз яичников; частота неизвестна — дисменорея, увеличение молочных желез, галакторея.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы):

редко — миелодиспластический синдром.

Общие расстройства:

нечасто — гипотермия, нетяжелые периферические отеки.

Лабораторные и инструментальные данные:

редко — дефицит биотина/недостаточность биотинидазы.

Инструкция по применению ДЕПАКИН ХРОНО (DEPAKINE CHRONO)

Применение противоэпилептических препаратов может в редких случаях сопровождаться возобновлением и развитием более серьезных припадков или эпизодическим появлением нового типа припадков у пациентов, эти припадки не зависят от самопроизвольных колебаний, установленных у данных пациентов. Это прежде всего касается одновременно проводимой противоэпилептической терапии, фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными средствами, токсичности, передозировки.

Во избежание передозировки не следует применять одновременно другие препараты, при метаболизме которых образуется вальпроевая кислота (в т.ч. дивальпроат, вальпромид).

Имеются исключительно редкие сообщения о тяжелых и летальных случаях заболеваний печени. В подавляющем большинстве случаев такое повреждение печени наблюдается в течение первых 6 мес лечения, обычно между 2 и 12 неделями, и чаще всего при комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами. Группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или врожденными метаболическими или дегенеративными заболеваниями. В возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом.

Ранняя диагностика поражений печени основана преимущественно на клиническом обследовании. В частности, следует принять во внимание 2 типа симптомов, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациенток, составляющих группу риска:

• с одной стороны — неспецифические общие симптомы, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, крайняя усталость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе;
• с другой стороны — рецидив эпилептических припадков, несмотря на адекватное лечение.

Рекомендуется поставить в известность пациента, а если это ребенок, то его семью, что при развитии указанных клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу. В таких случаях кроме клинического обследования следует немедленно провести анализ функции печени.

С целью своевременного выявления нарушений функции печени необходимо в течение первых 6 месяцев лечения периодически контролировать функцию печени, особенно у пациентов группы риска. Среди стандартных параметров наиболее важны тесты, отражающие белково-синтетическую функцию печени и особенно протромбиновый индекс. В случае обнаружения патологически низкого уровня протромбина, особенно в комплексе с другими результатами лабораторных исследований (значительное понижение уровня фибриногена и факторов свертывания крови, повышение уровня билирубина и трансаминаз) лечение Депакином Хроно следует приостановить. В том случае, если больному были назначены салицилаты (сопутствующая терапия), в качестве меры предосторожности их прием следует также прекратить, поскольку они метаболизируются по тому же пути.

В исключительно редких случаях отмечались тяжелые формы панкреатита, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу. Эти случаи наблюдали независимо от возраста больного и продолжительности лечения, хотя, по-видимому, дети младшего возраста относятся к группе повышенного риска.

Панкреатит с неблагоприятным исходом отмечался обычно у детей младшего возраста, у пациентов с тяжелой эпилепсией, мозговыми повреждениями или при применении комплексной противосудорожной терапии. Недостаточность функции печени при панкреатите повышает риск летального исхода.

При лечении Депакином Хроно, как и другими противоэпилептическими препаратами, может наблюдаться небольшое, изолированное и временное повышение уровня трансаминаз, особенно в начале лечения при отсутствии каких-либо клинических симптомов. В этом случае рекомендуется сделать более полное лабораторное обследование (в т.ч. определение протромбинового индекса), при необходимости провести коррекцию дозы и повторить анализы в зависимости от изменения параметров.

При бессимптомной тромбоцитопении снижение дозы вальпроата натрия обычно дает возможность достичь регрессии тромбоцитопении, если этого позволяет число тромбоцитов и контроль эпилепсии.

Следует контролировать состояние пациентов, у которых на фоне терапии Депакином Хроно наблюдается увеличение массы тела, т.к. это является фактором риска развития синдрома поликистозных яичников.

Пациентов следует предупредить о риске увеличения массы тела в начале лечения и о необходимости соблюдения соответствующей диеты.

Перед началом терапии или хирургической операции в случае гематом или спонтанных кровотечений рекомендуется провести гематологический анализ крови (определить формулу крови, включая количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты).

У пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется принимать во внимание повышенную концентрацию свободной формы вальпроевой кислоты в сыворотке и снизить дозу.

При остром болевом абдоминальном синдроме и желудочно-кишечных симптомах (тошнота, рвота и/или анорексия) необходимо провести диагностические исследования на наличие панкреатита и в случае повышенного уровня ферментов поджелудочной железы отменить препарат и назначить альтернативную терапию.

Натрия вальпроат не рекомендуется назначать пациентам с дефицитом ферментов карбамидного цикла. У таких больных было описано несколько случаев гипераммониемии, сопровождающейся ступором и/или комой.

Хотя показано, что в процессе лечения препаратом Депакин Хроно нарушения функции иммунной системы встречаются исключительно редко, следует оценить потенциальную пользу терапии и риск при необходимости применения препарата у пациентов, страдающих СКВ.

Пациентов следует предупредить о риске увеличения массы тела в начале лечения; чтобы свести к минимуму такой эффект пациент должен соблюдать соответствующую диету.

Использование в педиатрии

У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или малолетнего ребенка, до начала лечения вальпроатом натрия должны быть проведены исследования метаболизма, особенно аммониемии натощак и после приема пищи.

Следует избегать одновременного назначения детям производных салицилатов ввиду возможной гепатотоксичности.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения пациентов необходимо предупредить о возможном возникновении временной сонливости и о необходимости соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций (особенно при применении комбинированной противосудорожной терапии).

Передозировка

Симптомы:

кома с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, чрезмерное снижение АД, сосудистый коллапс/шок. Описаны случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга. Присутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может приводить к развитию гипернатриемии. Симптомы могут варьировать, сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты. При значительной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз благоприятный.

Лечение:

в стационаре — промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 ч после приема препарата внутрь. Для уменьшения всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным прием активированного угля, в т.ч. его введение через назогастральный зонд. Требуется мониторинг и коррекция функционального состояния сердечно-сосудистой и дыхательной системы, поддержание эффективного диуреза.

Необходимо контролировать функции печени и поджелудочной железы. При угнетении дыхания может потребоваться проведение ИВЛ.

В отдельных случаях с успехом применяли налоксон. В очень тяжелых случаях значительной передозировки были эффективны гемодиализ и гемоперфузия.

Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина №1 2004 Приложение

К

рубежу тысячелетий накопилось достаточно фактов, свидетельствующих о том, что эпилептическая разрядная активность в функционально значимых областях мозга приводит к перманентным внеприпадочным расстройствам у больных эпилепсией в виде поведенческих, психических, нейропсихологических нарушений. При фокусах в левом полушарии преобладают изменения языковых и речевых функций по типу рецептивной и экспрессивной афазии, аграфии, акалькулии, алексии, речевой диспраксии. При правополушарных – изменения дополняются аудиторной и визуопространственной невербальной агнозией, дископией, апросодией и дезартикуляцией. Орбитофрональные, цингулярные фокусы, вовлечение неспецифических срединных структур сопровождаются выраженными поведенческими нарушениями, аутизмом, мутизмом, аспонтанностью, асоциальностью, агрессией, эксцентричностью. Вовлечение гиппокампальных структур и амигдалы проявляется нарушением или социально мотивированных (слева) или первичных эмоций (справа) и специфической вербальной и невербальной памяти и обучения [2–5, 8, 9, 11, 13, 27, 29]. Итогом обобщения этих данных явилось введение Рабочей группой по классификации и терминологии Международной противоэпилептической лиги в проект новой классификации эпилептических синдромов обширной рубрики
эпилептических энцефалопатий
[3, 7, 17, 19, 27, 43, 44]. В этот раздел классификации отнесены эпилепсии и эпилептические синдромы, «при которых эпилептиформные нарушения приводят к прогрессирующей мозговой дисфункции». Сюда, в частности, отнесены два синдрома: эпилептическая афазия Ландау–Клеффнера и эпилепсия с постоянными комплексами спайк-волна во время медленноволнового сна, которые в значительном числе случаев протекают вообще без припадков и клинически проявляются только тяжелым нарушением речи (в первом случае) и прогрессирующей умственной деградацией (во втором), обусловленными, по современным представлениям, постоянными разрядами эпилептиформной активности в мозге, детектируемыми электроэнцефалографией (ЭЭГ) или магнитоэнцефалографией [6, 8, 9, 23, 28, 42]. Помимо этого, в последние десятилетия появились публикации десятков наблюдений, в которых основную или единственную проблему представляют не редкие или отсутствующие у пациента припадки, а психические, коммуникативные, познавательные, поведенческие и социальные нарушения, связанные с картиной длительного бессудорожного эпилептического статуса или постоянных разрядов локальной или генерализованной эпилептической активности в ЭЭГ [2–8, 14, 16, 23, 25, 27, 32]. Совпадение локализации эпилептических разрядов в структурах, связанных с нарушенными высшими психическими функциями, временная связь появления и исчезновения клинических нарушений с эпилептической активностью, успешность противосудорожной терапии подтверждают эпилептическую природу этих длительных бессудорожных психоневрологических расстройств [2–8, 10, 20, 24, 32–34, 38]. По аналогии с приобретенной эпилептической афазией Ландау–Клеффнера, описаны случаи приобретенного эпилептического лобного синдрома, аутистического, нейропсихологического и поведенческого расстройства [30, 31]. На основании обнаружения эпилептических разрядов в структурах лимбико-ретикулярного комплекса в случаях шизофренических, депрессивных и тревожных расстройств, резистентных к психотропным препаратам, предложено понятие «психотическая эпилепсия» [41]. Эти расстройства составляют, по данным литературы и нашим собственным оценкам, в зависимости от формы от 5 до 40% поведенческих, психических и нейропсихологических расстройств [12, 28] и до 3–10% всех эпилептических расстройств [7]. Во всех таких случаях поводом обращения пациента или его родителей к врачу являются дискоммуникативные, интеллектуальные, педагогические, психотические, поведенческие, эмоциональные расстройства. Трудности правильной диагностики таких больных заключаются в том, что в момент обращения нет специальных жалоб на припадки, хотя в части случаев (до 50%) специальный опрос позволяет выявить их в отдаленном анамнезе [3, 7]. Поскольку жалобы не носят специфического неврологического характера, эти пациенты попадают в поле наблюдения и ведения психиатров (в случаях поведенческих, психических, педагогических, социальных расстройств) или дефектологов (в случаях нарушения речевой коммуникации). При отсутствии припадков наличие у пациентов эпилептиформной активности в ЭЭГ (если таковая вообще исследуется) рассматривается как эпифеномен, не дающий повода к назначению противоэпилептических препаратов, пациенты трактуются синдромологически без учета патогенетических механизмов нарушений и часто подвергаются лечению психостимулянтами, ноотропами, психотропными препаратами, что обусловливает безуспешность лечения, а нередко усугубление симптоматики, поскольку все эти препараты снижают порог судорожной готовности. Между тем правильная диагностика и лечение этих расстройств как эпилептических позволяют у 80% таких пациентов, резистентных к упомянутой терапии, получить хорошее улучшение при применении вальпроевой кислоты (депакин хроно) и других противоэпилептических препаратов, подавляющих эпилептическую активность в ЭЭГ [2, 3, 6–8, 10, 17, 24, 26, 28, 32–34, 38].

1. Основные клинические проявления бессудорожных эпилептических энцефалопатий с поведенческими и психическими расстройствами

Как уже указывалось, нарушения, наблюдающиеся при эпилептических энцефалопатиях, представляют почти весь спектр симптоматики психических и поведенческих расстройств МКБ-10, а также широкий спектр синдромов нейропсихологических нарушений, обычно описываемых в рамках органического поражения мозга при неврологических заболеваниях. Точных данных, определяющих популяционную представленность обсуждаемых форм психоневрологических расстройств, в настоящее время не имеется. Обусловлено это отчасти новизной проблемы, но в основном тем, что публикации, посвященные ей, и, соответственно, клинические формы, выявляемые авторами, а также их рубрифицирование зависят от профессии специалиста. Так, публикации неврологов и эпилептологов обсуждают в основном нейропсихологические расстройства, относя их к первично неврологической патологии, такой как приобретенная эпилептическая афазия, приобретенная эпилептическая зрительная агнозия, приобретенный эпилептический лобно-долевой синдром [3, 6, 8, 14, 16, 18]. В публикациях педиатров и психиатров те же расстройства получают трактовку как аутизм, первазивные расстройства развития, расстройства школьных навыков и др. [7, 10, 12, 24, 25, 28, 37]. С другой стороны, такие гиперкинетические расстройства, как тики (синдром Туретта), являясь первично психиатрической диагностической единицей, в большинстве случаев лечатся у неврологов. Таким образом, следует признать, что вся эта группа расстройств является общей психоневрологической, но наибольшее число таких пациентов обнаруживается именно в педиатрических учреждениях оказания помощи детям с поведенческими и психическими расстройствами. Трудности оценки соотносительной частоты различных проявлений бессудорожных энцефалопатий определяются и тем, что, как правило, они встречаются в сложных комбинациях и диагноз ставится по основному расстройству, соответствующему профилю специалиста, к которому попадает пациент. По данным наших наблюдений, в отделениях детской психиатрии наиболее частыми формами расстройств оказываются социализированные и несоциализированные расстройства поведения и расстройства школьных навыков, вызывающие оппозиционное расстройство (около 30%), гиперкинетические расстройства (около 30%), дефицит внимания, общую задержка развития (около 20%); менее часто (около 3–5%) встречаются диагнозы «аутизм», «синдром Аспергера», «элективный мутизм» [7, 10]. Вместе с тем в тех же популяциях отмечаются многочисленные случаи и нейропсихологических нарушений речи, трактуемых как общая задержка речевого развития с разнообразными формами речевых нарушений в виде дисфазии, экспрессивной афазии, речевой диспраксии, часто трактуемой как заикание, аграмматизм, дизлексия, нарушения вербальной памяти, дизартрии, дислалии. Эти нарушения иногда сочетаются с оролингвальной дискоординацией, слюнотечением и, как правило, комбинируются между собой [5]. В неврологических публикациях диагнозы нейропсихологических расстройств составляют до 60% и включают синдром эпилептической приобретенной афазии Ландау–Клеффнера (около 20%), эпилептическую энцефалопатию с постоянными комплексами спайк-волна в медленноволновом сне, приобретенный лобно-долевой синдром, приобретенную зрительную агнозию, речевую диспраксию [2, 3, 9, 8]. Как частные проявления в составе перечисленных синдромов отмечают дизлексию, нарушения обработки последовательной информации, дефицит визуопространственных навыков, акустическую агнозию [39]. Хотя эпилептические энцефалопатии описывают главным образом как расстройства детского возраста, они могут встречаться и в более взрослом возрасте, по некоторым данным – после 17–20 лет, в отдельных случаях – старше. Развивающиеся впервые в более взрослом возрасте расстройства, связанные с эпилептической энцефалопатией, проявляются как шизофренические, аффективные и тревожные нарушения, иногда осложненные расстройствами зависимости [2, 3, 35, 40, 41, 45]. Жалобы на собственно неврологические расстройства (помимо нейропсихологических нарушений) в сенсомоторной сфере, обусловленные эпилептической дисфункцией, при бессудорожных эпилептических энцефалопатиях с поведенческой и психической симптоматикой обычно отсутствуют. Наиболее характерны жалобы общего астенического плана на быструю утомляемость, сниженные работоспособность и усидчивость, повышенную нервозность, эпизодические головные боли напряжения, отмечаются также парасомнии. Анамнестические данные и наследственные факторы включают патологию беременности, нарушение сроков вынашивания, перинатальную патологию, алкоголизм родителей, психическое заболевание родителей, эпилепсию у родственников, фебрильные судороги в анамнезе, легкую черепно-мозговую травму. При объективном обследовании наблюдаются обычно субклинические признаки рефлекторного гемисиндрома без патологических знаков, слабые знаки орального автоматизма, симптом Хвостека, повышение глубоких рефлексов, мышечная гипотония.

2. Электроэнцефалографические и другие параклинические проявления бессудорожных эпилептических энцефалопатий с поведенческими и психическими расстройствами

Выявлены определенные закономерности в проявлении разных типов эпилептиформной активности в ЭЭГ.
Генерализованные билатерально-синхронные разряды
активности спайк-волны, обусловленной вовлечением ядер неспецифической активирующей ретикулярной формации и медиобазальных структур лобных долей, паттерны типичных и атипичных абсансов или их статусов проявляются нарушением функции слежения, направленного внимания, краткосрочной памяти, сознания, целенаправленного поведения, внимания, функции осознанного контакта, способности обучения. В более мягкой форме эти эпилептические нарушения в ЭЭГ проявляются умеренной спутанностью, дезориентацией, некоторой замедленностью реагирования, ощущением странности состояния, тянущимися иногда до нескольких дней [29]. Такие мягкие нарушения, связанные с эпизодическими разрядами генерализованных билатерально-синхронных разрядов в ЭЭГ, расцениваемых обычно как «субклинические», получили названия «транзиторные когнитивные нарушения». Показано, что они могут лежать в основе серьезных нарушений обучения, развития и поведения у детей с эпилепсией, причем степень этих перманентных нарушений коррелирует с частотой и интенсивностью эпилептического электрогенеза в ЭЭГ [9, 11, 13, 33, 37]. Билатерально-синхронные эпилептиформные разряды в лобных отведениях обусловлены эпилептической активностью в цингулярной извилине и орбитофронтальной коре и сопровождаются, соответсвенно, выраженной лобной дисфункцией с нарушениями социально мотивированного поведения, агрессией, аутизмом, мутизмом [7, 25, 31]. При недоучете ЭЭГ-данных такие клинические нарушения расцениваются у детей и подростков как общие расстройства обучения и поведения, олигофрения [37]. У пациентов более старшего возраста паттерны статуса абсансов, вовлекающие неспецифические срединные структуры, проявляются нарушениями целостного мышления с психиатрической симптоматикой. Так, еще в 1949 г. H.Wycis и соавт. с помощью долгосрочных стереотаксических регистраций показали, что у части больных с диагнозом «шизофрения», никогда не имевших эпилептических припадков, паранойяльная симптоматика непосредственно связана с эпилептическими разрядами, регистрирующимися в медиобазальных структурах мозга при нормальной конвекситальной ЭЭГ [45]. Наличие паттернов генерализованной эпилептиформной активности, свидетельствующей о дисфункции срединных и медиобазальных структур мозга при расстройствах, трактуемых как шизофрения или депрессия, показано и в позднейших исследованиях [2, 35, 40, 41].
Фокальные эпилептиформные изменения в ЭЭГ
проявляются нарушениями функций, связанных с соответствующей локализацией. При эпилептической афазии Ландау–Клеффнера эпилептиформные разряды регистрируются в височных отведениях. При левосторонней локализации разрядов отмечается амнестическая, сенсорная и моторная афазия. При правосторонней может наблюдаться аудиторная агнозия, дезартикуляция, речевая диспраксия [3, 7, 8, 16, 36, 39]. В степени крайней выраженности эти нарушения создают картину мутизма, которая при неправильной диагностике трактуется как глухонемота, что влечет к попыткам обучения пациентов языку жестов и при отсутствии лечения эпилептической дисфункции – к пожизненной утрате речи [2, 6, 20]. Центротемпоральные спайки сопровождаются речевой диспраксией, вплоть до мутизма, дизлексией, аграмматизмом, нарушениями серийной переработки информации. Если центротемпоральные спайки сочетаются с картиной постоянных комплексов спайк-волна в медленноволновом сне, к этому присоединяется тяжелая общая задержка психического развития [3, 5, 7, 8, 16, 18, 23, 31, 34, 36, 39]. Затылочно-долевые эпилептические разряды проявляются наряду с другими нарушениями визуопространственной агнозией [7, 18]. Лобно-долевые разряды эпилептиформной активности проявляются шизоаффективными нарушениями, нарушениями функции социализации, способности планирования поведения, агрессией [2–6, 25, 31]. Помимо этой грубейшей эпилептиформной активности эпилептические энцефалопатии могут сопровождаться общим замедлением электрической активности, нарушениями топической дифференциации, избыточной синхронизацией в тета- и дельта-диапазоне, билатерально-синхронными вспышками дельта-, тета- и альфа-активности, которые из-за чрезвычайно высокой амплитуды (до 1000 мкВ и более) приобретают острую форму и, соответственно, эпилептиформный характер [10, 19]. Учитывая важнейшую роль выявления эпилептиформной активности для правильного терапевтического подхода в обсуждаемой группе патологии, при ее подозрении необходимо тщательное ЭЭГ-обследование с использованием всех необходимых функциональных проб, а при отсутствии очевидных данных в дневной записи – исследование ЭЭГ сна, поскольку при эпилептической афазии Ландау–Клеффнера эпилептиформная активность может выявиться при переходе от первой ко второй стадии сна и далее. Следует отметить, что клинические явления эпилептической энцефалопатии могут возникать при эпилептических фокусах в медиобазальных отделах височных и лобных долей, не проявляющихся в скальпной ЭЭГ. Для диагностики таких нарушений используют магнитоэнцефалографию.

3. Фармакотерапия бессудорожных эпилептических энцефалопатий

Таким образом, в течение последних двух десятилетий независимые исследования в смежных областях медицины – неврологии, эпилептологии, психиатрии и педиатрии – привели к выделению практически одной и той же группы патологии, характеризующейся наличием выраженной перманентной дисфункции головного мозга, проявляющейся поведенческими, психическими и нейропсихологическими нарушениями без актуальных эпилептических припадков, сочетающимися с устойчивой эпилептиформной активностью в ЭЭГ. Именно ненормальная «эпилептическая» гиперсинхронная активность нейронов в функционально значимых отделах мозга приводит к нарушению соответствующей психической функции. Относительная редкость их описания объясняется тем, что эти случаи оказываются на водоразделе психиатрии и неврологии. Пациент с доминирующими психическими жалобами сразу направляется к психиатру, который, как правило, начинает симптоматическое лечение психотропными препаратами и ноотропами, не уделяя должного внимания данным ЭЭГ, на которую в большем числе случаев больного даже не направляют, а при отсутствии припадков даже при наличии эпилептиформной активности пациенту не назначают противоэпилептические препараты, и расстройство не рассматривается как форма эпилептического заболевания. Любопытно отметить, что, работая в неврологических учреждениях, мы собрали немногим более десятка из проанализированных наблюдений за период около 20 лет. Работа же в педиатрических психиатрических учреждениях только в течение 4 лет дала дополнительно около сотни случаев [2–8, 10]. Очевидно, что в неврологические учреждения такие больные попадают только случайно, а в отсутствие невролога с углубленной специализацией в ЭЭГ и эпилептологии в психиатрическом учреждении эти случаи не диагностируются и, соответственно, лечатся неправильно: такие пациенты получают нейролептики, антидепрессанты, ноотропы, психостимулянты. Эти препараты снижают порог судорожной готовности и часто приводят к усугублению симптоматики. Назначаемый в отдельных случаях в качестве корректора поведения карбамазепин также может ухудшать состояние этих больных, в частности, приводя к появлению «электрического эпилептического статуса в медленноволновом сне» [2, 9, 22]. Как следует из изложенного, лечение психических, поведенческих и когнитивных, нейропсихологических расстройств, обусловленных эпилептической энцефалопатией, должно быть направлено на подавление эпилептиформной активности в ЭЭГ, поскольку именно эпилептические разряды в мозге и вызывают нарушение высших функций, проявляющееся соответствующей психопатологией. Следовательно, выбор препарата должен ориентироваться именно на его эффективность в подавлении эпилептиформной активности, и, кроме того, желательно, чтобы он сам обладал положительным психокогнитивным эффектом и не давал негативных побочных явлений в этом плане. Следует сказать, что некоторые противосудорожные препараты в определенном проценте случаев усиливают эпилептиформную активность, а иногда приводят и к появлению или утяжелению эпилептических припадков. Это присуще карбамазепину, фенобарбиталу, фенитоину, а из новейших препаратов – ламотриджину, топирамату, вигабатрину [21, 22]. Кроме того, указанные препараты в части случаев усугубляют психическую и поведенческую симптоматику [6, 21, 22]. Единственным препаратом, в отношении которого доказано его свойство эффективно подавлять эпилептиформную активность в ЭЭГ, является вальпроевая кислота [1–3]. Вторым ее важным свойством является то, что она практически никогда не вызывает появления, учащения или утяжеления эпилептических припадков [2, 3, 22]. Именно поэтому в подавляющем числе публикаций, посвященных лечению эпилептических бессудорожных энцефалопатий, используется и рекомендуется для использования в качестве препарата первого выбора вальпроевая кислота [1–8, 10, 12, 17, 24, 32, 33]. В наших исследованиях, включающих к настоящему времени более 50 пациентов, находившихся под наблюдением не менее года, улучшение в той или иной степени получено у всех, причем в 70% случаев достигнуто практическое выздоровление [3, 7, 10]. Особенно показательно исследование С.И.Шевельчинского и соавт. (2004 г.), проведших сравнение двух сходных по всем параметрам групп пациентов с поведенческими нарушениями, одну из которых лечили нейролептиками, а другую – депакином хроно. Результаты оценивали количественно по результатам патопсихологического и нейропсихологического тестирования и динамики патологической активности в ЭЭГ в ходе лечения. По большинству показателей у больных, леченных депакином хроно, наблюдалось статистически достоверное улучшение, в то время как лечение нейролептиками было или неэффективно, или вызывало ухудшение по тем же показателям [10]. Именно как препарат, обладающей наилучшей комбинацией эффективности и безопасности, вальпроат рекомендуется в специальных работах, посвященных лечению эпилептических энцефалопатий, включая и бессудорожные [17]. Использование же формы депакин хроно мотивируется еще и тем, что в поддержании нормальных когнитивных процессов важнейшая роль принадлежит континуальности психики, а также нормальному протеканию информационных процессов в медленном сне. Оба эти аспекта нарушаются эпилептиформными разрядами, активизирующимися при снижении в крови концентрации препарата. Именно свойство депакина хроно удерживать стабильную концентрацию в продолжение суток является фактором его особой эффективности в лечении эпилептических энцефалопатий [1, 2]. Далее просуммированы основные свойства депакина хроно, обусловливающие его первоочередной выбор при эпилептических энцефалопатиях.

Обоснование применения депакина хроно в качестве препарата первого выбора при эпилептических энцефалопатиях

1. Отсутствие противопоказаний и риска утяжеления симптоматики и присоединения других расстройств, обусловленное следующими клинико-фармакологическими особенностями депакина сравнительно с альтернативными препаратами: а) депакин хроно не вызывает седативного эффекта, моторной скованности, возбуждения, дискинезий и других психомоторных феноменов, присущих нейролептикам, транквилизаторам, психостимуляторам, антидепрессантам и другим психотропным препаратам; б) депакин хроно эффективно подавляет эпилептиформную активность в отличие от нейролептиков, снижающих порог судорожной готовности, и карбамазепина, нередко усиливающего эпилептиформную активность в ЭЭГ с усугублением психиатрической симптоматики и возможным провоцированием припадков [2, 6]; в) депакин хроно исключает риск развития ятрогенных поздних дистоний, дискинезий, паркинсонического синдрома, возможных при применении нейролептиков и, соответственно, не требует использования корректоров; д) депакин не вызывает зависимости и толерантности симптомов к препарату из-за снижения чувствительности нейрональных рецепторов. 2. Помимо противоэпилептического действия вальпроевая кислота обладает собственным независимым от противосудорожного действия противопсихотическим действием и применяется независимо от эпилепсии как антипсихотический препарат, корректор поведения, анксиолитик при расстройствах настроения, болезнях зависимости, эмоциональных нарушениях, составляя, к примеру, 35% всех препаратов, применяемых в психиатрических клиниках США [15]. 3. Вальпроевая кислота является нейропротектором и предохраняет нейроны от эксцитотоксической гибели, характерной для ряда неврологических, эпилептических и психиатрических заболеваний и тем самым препятствует прогрессированию заболевания, а в ряде случаев способствует его прерыванию и практическому выздоровлению [2, 6]. 4. Вальпроевая кислота способствует дифференциации нейробластов и пролиферации дендритов, благоприятствуя тем самым созреванию функциональных систем мозга [6]. 5. Эффективное подавление эпилептической активности в ЭЭГ вальпроевой кислотой позволяет уже на 3–5-й день стабилизированной терапевтической дозы убедиться с помощью ЭЭГ-контроля в правильности выбора препарата, прогнозировать успех у данного пациента и в дальнейшем по динамике изменений ЭЭГ контролировать успешность лечения [1–6]. 6. Лечение вальпроевой кислотой в большинстве случаев не дает неблагоприятных побочных эффектов со стороны ЦНС, а если они и возникают, то не носят долгосрочного характера и полностью обратимы при отмене препарата или снижении его дозы [2, 3, 12, 15]. Следует отметить, что в отличие от эпилептических припадков, требующих продолжительности лечения не менее 2 лет, а иногда и пожизненно, лечение депакином хроно бессудорожных эпилептических когнитивных расстройств под контролем ЭЭГ и клиники проводится только в течение времени, необходимого для стабилизации достигнутого клинического эффекта. Наш опыт говорит о том, что при условии успешного полного подавления эпилептиформной активности в ЭЭГ под влиянием депакина хроно необходимая продолжительность лечения в большинстве случаев составляет от 6 мес до 2–3 лет. При неуспешности применяют другие противоэпилептические препараты, подавляющие эпилептиформную активность в ЭЭГ (топирамат, ламотриджин) [26]. При неэффективности в случаях тяжелых расстройств речи, связанных с синдромами Ландау–Клеффнера и «электрическим статусом в медленноволновом сне», применяют стероиды, а при неэффективности фармакотерпии – хирургическое лечение [20, 38]. Такая агрессивность терапии подчеркивает критическую роль эпилептической активности в ЭЭГ в развитии поведенческих, психических и когнитивных нарушений.

Лекарственное взаимодействие

Влияние вальпроевой кислоты на другие препараты

Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты, бензодиазепины

(при одновременном применении рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и, при необходимости, коррекция доз).

Вальпроевая кислота не влияет на сывороточную концентрацию лития

.

Вальпроевая кислота увеличивает концентрацию фенобарбитала

в плазме (вследствие уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у детей. Поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и, при необходимости, определение плазменной концентрации фенобарбитала.

Вальпроевая кислота увеличивает концентрацию примидона

в плазме, что приводит к усилению его побочных эффектов (таких как седативное действие); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией дозы примидона при необходимости.

Вальпроевая кислота снижает общую концентрацию фенитоина

в плазме. Кроме того, вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками плазмы крови и замедляет его печеночный метаболизм). Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентрации фенитоина и его свободной фракции в крови.

При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина

сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, т.к. вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией, при необходимости, дозы карбамазепина.

Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина

в печени и увеличивает T1/2 ламотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к повышению токсичности ламотриджина, в частности к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и, при необходимости, коррекция (снижение) дозы ламотриджина.

Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина,

что приводит к увеличению токсичности зидовудина, особенно гематологических эффектов, за счет замедления его метаболизма вальпроевой кислотой. Необходимо постоянное клиническое наблюдение и мониторинг лабораторных показателей. Следует делать анализ крови для исключения развития анемии в течение первых двух месяцев комбинированной терапии.

Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата

на 16%.

Вальпроевая кислота может уменьшать плазменные концентрации оланзапина.

Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменной концентрации руфинамида

. Это увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты в крови. Следует соблюдать осторожность, в особенности у детей, т.к. этот эффект более выражен в данной популяции.

Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменных концентраций пропофола.

Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном применении с вальпроевой кислотой.

Усиление гипотензивного эффекта нимодипина

(для приема внутрь и, по экстраполяции, для парентерального введения) в связи с повышением его плазменной концентрации (ингибирование метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).

Совместный прием темозоломида

с вальпроевой кислотой приводит к слабовыраженному, но статистически значимому, снижению клиренса темозоломида.

Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту

Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферменты печени (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин)

снижают плазменную концентрацию вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозу вальпроевой кислоты следует корректировать в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови.

Концентрация метаболитов вальпроевой кислоты в сыворотке крови может быть увеличена в случае ее одновременного применения с фенитоином или фенобарбиталом

. Поэтому следует тщательно мониторировать состояние пациентов, получающих данные комбинации, на предмет признаков и симптомов гипераммониемии, т.к. некоторые метаболиты вальпроевой кислоты могут ингибировать ферменты карбамидного цикла (цикла мочевины).

При одновременном применении с азтреонамом

имеется риск развития судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение, определение плазменных концентраций вальпроевой кислоты и возможная коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения азтреонамом и после его прекращения.

При сочетании фелбамата

и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22-50% и соответственно увеличивается плазменная концентрация вальпроевой кислоты. Следует контролировать плазменную концентрацию вальпроевой кислоты.

Мефлохин

ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги, поэтому при их одновременном применении возможно развитие эпилептического припадка.

При одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов зверобоя продырявленного

возможно снижение противосудорожной эффективности вальпроевой кислоты.

В случае одновременного применения вальпроевой кислоты и препаратов, имеющих высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота)

возможно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты.

При одновременном применении вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов (варфарина и других производных кумарина)

требуется тщательный контроль МНО и протромбинового индекса.

Концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови может увеличиваться при одновременном применении циметидина или эритромицина

(в результате замедления ее печеночного метаболизма).

Снижение концентраций вальпроевой кислоты в крови при ее одновременном применении с карбапенемами (панипенем, меропенем, имипенем):

за 2 дня совместной терапии наблюдалось 60-100% снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови , которое иногда сочеталось с возникновением судорог. Следует избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной дозой вальпроевой кислоты в связи с их способностью быстро и интенсивно снижать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме. Если нельзя избежать лечения карбапенемами, следует проводить тщательный мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в крови во время лечения карбапенемом и после его отмены.

Рифампицин

может снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови, что приводит к потере терапевтического действия вальпроевой кислоты. Поэтому может потребоваться увеличение дозы вальпроевой кислоты при одновременном применении рифампицина и после его отмены.

Ингибиторы протеаз, такие как лопинавир, ритонавир

, снижают плазменную концентрацию вальпроевой кислоты при одновременном с ней применении.

Колестирамин

может приводить к снижению плазменных концентраций вальпроевой кислоты при одновременном с ней применении.

Другое взаимодействие

Одновременное применение вальпроевой кислоты и топирамата

или
ацетазоламида
сопровождалось энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациентам, получающим данные комбинации необходимо тщательное медицинское наблюдение на предмет развития симптомов гипераммониемической энцефалопатии.

Одновременное применение вальпроевой кислоты и кветиапина

может повышать риск развития нейтропении/лейкопении.

Вальпроевая кислота не обладает способностью индуцировать ферменты печени и вследствие этого вальпроевая кислота не уменьшает эффективность эстроген-прогестагенных

препаратов у женщин, применяющих гормональную контрацепцию.

При приеме этанола и других потенциально гепатотоксичных препаратов

одновременно с вальпроевой кислотой возможно усиление гепатотоксического эффекта вальпроевой кислоты.

Одновременное применение клоназепама

с вальпроевой кислотой может приводить в единичных случаях к усилению выраженности абсансного статуса.

При одновременном применении лекарственных средств, обладающих миелотоксическим действием

, с вальпроевой кислотой повышается риск угнетения костномозгового кроветворения.

Депакин в лечении эпилепсии у детей

• широким спектром терапевтической активности (воздействием на самые разные типы приступов); • возможностью применения в различных возрастных группах; • линейной и предсказуемой фармакокинетикой; • отсутствием аутоиндукции ферментов печени; • возможностью быстрого и простого увеличения дозы; • отсутствием жизнеугрожающих побочных эффектов; минимальным количеством серьезных побочных эффектов; • отсутствием отрицательного влияния на познавательные функции; • отсутствием феномена толерантности («привыкания») и низким риском аггравации эпилептических приступов; • широким выбором лекарственных форм (сироп, таблетки, таблетки пролонгированного действия, раствор для в/в введения); • доступной ценой. К сожалению, «идеального» для всех форм эпилепсии и для всех пациентов с эпилепсией антиэпилептического препарата пока нет. Не исключено, что для каждой формы эпилепсии необходим свой особый АЭП, так как эпилепсии – гетерогенные состояния предположительно с разными механизмами эпилептогенеза. Поэтому количество препаратов, используемых для лечения эпилепсии, значительно возросло в течение последних 10 лет и продолжает увеличиваться быстрыми темпами. В настоящее время существует достаточно широкий выбор АЭП с самыми разными механизмами действия. Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) рассматривает как «необходимые» следующие 6 антиэпилептических препаратов: карбамазепин, вальпроат натрия, фенитоин, фенобарбитал, диазепам и этосуксимид. Согласно ВОЗ, необходимыми являются препараты, удовлетворяющие требованиям улучшения здоровья у большинства больных конкретной популяции (в данном случае это популяция больных эпилепсией). Несмотря на большое количество АЭП, невролог в ежедневной практике пользуется, как правило, 3–4 препаратами. Первые два относятся к традиционным АЭП и называются «золотым стандартом» лечения эпилепсии. Это карбамазепин и вальпроат (соль вальпроевой кислоты). В европейской литературе по эпилептологии эти препараты называются «антиэпилептическими препаратами первой очереди выбора». В американской традиции к карбамазепину и вальпроату добавляется фенитоин. Безусловно, определение термина «АЭП первой очереди выбора» зависит от национальных предпочтений и от доступности препарата в той или иной стране. Кроме того, выбор приоритетных препаратов может изменяться и в связи с внедрением в практику новых АЭП. Вальпроат натрия (оригинальный препарат – Депакин, фармацевтическая , Франция) используется в лечении эпилепсии в течение 37 лет. За это время были тщательно изучены различные аспекты его фармакокинетики, эффективности и переносимости. Далее рассматривается, насколько Депакин соответствует тому «идеальному» препарату, который мы хотели бы иметь в своем распоряжении для лечения эпилепсии. Эффективность при разных типах приступов и разных эпилептических синдромах Возможно, что вальпроат натрия демонстрирует самый широкий спектр антиэпилептической активности из всех известных АЭП, так как он, в сущности, эффективен при всех типах приступов, вне зависимости от формы эпилепсии. Доказана его эффективность при самых разных типах генерализованных эпилептических приступов – тонико–клонических, миоклониях, абсансах, эпилептических спазмах, генерализованных тонических и атонических приступах. Он является препаратом первой очереди выбора в лечении большинства идиопатических и симптоматических генерализованных эпилепсий [1]. Эффективность вальпроата считается непревзойденной в лечении идиопатических генерализованных эпилепсий [2]. Препарат позволяет избавиться от разных типов приступов, наблюдающихся при юношеской миоклонической эпилепсии (миоклоний, генерализованных тонико–клонических приступов и абсансов), подавляющему большинству пациентов. Недавно опубликованное исследование Nikolson A. с соавт. (2004), включавшее большую популяцию больных идиопатической генерализованной эпилепсией, показало преимущественную эффективность вальпроата по сравнению с топираматом и ламотриджином [3]. У пациентов с детской абсансной эпилепсией при применении вальпроата удается добиться ремиссии в 80% всех случаев [4]. Вальпроат широко используется в лечении атипичных абсансов, тонических, атонических и миоклонических приступов, ассоциированных с криптогенными и симптоматическими генерализованными эпилепсиями. Применяется при синдроме Леннокса–Гасто и в лечении синдрома Веста, прогрессирующих миоклонус–эпилепсиях [1]. Вальпроат натрия эффективен в лечении фокальных приступов различной локализации, возможно, незначительно уступая в эффективности карбамазепину [2]. Известно, что в лечении парциальной эпилепсии, как правило, карбамазепин является препаратом первой очереди выбора. В то же время существует целый ряд рандомизированных исследований, показывающих, что вальпроат натрия эффективен и при парциальной эпилепсии, его эффективность сравнима с эффективностью карбамазепина [5]. Например, исследование по сравнительной эффективности и переносимости различных АЭП в лечении парциальной эпилепсии продемонстрировало сходную эффективность вальпроата и карбамазепина и несколько лучшую переносимость вальпроата [6]. Аналогичные результаты были получены М. de Silva с соавт. (1996) в педиатрической популяции больных парциальной эпилепсией [7]. Недавнее исследование, проведенное Kuncikova M. and the VIPe Study Group, максимально приближенное к ежедневной клинической практике, показало, что вальпроат натрия эффективен и хорошо переносим в лечении парциальной эпилепсии у детей и взрослых [8]. Уровень ремиссий достигал 84% у детей и 73% у взрослых и был сходным при разных типах эпилептических приступов, различной этиологии эпилепсии и локализации эпилептического фокуса. Кроме этого, отмечался высокий уровень удержания на препарате (% пациентов, продолжающих лечение через какое–то время); он достигал 90% через 6 месяцев лечения. Только 2% пациентов прекратили участие в исследовании из–за появления побочных эффектов. На основании полученных результатов исследователи делают вывод о том, что вальпроат натрия может быть препаратом первой очереди выбора в лечении парциальной эпилепсии у детей и взрослых. Следует упомянуть о том, что четкой границы между фокальными и генерализованными эпилепсиями не существует. Хорошо известны такие факты, как наличие фокальных приступов в структуре генерализованных эпилепсий, обнаружение фокальных изменений ЭЭГ при генерализованных эпилепсиях в 30–35% всех случаев, наличие фокальных структурных аномалий при идиопатических генерализованных эпилепсиях, а также ведущая роль лобных долей в патогенезе такой формы эпилепсии, как юношеская миоклоническая. С другой стороны, и фокальные эпилептические приступы могут сопровождаться вторично–генерализованными эпилептическими разрядами на ЭЭГ. Это явление носит название вторичной билатеральной синхронизации. Вторичная билатеральная синхронизация (secondary bilateral synchronization – англ.) – энцефалографический паттерн, состоящий из последовательности фокальных спайков, полиспайков или спайк–волновых комплексов (реже – медленных волн), за которыми следует вспышка билатеральной, синхронной и симметричной спайк–волновой активности, распространенной на оба полушария. Развитие вторичной билатеральной синхронизации приводит к аггравации течения эпилепсии с увеличением общего числа приступов и появлением новых, ранее не характерных для пациента, типов приступа. Приступы, ассоциированные с вторичной билатеральной синхронизацией, являются потенциально инвалидизирующими, так как многие из них приводят к падению пациентов. E. Perrucca с соавт. и другие исследователи советуют не назначать или назначать с большой осторожностью карбамазепин при наличии вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ, несмотря на то, что точные механизмы аггравации эпилепсии в данном случае не известны [9]. Если вторичная билатеральная синхронизация возникает на фоне введения карбамазепина и приводит к аггравации течения эпилепсии, карбамазепин должен быть отменен. У пациента с фокальной эпилепсией с вторичной билатеральной синхронизацией препаратами выбора являются вальпроат, этосуксимид, ламотриджин, топирамат в монотерапии или в различных комбинациях. Условно говоря, мы лечим эти фокальные эпилепсии так же, как и генерализованные (теми же препаратами). У детей первых трех лет жизни без проведения видеоЭЭГ–мониторинга сложно отличить фокальные приступы от генерализованных (клинически они очень похожи). У значительного числа детей точная диагностика формы эпилепсии невозможна на ранних этапах обследования, а иногда и позже, даже несмотря на применение самых сложных диагностических методов. Кроме того, именно для детского возраста характерно чрезвычайное разнообразие эпилептических синдромов, границы между ними иногда бывают стертыми, одни синдромы могут эволюционировать в другие и т.д. В таких клинических ситуациях рекомендуется назначение АЭП, эффективных при широком спектре состояний и обладающих низким потенциальным риском аггравации приступов, то есть вальпроата. Отдельным показанием к применению вальпроата является наличие у ребенка эпилептического статуса. В нашей стране отсутствует большинство препаратов, которые используются во всем мире для купирования эпилептического статуса (нет лекарственных форм для внутривенного введения таких препаратов, как фенобарбитал и фенитоин). По сути, единственный препарат, которым располагают отечественные неврологи и реаниматологи – это бензодиазепин для внутривенных инъекций. Появление и распространение в нашей стране инъекционной формы Депакина существенно облегчило борьбу с эпилептическим статусом, в том числе и у детей. Считается, что инъекционный Депакин эффективен примерно в 70–80% всех случаев эпилептического статуса, нечувствительного к бензодиазепину [1]. Возможно, что широта терапевтического спектра вальпроата натрия обусловлена множественными механизмами действия вальпроевой кислоты. По словам E. Perucca, «евальпроевая кислота должна считаться не только ГАМК–ергическим препаратом, но веществом с разными и сложными механизмами действия» [1]. E. Perucca перечисляет следующие механизмы действия вальпроевой кислоты: • увеличивает синтез и выделение ГАМК, тем самым, потенцируя ГАМК–ергическую передачу в отдельных зонах головного мозга; • уменьшает выделение возбуждающих аминокислот, b–гидроксимасляной кислоты и ослабляет возбуждение нейронов, обусловленное активацией N–метилD–аспартат (NMDA) рецепторов глютамата; • оказывает прямое влияние на возбуждение мембран, включая блокаду вольтаж–зависимых натриевых каналов; • модулирует дофаминергическую и серотонинергическую передачу (этот механизм используется для обеспечения эффективности препарата при психиатрических расстройствах и других неврологических нарушениях, помимо эпилепсии). Применение препарата в различных возрастных группах Вальпроат эффективен во всех возрастных группах: от детей раннего возраста до пожилых пациентов с эпилепсией. У детей существуют свои особенности метаболизма лекарственных препаратов, в том числе АЭП. Уровень метаболизма у детей раннего возраста выше, чем у взрослых за счет более высокой активности ферментов печени. Поэтому в детском возрасте возможно применение более высоких дозировок АЭП (в частности, возможно использование дозировок вальпроата более 30–40 мг на кг веса в сутки). Особенности фармакокинетики и фармакодинамики вальпроата натрия Препарат обладает линейной и предсказуемой фармакокинетикой (терапевтическая концентрация в крови увеличивается прямо пропорционально при увеличении дозы препарата). Хорошо и быстро абсорбируется после орального применения. Максимальная концентрация препарата в крови при применении капсул, таблеток без специальной оболочки и сиропа достигается через 1–3 часа. Если таблетки окружены специальной оболочкой, которая растворяется в кишечнике, то максимальная концентрация достигается через 3–5 часов. Вальпроат натрия – АЭП, широко применяемый в политерапии эпилепсии. На основании данных экспериментальных и клинических исследований предполагается, что вальпроат обладает синергичным действием по отношению к ламотриджину [10]. Комбинация вальпроата с ламотриджином часто используется в лечении как генерализованных, так и фокальных эпилепсий у детей. Доказана преимущественная эффективность комбинации вальпроата натрия с этосуксимидом в лечении абсансных эпилепсий [10]. В целом вальпроат натрия не ускоряет собственный метаболизм и метаболизм других антиэпилептических препаратов, тем самым не приводит к развитию токсических эффектов или снижению терапевтического эффекта. Однако при применении комбинаций препаратов всегда следует помнить об их взаимодействии. Несмотря на то, что вальпроат не индуцирует ферменты печени, он может влиять на концентрацию других препаратов в крови пациентов. Как правило, вальпроат несколько увеличивает концентрацию карбамазепина, этосуксимида, ламотриджина, топирамата, фенитоина и фенобарбитала. В свою очередь, ферментоиндуцирующие препараты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) снижают концентрацию вальпроата при совместном применении. Возможность быстрого достижения терапевтической дозы является существенным преимуществом вальпроата натрия по сравнению с рядом других АЭП. Стартовая доза вальпроата (10 мг на кг веса в сутки), по сути, является минимальной эффективной дозой, на которой уже возможно уменьшение числа эпилептических приступов. Поддерживающей суточной дозы можно достичь через 5–10 дней. Как правило, она будет равна 20–30 мг на кг веса в сутки, у некоторых детей применяются и более высокие дозы, но это уже требует контроля концентрации препарата в сыворотке крови пациента. Переносимость препарата. Считается, что вальпроат обладает благоприятным профилем переносимости [1,9,11]. Его побочные эффекты хорошо изучены и документированы. Описаны две наиболее важные идиосинкразии при приеме вальпроата: панкреатит и печеночная недостаточность. Острый панкреатит редко приводит к летальному исходу, и тяжелой клинической ситуации можно избежать, если отменить препарат при развитии симптомов панкреатита (острые боли в животе, рвота, повышение активности диастазы мочи и амилазы крови). Что касается печеночной недостаточности, то она развивается у одного из 20000 пациентов, принимающих вальпроат. Летальных исходов при возникновении гепатотоксичности удается избежать, если знать факторы риска ее развития и быстро отменить препарат при возникновении симптомов. Родители пациента, которому впервые назначается вальпроат, должны немедленно обратиться к врачу, если у ребенка возникают апатия, сонливость, анорексия, рвота и увеличение числа приступов. Кроме быстрой отмены препарата, рекомендуется внутривенное введение L–карнитина. К группе риска относятся дети в возрасте до двух лет, особенно получающие политерапию АЭП, страдающие умственной отсталостью и наличием определенных врожденных нарушений обмена веществ (митохондриальных энцефаломиопатий, при которых нарушен обмен карнитина). В эту же группу риска входят дети, у которых уже есть заболевание печени или повышена активность печеночных ферментов. Наиболее частыми хроническими побочными эффектами считаются желудочно–кишечные (тошнота, рвота, диспепсия). Использование таблеток со специальной кишечно–растворимой оболочкой или с контролируемым высвобождением активного вещества позволяет существенно уменьшить частоту этих побочных эффектов. Относительно часты такие побочные эффекты, как прибавка в весе, тремор, дисменорея и транзиторное выпадение волос. Частота развития прибавки в весе составляет около 15% [1]. Как правило, диетические ограничения не приводят к нормализации веса. Так как эффект прибавки в весе является дозозависимым, то целесообразно применять минимально эффективные дозы с целью предотвращения его развития. Аллопеция может отмечаться у 12% всех пациентов, получающих препарат, является дозозависимой (исчезает при уменьшении дозы) или может пройти спонтанно, несмотря на продолжение лечения. Данные по возможности развития поликистоза яичников на фоне приема вальпроатов и частоте встречаемости этого осложнения чрезвычайно противоречивы, так как есть исследования, демонстрирующие высокую частоту этой патологии в популяции девушек и женщин, больных эпилепсией, независимо от применяемых АЭП [1]. Тромбоцитопения является дозозависимым побочным эффектом, часто обратимым при уменьшении дозы препарата, и редко служит поводом для отмены препарата. Как правило, не приводит к каким–либо клиническим проявлениям, если число тромбоцитов не ниже 100000/мкл. Тщательный мониторинг за числом тромбоцитов показан при числе тромбоцитов менее 80000/мкл. По мнению экспертов–эпилептологов, вопрос об отмене препарата стоит в том случае, если тромбоцитопения приводит к появлению других симптомов – нарушениям свертывающей системы или образованию геморрагий на коже и слизистых [10]. Отдельной проблемой в изучении побочных эффектов АЭП является их влияние на познавательные функции (скорость психомоторных реакций, память и внимание). Особенно актуальна эта проблема в лечении эпилепсии у детей. Считается, что, если негативное воздействие АЭП на когнитивные функции отмечается у ребенка, то это может существенно нарушать его обучение, то есть снижать качество жизни. Не исключено, что длительное существование негативного влияния АЭП у детей может приводить к суммированию и нарастанию познавательных нарушений. Большинством исследователей признается, что у детей наименее негативным действием на познавательные функции обладают вальпроат и ламотриджин (в последнее время к этим двум препаратам добавляют и леветирацетам). Риск аггравации эпилептических приступов. В последнее время стало очевидным, что АЭП потенциально могут аггравировать (ухудшать) течение эпилепсии (табл. 1). Хорошо известно, что вальпроат натрия является АЭП с низким риском аггравации эпилептических приступов. Учитывая важность безопасного применения АЭП, E. Hirsh и P. Genton изучили всю доступную литературу по аггравации приступов вальпроатом [12]. Ими были проанализированы 20 публикаций, посвященных 99 клиническим случаям. Авторы делают вывод о том, что, учитывая общее количество пациентов в мире, получающих вальпроаты, аггравирующий потенциал этого препарата можно считать низким. Все состояния и условия, при которых вальпроат может вызвать ухудшение течения эпилепсии, хорошо известны и их можно избежать (например, ситуация передозировки препарата). Длительный клинический опыт применения вальпроатов подтверждает выводы, основанные на изучении публикаций. Низкий риск аггравации подчеркивает целесообразность использования вальпроата у широкого спектра детей, больных эпилепсией. Еще одной проблемой, возникающей при длительном применении АЭП, является развитие привыкания к препарату (толерантности), в результате чего снижается первоначально высокая эффективность препарата. В клинической практике феномен толерантности приводит к тому, что у пациента, находящегося в ремиссии, в какое–то время на фоне неизменной дозы препарата возникает рецидив эпилептических приступов. Рецидив неизбежно влечет за собой увеличение дозы препарата, а через какое–то время в результате привыкания эффект от повышения дозы снова исчезает. Но бесконечное повышение дозы АЭП невозможно, поэтому пациентов часто переводят на другой препарат. Наиболее выражен феномен привыкания для такой группы АЭП, как бензодиазепины. Отчасти именно по этой причине бензодиазепины редко используются в хроническом лечении эпилепсии. Привыкание в разной степени свойственно и другим АЭП. В экспериментальных моделях эпилепсии показано, что из всех АЭП наименьшее привыкание развивается именно к вальпроату [13]. С этим связан и высокий уровень удержания пациентов с эпилепсией на вальпроате (см. выше). Разнообразие лекарственных форм В России именно вальпроат является АЭП с наиболее широким выбором лекарственных форм. Он выпускается в виде сиропа, таблеток с кишечнорастворимой оболочкой (Депакин энтерик), таблеток пролонгированного действия (Депакин хроно), раствора для в/в введения. Детям раннего возраста, а также тем детям, которые имеют нарушения глотания, возможно назначение антиконвульсантов в виде сиропа. Однако длительное применение жидких форм подразумевает многократный прием препарата в течение суток. Следует принимать во внимание, что многократные приемы препарата осложняют процесс терапии для больного. Этого следует избегать, если наш пациент без особых трудностей может глотать таблетки. Одним из наиболее рациональных и эффективных подходов является применение препаратов пролонгированного действия или так называемых препаратов с контролируемым высвобождением. В торговых названиях данные препараты обозначаются, как «ретард» или «хроно» (Депакин хроно). Применение препаратов пролонгированного действия позволяет: • избежать выраженных колебаний концентраций в крови; • уменьшить число приемов в сутки; • уменьшить вероятность возникновения дозозависимых побочных эффектов; • применять более высокие дозы препарата. Более высокая терапевтическая эффективность вальпроата натрия пролонгированного действия в сравнении с обычными формами выпуска продемонстрирована в целом ряде исследований [11]. Иногда перевод пациента с обычной формы препарата на пролонгированную форму и без наращивания дозы дает отчетливый положительный клинический эффект. В то время как обычный препарат должен приниматься 3 раза в сутки, препарат пролонгированного действия может быть использован один или два раза в сутки. Безусловно, уменьшение кратности приема препарата упрощает прием препарата для пациента и улучшает качество его жизни. Поэтому с самого начала терапии предпочтение должно отдаваться лекарственным формам с контролируемым высвобождением. Выше уже говорилось о том, насколько важным для оказания неотложной помощи было появление инъекционной формы вальпроата. В ближайшее время в России станет доступной еще одна лекарственная форма вальпроата натрия – Хроносфера (Chronosphere®). Это порошок без запаха и с нейтральным вкусом (в отличие от сиропа), состоящий из микрочастиц (микросфер), который, как и Депакин хроно, гарантирует контролируемое высвобождение препарата, то есть может применяться 1–2 раза в сутки. Хроносфера предназначена для детей до 6–летнего возраста. Порошок можно растворять в холодных напитках и негорячей еде, делением же порошка можно обеспечить более тщательный подбор дозы препарата. Таким образом, вальпроат натрия является одним из основных АЭП, применяемых у детей с эпилепсией. Вальпроат может помочь ребенку любого возраста и с любым эпилептическим синдромом, если врач хорошо знает побочные эффекты препарата и умеет избегать их возникновения. Залогом успешного применения вальпроата является и его низкая цена по сравнению с ценой более новых АЭП (особенно принимая во внимание тот факт, что повышение цены не всегда гарантирует увеличение эффективности). Таким образом, несмотря на многолетний опыт использования препарата, а скорее всего, именно благодаря этому опыту, вальпроат продолжает оставаться «золотым стандартом» в лечении эпилепсии у детей.

Литература 1. Perucca E. Pharmacological and Therapeutical Properties of Valproate. A Summary After 35 years of Clincal Experience. CNS Drugs; 2002; V.16 (10); P.695–714. 2. Panayiotopoulos C.P. The Epilepsies. Seizures, Syndromes and Management; 2005; Blandon Medicle Publishing; P. 515 –517. 3. Nikolson A., Appleton R.E., Chadwick D.W., Smith D.F. The relationship between treatment with valproate, lamotrigine, and topiramate and the prognosis of the idiopathic generalised epilepsies. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry; 2004; V.75; P.75 – 79. 4. Burgeois B., Beaumanoir A., Blajev B. et al. Monotherapy with valproate in primary generalized epilepsies. Epilepsia; 1987; V.28 (2) P. 8 –11. 5. Beydoun A. Monotherapy trials of new antiepileptic drugs. Epilepsia; 1997; V.38 (9); P. 21–31. 6. Heller A.J., Chesterman P., Elwes R.D. et al. Phenobarbitone, phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed adult epilepsy: a randomised comparative monotherapy trial. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1995 ; V. 58(1); P.44–50. 7. De Sylva M., MacArdle B., McGowan M. et al. Randomised comparative monotherapy trial of phenobarbitone, phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed childhood epilepsy. Lancet; 1996; V.16 (347); P.709–713. 8. Kuncikova M. and the VIPe Study Group. A Multinational observational study of the effectiveness and tolerability of first–line therapy with sodium valproate (Depakine?) in partial epilepsy; 2006 (in press) 9. Perucca E., Gram L., Avanzini G., Dulac O. Antiepileptic drugs as a cause of worsening seizures. Epilepsia; 1998; V.39 (1); P.5–17. 10. Role of Valproate Across the Ages. Acta Neurologia Scandinavica; 2006; V.114 (suppl.184); P.15 11. Guerrini R. Valproate as a Mainstay of Therapy for Pediatric Epilepsy. Pediatric Drugs; 2006; V.8 (2); P.113–129. 12. Hirsh E., Genton P. Antiepileptic Drug–Induced Pharmacodynamic Aggravation of Seizures. Does Valproate Have a Lower Potential? CNS Drugs; 2003; V.17 (9); P.633–640. 13. Loscher W., Shmitd D. Experimental and clinical evidence for loss of effect (tolerance) during prolonged treatment with antiepileptic drugs. Epilepsia; 2006; V.47 (8); P. 1253–84.

Депакин Хроносфера, 30 шт., 100 мг, гранулы пролонгированного действия

Перед началом применения препарата Депакин® Хроносфера™ и периодически в течение первых 6 мес лечения, особенно у пациентов из группы риска развития поражения печени, следует проводить исследование функции печени.

Как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, при применении вальпроевой кислоты возможно незначительное повышение активности печеночных ферментов, особенно в начале лечения, которое протекает без клинических проявлений и является преходящим. У этих пациентов необходимо проведение более подробного исследования биологических показателей, включая протромбиновый индекс, и может потребоваться коррекция дозы препарата, а при необходимости — повторное клиническое и лабораторное обследование.

Перед началом терапии или перед хирургическим вмешательством, а также при спонтанном возникновении подкожных гематом или кровотечений рекомендуется провести определение времени кровотечения, количества форменных элементов в периферической крови, включая тромбоциты.

Тяжелое поражение печени

Предрасполагающие факторы.

Клинический опыт показывает, что к группе риска относятся пациенты, получающие одновременно несколько противоэпилептических препаратов, дети младше трехлетнего возраста с тяжелыми судорожными приступами, особенно на фоне поражения головного мозга, задержки умственного развития и/или врожденных метаболических или дегенеративных заболеваний; пациенты, одновременно принимающие салицилаты (т.к. салицилаты метаболизируются по тому же метаболическому пути, что и вальпроевая кислота).

После 3-летнего возраста риск поражения печени значительно снижается и прогрессивно уменьшается по мере увеличения возраста пациента. В большинстве случаев такое поражение печени возникало в течение первых 6 мес лечения, чаще всего между 2-й и 12-й нед лечения, и обычно при применении вальпроевой кислоты в составе комбинированной противоэпилептической терапии.

Симптомы, указывающие на возможное поражение печени.

Для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение за пациентами. В частности следует обращать внимание на появление следующих симптомов, которые могут предшествовать возникновению желтухи, особенно у пациентов группы риска (см. выше):

— неспецифические симптомы, особенно внезапно начавшиеся, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда сопровождаются многократной рвотой и болями в животе;

— возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией.

Следует предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата детьми) о том, что они должны немедленно сообщить о возникновении любого из этих симптомов лечащему врачу. Пациентам следует немедленно провести клиническое обследование и лабораторное исследование показателей функции печени.

Выявление.

Определение функциональных проб печени следует проводить перед началом лечения и затем периодически в течение первых 6 мес лечения. Среди обычных исследований наиболее информативны исследования, отражающие состояние белково-синтетической функции печени, особенно определение протромбинового индекса. Подтверждение отклонения от нормы протромбинового индекса, особенно в сочетании с отклонениями от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности трансаминаз), а также появление других симптомов, указывающих на поражение печени (см. выше), требует прекращения применения препарата Депакин® Хроносфера™. С целью предосторожности в случае, если пациенты получали одновременно салицилаты, их прием должен быть также прекращен.

Панкреатит.

Имеются зарегистрированные редкие случаи тяжелых форм панкреатита у детей и взрослых, развивавшиеся независимо от возраста и продолжительности лечения. Наблюдались несколько случаев геморрагического панкреатита с быстрым прогрессированием заболевания от первых симптомов до смертельного исхода. Дети младшего возраста находятся в группе повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребенка риск уменьшается. Тяжелые судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия могут быть факторами риска развития панкреатита. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода. Пациенты, у которых возникают сильные боли в животе, должны быть немедленно обследованы. В случае подтверждения панкреатита, в частности, при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови, применение вальпроевой кислоты должно быть прекращено, и должно быть начато соответствующее лечение.

Суицидальные мысли и попытки.

Сообщалось о возникновении суицидальных мыслей и попыток у пациентов, получающих противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал увеличение риска суицидальных мыслей и попыток на 0,19% у всех пациентов, принимавших противоэпилептические препараты (в т.ч. увеличение этого риска на 0,24% у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты), по сравнению с их частотой у пациентов, принимавших плацебо. Механизм этого эффекта неизвестен. Поэтому пациентов, принимающих препарат Депакин® Хроносфера™, следует постоянно контролировать на предмет суицидальных мыслей и попыток, а в случае их возникновения необходимо проводить соответствующее лечение. Пациентам и ухаживающим за ними лицам рекомендуется при появлении у пациента суицидальных мыслей или попыток немедленно обратиться к врачу.

Карбапенемы.

Одновременное применение карбапенемов не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).

Пациенты с установленными митохондриальными заболеваниями или подозрением на них.

Вальпроевая кислота может инициировать или утяжелять проявления имеющихся у пациента митохондриальных заболеваний, вызываемых мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу
(POLG)
. В частности, у пациентов с врожденными нейрометаболическими синдромами, вызываемыми мутациями гена, кодирующего γ-полимеразу
(POLG)
, например у пациентов с синдромом Альперса-Хуттенлохера, с применением вальпроевой кислоты ассоциировалась более высокая частота развития острой печеночной недостаточности и связанных с поражением печени смертельных исходов. Заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, могут быть заподозрены у пациентов с семейным анамнезом таких заболеваний или симптомами, подозрительными на их наличие, включая необъяснимую энцефалопатию, рефрактерную эпилепсию (фокальную, миоклоническую), эпилептический статус, задержку психического и физического развития, психомоторную регрессию, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень со зрительной (затылочной) аурой и другие. В соответствии с современной клинической практикой для диагностики таких заболеваний следует повести тестирование на мутации гена γ-полимеразы
(POLG)
(см. «Противопоказания»).

Женщины с детородным потенциалом, беременные женщины.

Препарат Депакин® Хроносфера™ не следует применять у детей и подростков женского пола, женщин с детородным потенциалом и беременных женщин, за исключением случаев, когда альтернативные виды лечения неэффективны или не переносятся. Это ограничение связано с высоким риском тератогенного действия и нарушений психического и физического развития у детей, которые внутриутробно были подвергнуты воздействию вальпроевой кислоты. Следует тщательно переоценивать отношение польза/риск в следующих случаях: во время регулярного пересмотра лечения, при достижении девочкой половой зрелости и, в срочном порядке, в случае планирования или наступления беременности у женщины, принимающей вальпроевую кислоту.

Во время лечения вальпроевой кислотой женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции, и они должны быть проинформированы о рисках, связанных с приемом препарата Депакин® Хроносфера™ во время беременности (см. «Применение во время беременности и кормлении грудью»). Для помощи в понимании пациенткой этих рисков врач, назначающий ей вальпроевую кислоту, должен предоставить пациентке всестороннюю информацию о рисках, связанных с приемом препарата Депакин® Хроносфера™ во время беременности.

В частности, врач, назначающий вальпроевую кислоту, должен удостовериться в том, что пациентка понимает:

— природу и величину рисков при применении вальпроевой кислоты во время беременности, в частности, рисков тератогенного действия, а также рисков нарушений психического и физического развития ребенка;

— необходимость использования эффективной контрацепции;

— необходимость регулярного пересмотра лечения;

— необходимость срочной консультации со своим лечащим врачом, если она подозревает, что забеременела, или когда она предполагает возможность наступления беременности.

Женщину, планирующую беременность, следует обязательно попытаться, если это возможно, перевести на альтернативное лечение перед тем, как она предпримет попытку зачатия (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Лечение вальпроевой кислотой следует продолжать только после того, как врач, имеющий опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств, проведет переоценку для нее соотношения пользы и рисков от лечения.

Дети. Информация относится к лекарственным формам препарата Депакин®, которые могут приниматься детьми младше 3-летнего возраста.

У детей младше 3-летнего возраста в случае необходимости применения препарата рекомендуется его применение в монотерапии. При этом перед началом лечения следует взвешивать соотношение потенциальной пользы от применения вальпроевой кислоты и риска поражения печени и развития панкреатита при ее применении.

У детей младше 3 лет следует избегать одновременного применения вальпроевой кислоты и салицилатов в связи с риском гепатотоксичности.

Почечная недостаточность.

Может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением концентрации ее свободной формы в сыворотке крови. В случае невозможности мониторинга плазменных концентраций вальпроевой кислоты дозу препарата следует корректировать на основании клинического наблюдения за пациентом.

Ферментная недостаточность карбамидного цикла (цикла мочевины).

При подозрении на ферментную недостаточность карбамидного цикла применение вальпроевой кислоты противопоказано. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой. В этих случаях исследования метаболизма следует проводить до начала лечения вальпроевой кислотой (см. «Противопоказания»).

У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или грудного ребенка до начала лечения вальпроевой кислотой должны быть проведены исследования метаболизма, в частности определение аммониемии (присутствия аммиака и его соединений в крови) натощак и после приема пищи (см. «Противопоказания»).

Пациенты с системной красной волчанкой.

Хотя показано, что в процессе лечения препаратом Депакин® Хроносфера™ нарушения функций иммунной системы встречаются исключительно редко, потенциальную пользу от его применения необходимо сравнить с потенциальным риском при применении препарата у пациентов с системной красной волчанкой.

Увеличение массы тела.

Пациентов следует предупредить о риске повышения массы тела в начале лечения, и необходимо принять меры, в основном, диетические, для сведения этого явления к минимуму.

Пациенты с сахарным диабетом.

Учитывая возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на поджелудочную железу, при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение ложноположительных результатов, т.к. вальпроевая кислота выводится почками, частично в виде кетоновых тел.

Пациенты, инфицированные ВИЧ.
In vitro
было установлено, что вальпроевая кислота стимулирует репликацию ВИЧ в определенных экспериментальных условиях. Клиническое значение этого факта, если таковое имеется, неизвестно. Кроме этого, не установлено значение этих данных, полученных в исследованиях
in vitro
, для пациентов, получающих максимальную супрессивную противоретровирусную терапию. Однако эти данные следует учитывать при интерпретации результатов постоянного мониторинга вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту.

Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II.

Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.

Этанол.

Во время лечения вальпроевой кислотой не рекомендуется употребление этанола.

Другие особые указания.

Инертная матрица препарата Депакин® Хроносфера™ (препарата пролонгированного высвобождения) в связи с природой его вспомогательных веществ не абсорбируется в ЖКТ; после высвобождения активных веществ инертная матрица выводится с каловыми массами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Пациенты должны быть предупреждены о риске развития сонливости, особенно в случае проведения комбинированной противосудорожной терапии или при сочетании препарата Депакин® Хроносфера™ с бензодиазепинами (см. «Взаимодействие»).

Фармакокинетика

Абсорбция

Биодоступность вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%. Прием пищи не влияет на фармакокинетический профиль препарата.

Cmax вальпроевой кислоты в плазме крови после приема препарата Депакин® Хроносфера™ внутрь достигается примерно через 7 ч. По сравнению с лекарственной формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, эквивалентные дозы препарата Депакин® Хроносфера™, характеризуются более длительной абсорбцией, идентичной биодоступностью, более линейной корреляцией между дозами и плазменной концентрацией вальпроевой кислоты (общей концентрацией и концентрацией свободной фракции). Кроме этого, Cmax и Cmax свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме являются более низкими (снижение составляет около 25%), но при этом имеется относительно более стабильная фаза плато плазменных концентраций от 4 до 14 ч после приема, величина колебаний плазменных концентраций при приеме препарата Депакин® Хроносфера™ по сравнению с лекарственной формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, уменьшается вдвое, в результате чего вальпроевая кислота более равномерно распределяется в тканях в течение суток.

При курсовом приеме препарата Css вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается в течение 3–14 дней.

Обычно эффективными являются сывороточные концентрации вальпроевой кислоты, составляющие 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л) (определяются перед приемом первой в течение суток дозы препарата). При сывороточных концентрациях вальпроевой кислоты свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации.

Распределение

Vd зависит от возраста и обычно составляет 0,13–0,23 л/кг или у людей молодого возраста — 0,13–0,19 л/кг. В связи с уменьшением величины колебаний плазменных концентраций при приеме препарата Депакин® Хроносфера™ вальпроевая кислота более равномерно распределяется в тканях в течение суток по сравнению с лекарственной формой вальпроевой кислоты с немедленным высвобождением.

Связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90–95%), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, лиц с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5–20%. При гипопротеинемии общая концентрация вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракция) может не изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.

Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в сыворотке крови, т.е. близка к концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови.

Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко кормящих матерей. В состоянии достижения Css вальпроевой кислоты в сыворотке крови, ее концентрация в грудном молоке составляет до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.

Метаболизм

Метаболизм вальпроевой кислоты осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега- и омега1-окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.

Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на степень как собственного метаболизма, так и на степень метаболизма других веществ, таких как эстрогены, прогестагены и непрямые антикоагулянты.

Выведение

Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления.

При применении вальпроевой кислоты в монотерапии ее T1/2 составляет 12–17 ч. При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени (такими как примидон, фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин), плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а T1/2 уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами.

T1/2 у детей старше 2-месячного возраста близок к таковому у взрослых.

У пациентов с заболеваниями печени T1/2 вальпроевой кислоты увеличивается. При передозировке наблюдалось увеличение T1/2 до 30 ч. Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (5–10%).

Особенности фармакокинетики при беременности

При увеличении Vd вальпроевой кислоты в III триместре беременности увеличиваются ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме этого, при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной терапевтически активной фракции вальпроевой кислоты.