Фармакодинамика и фармакокинетика
Итоприда гидрохлорид стимулирует работу пищеварительного тракта, так как является антагонистом D2-дофаминовых рецепторов, угнетает выработку ацетилхолинэстеразы. Вещество подавляет процессы высвобождения ацетилхолина, препятствуя его разрушению.
Также данное лекарственное средство обладает противорвотным эффектом, так как вступает во взаимодействие со особыми рецепторами, расположенными в триггерной зоне. Степень подавления рвоты зависит от принятой дозы, вещество ликвидирует рвоту, вызванную апоморфином.
Итоприд стимулирует работу желудка, активируя пропульсивную моторику (ингибирует активность ацетилхолинэстеразы). Действие средства проявляется по отношению к верхним отделам пищеварительного тракта, ускоряется перемещение пищи по пищеводу и желудку, ускоряется и активируется его опорожнение. Лекарство не влияет на уровень гастрина в сыворотке крови.
Всасывается средство в пищеварительном тракте быстро. Биодоступность порядка 60%. Максимальная концентрация наблюдается через 30-45 минут (было принято 50 мг лекарства) Повторный прием 100-200 мг, несколько раз в день в течение недели не приводит к накоплению средства в организме, фармакокинетические параметры остаются линейными.
Препараты Итоприда распределяются по множеству тканей и органов, по почкам, желудку, тонкому кишечнику, печени, надпочечникам. В меньшей концентрации вещество обнаруживается в спинном и головном мозгу, в грудном молоке. Метаболизм средства протекает в печени под влиянием фермента флавинзависимая монооксигеназа. Выводится лекарство через почки, период полувыведения – 6 часов.
Функциональная диспепсия (ФД) характеризуется болью или дискомфортом в эпигастрии или дискомфортом, изжогой, чувством переполнения желудка после еды и ранним насыщением в отсутствие другой органической патологии, которой можно бы объяснить эти симптомы [1]. Распространенность ФД в общей популяции составляет 20-30% [2-4]. ФД не является опасным для жизни заболеванием, поэтому многие пациенты не начинают лечение с ранней стадии заболевания. Тем не менее игнорирование симптомов ФД может отрицательно повлиять на качество жизни, а также стать важной и дорогостоящей проблемой здоровья на протяжении длительного периода [5-7]. Вопрос медикаментозного лечения ФД остается открытым. Препараты, подавляющие кислотность (антагонисты H2-рецепторов гистамина и ингибиторы протонного насоса — ИПП), входят в схему терапии первого ряда, однако в большинстве случаев облегчение наступает за счет разрешения симптомов рефлюкса и не диагностированной ранее гастроэзофагальной рефлюксной болезни [1]. Терапия ИПП эффективна при синдроме эпигастральной боли, но не при так называемом постпрандиальном дистресс-синдроме [1]. Установлено, что одной из причин симптома переполнения после еды служит замедленное опорожнение желудка [6]. Считается, что прокинетики, такие как цизаприд, метоклопрамид и домперидон, повышают эффективность опорожнения желудка и, по некоторым данным, являются эффективными при лечении ФД [2].
Клинические исследования по оценке эффективности и безопасности гастропрокинетического препарата итоприда проведены в Европе [8, 9], Японии [10-13] и Китае [14]. Имеется очень небольшое количество клинических исследований по оценке эффективности применения итоприда для лечения ФД у представителей европеоидной расы, в некоторых исследованиях получены противоречивые результаты [8, 9].
Данное исследование проведено с целью оценки безопасности и эффективности применения итоприда у пациентов в России для получения локальных клинических данных и опыта, поддерживающих регистрацию препарата.
Материалы и методы
Проведено проспективное открытое многоцентровое исследование IV фазы в амбулаторных условиях, в котором в качестве контроля использовался полученный в предыдущих исследованиях ответ на плацебо [8, 9]. Группу активного контроля в исследование не включали. Исследование состояло из периода скрининга на 1-й неделе, 8-недельного периода лечения и 4-недельного периода наблюдения после лечения. Структура исследования представлена на рис. 1
.
Рисунок 1. Структура исследования, включая скрининг и контрольный визит на 12-й неделе. Исследование проведено в соответствии с протоколом, принципами Хельсинкской декларации, руководством по Надлежащей клинической практике Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека (ICH GCP). Исследование выполнено в соответствии с требованиями к регистрационным исследованиям Министерства здравоохранения Российской Федерации. Протокол клинического исследования, информация об участниках и информированное согласие одобрены Независимым этическим комитетом. Исследование также одобрено местными регулирующими органами (Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации). Перед включением в исследование все пациенты подписали информированное согласие. Исследование проводилось в 3 центрах двух крупных городов Российской Федерации: Москве и Санкт-Петербурге.
Исследуемая популяция.
Критериями включения в исследование были амбулаторное лечение, мужской или женский пол, возраст старше 18 лет, наличие симптомов (боль или дискомфорт) в верхней части живота в течение не менее 12 нед (не обязательно подряд), удовлетворяющих Римским критериям II [2] диагноза ФД. Дискомфорт, связанный с ФД, характеризовался следующими симптомами: боль в эпигастральной области, изжога, отрыжка, раннее насыщение, ощущение переполнения желудка, вздутие в верхней части живота, тошнота и рвота. Исследование спланировано до 2006 г., поэтому в нем не применялись Римские критерии III [13].
Критериями исключения были любые клинически значимые изменения на электрокардиограмме (ЭКГ), симптомы, свидетельствующие об ухудшении состояния (например, кровавая рвота, желтуха, дисфагия, лихорадка, внезапное и непреднамеренное снижение массы тела >3,5 кг), желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, механическая непроходимость или перфорация кишечника, любые тяжелые заболевания печени, почек, сердца, метаболические, гематологические или злокачественные заболевания, триметиламинурия, гипокалиемия, гипомагниемия и психиатрические заболевания. Кормящие матери, беременные женщины и женщины детородного возраста, которые не применяли одобренные методы контрацепции, также были исключены. Не были включены пациенты с непереносимостью определенных продуктов питания, гиперчувствительностью к исследуемому препарату, зависимостью от слабительных, в последнее время начавшие или отказавшиеся от курения, страдающие алкоголизмом или наркоманией. Пациентов также исключали в случае, если они получали эрадикационную терапию инфекции Helicobacter рylori
, нейролептики или антидепрессанты в течение последних 3 мес до включения в исследование, нестероидные противовоспалительные препараты в течение 4 нед до рандомизации, блокаторы H2-рецепторов гистамина или ИПП в течение последних 3 нед до включения в исследование либо анальгетики, парасимпатомиметики или любые противорвотные средства, препараты, удлиняющие интервал
QT
или
QTc
, антиаритмические средства, а также, если пациенты получали другое лечение ФД.
Исследуемое лечение и проводимые мероприятия.
Исследование начиналось с периода скрининга в течение 1-й недели. Всем пациентам, соответствующим критериям включения и ни одному критерию исключения, назначали таблетки итоприда 50 мг (Ганатон, «Эбботт») 3 раза в день за 30 мин до еды в течение 8 нед, после чего лечение прекращалось. Через 4 нед после прекращения лечения пациент посещал врача для контрольного наблюдения
(см. рис. 1)
.
Оценка клинических исходов.
Эффективность.
В соответствии с общепринятыми рекомендациями к клиническим исследованиям в функциональной патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [15] основным показателем эффективности была Глобальная оценка состояния пациентом (Global Patient Assessment — GPA) на 8-й неделе. Пациентам предлагалось оценить влияние препарата на симптомы нарушения функции верхних отделов ЖКТ за время лечения, отмечая один из следующих вариантов: симптомы полностью разрешились, выраженное улучшение, небольшое улучшение, без изменений и ухудшение. Клинически значимым ответом на лечение принималась оценка пациентом «симптомы полностью разрешились» и «выраженное улучшение».
Дополнительными показателями эффективности были: а) изменения общей тяжести ФД от исходного уровня до 8-й недели по шкале Лидского опросника по диспепсии (Leeds Dyspepsia Questionnaire — LDQ) [16]; б) оценка по шкале LDQ на 4-й неделе и во время контрольного визита (12-я неделя); в) число пациентов, у которых достигнут лечебный эффект в виде улучшения одного из симптомов — боли или ощущения переполнения желудка — по шкале LDQ; г) число пациентов, у которых достигнут лечебный эффект и которые ответили «симптомы полностью разрешились» и «выраженное улучшение» согласно GPA на 4-й и 12-й (контрольный визит) неделях.
Опросник LDQ использовали для оценки дополнительных показателей эффективности, т.е. наличия и выраженности диспепсии. Пациент отвечал на вопросы лично на 0, 4 и 8-й, а также на 12-й (контрольный визит через 4 нед после окончания лечения) неделях.
Безопасность.
Основными показателями безопасности были следующие: частота возникновения нежелательных явлений (НЯ), их тяжесть и связь с исследуемым препаратом. Безопасность итоприда также оценивали по показателям жизненно важных функций организма (артериальное давление, пульс), по результатам лабораторных исследований (гематологических, биохимических, включая показатели функции почек и печени, ЭКГ в 12 отведениях) и по частоте развития НЯ. Кроме того, учитывали одновременно принимаемые препараты.
Соблюдение протокола и «приверженность к лечению».
Врач мог прекратить участие любого пациента в исследовании на основании результатов клинической оценки или в случае несоблюдения больным протокола. Если пациент досрочно исключался из исследования, это отмечалось в журнале с указанием причины исключения. Если пациент исключался в связи с развитием НЯ, исследователь продолжал наблюдать за ним до клинического разрешения явления.
Количество принятых таблеток указывалось в регистрационной карте пациента. «Приверженность к лечению» анализировали на 4 и 8-й неделях путем подсчета возвращаемых таблеток. Критерием «приверженности к лечению» считался прием 90% доз препарата.
Статистический анализ.
Определение размера выборки.
Частота достижения лечебного эффекта при применении итоприда заранее примерно определена на уровне 60%, а частота ответа для исторического плацебо-контроля — на уровне 45% по данным предыдущих рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [8, 9]. Кроме того, принято во внимание, что число пациентов, не удовлетворяющих критериям включения и исключения на этапе скрининга, не будет превышать 30%, и число пациентов, исключенных из исследования по любой причине, также не будет превышать 30%. Исходя из этих предположений, при уровне значимости 5% (двусторонний критерий) и мощности 85% выбран объем выборки в 100 пациентов.
Статистическая обработка данных.
Полученные на 0, 4, 8 и 12-й (контрольный визит) неделях данные использованы для оценки эффективности и безопасности применения итоприда у пациентов с ФД.
Безопасность оценивали у пациентов, которые получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата, а эффективность — у тех, кто прошел, по крайней мере, одну оценку эффективности после исходной оценки на 0-й неделе.
Для статистической оценки основных показателей эффективности использовали изменения критерия &khgr;2 от исходного уровня до 8-й недели. Результат теста представлен в формате: тест статистики, степень свободы (df) и значение р
. Дополнительные показатели эффективности проанализированы при помощи критерия согласованных пар Вилкоксона и ANOVA Фридмана.
Основные показатели безопасности, такие как результаты физического обследования, жизненно важные функции и лабораторные данные, проанализированы при помощи критерия согласованных пар Вилкоксона. Кроме того, результаты ЭКГ анализировали с помощью таблиц частот. Для любых недостающих данных использован метод переноса данных последнего наблюдения вперед (Last observation carried forward, LOCF-анализ). Статистический анализ, построение таблиц, составление списков данных по пациентам и рисунки выполнены с помощью программы SPSS версии 16.0. Статистическая значимость установлена на уровне р
<0,05.
Данные по НЯ обобщены и представлены в виде системно-органных классов и предпочтительных терминов MedDRA в соответствии со словарем кодирования MedDRA версии 13.0. Сопутствующее применение препаратов и других продуктов медицинского назначение закодировано при помощи словаря препаратов ВОЗ версии 2010.
Результаты
Распределение пациентов.
Из 100 обследованных пациентов 96 (средний возраст 46,5 года, 40 мужчин и 56 женщин) включены в исследование. По различным причинам 6 пациентов исключены из исследования
(рис. 2)
; 91 пациент достиг «первичной конечной точки» и 90 пациентов — «вторичных конечных точек», 1 досрочно завершил участие в исследовании
(см. рис. 2)
.
Рисунок 2. Распределение пациентов в течение исследования. Данные всех пациентов, которые достигли «первичной конечной точки», проанализированы в зависимости от назначенного лечения в соответствии с подходом к анализу общей выборки.
«Приверженность к лечению».
По данным учета использованных таблеток, на 4-й неделе все проанализированные пациенты (
n
=93) были «приверженными к лечению», так как приняли не менее 90% доз препарата. На 8-й неделе 88 (96,7%) пациентов из 91 приняли не менее 90% доз препарата.
Параметры эффективности.
У 78 пациентов (85,71%) согласно GPA от 0 до 8 недель получены ответы «симптомы полностью разрешились» или «выраженное улучшение»
(см. таблицу)
.
Сравнение этой частоты достижения лечебного эффекта итоприда с частотой ответа в группе исторического плацебо-контроля (45%) [9] с помощью критерия &khgr;2 показало статистически значимые различия (&khgr;2=68,868; df=3; p
<0,0001), представленные на
рис. 3
. Рисунок 3. Число пациентов, ответивших на терапию итопридом, оцененное на основе GPA («симптомы исчезли» и «значительное улучшение») по сравнению с таковым при лечении плацебо на 8-й неделе [8].
Дополнительные показатели эффективности, изменение тяжести ФД, по данным LDQ, изучали при помощи критерия согласованных пар Вилкоксона. Как показано на рис. 4
, общая тяжесть ФД, по данным LDQ, на 0-й неделе составила 9,36±4,56 балла (здесь и далее представлено среднее значение ± СО).
Рисунок 4. Средние значения выраженности симптомов диспепсии по данным опросника LDQ от 0-й до 12-й недели. n — число проанализированных пациентов. * — p<0,0001. Она снизилась до 4,20±2,78 балла (p
<0,0001) на 4-й неделе и до 2,09±1,98 балла (
p
<0,0001) на 8-й неделе. Следует отметить, что показатель общей тяжести оставался приблизительно на том же уровне (2,01±2,33 балла) к моменту последующего визита через 4 нед после окончания лечения (12-я неделя).
Частота достижения лечебного эффекта в виде улучшения одного из симптомов (боли или ощущения переполнения желудка) по сравнению с исходным состоянием (0-я неделя) составляла 76,34% на 4-й неделе и 89,24% на 8-й неделе.
Число пациентов, на 4-й и на 12-й (контрольный визит) неделях давших ответы «симптомы полностью разрешились» и «выраженное улучшение» по данным GPA, составляло 53,76 и 82,22% соответственно, и это позволяло предположить, что эффект от лечения сохранялся на протяжении 4 нед после отмены итоприда.
Оценка безопасности.
Основным показателем безопасности была частота возникновения НЯ, их тяжесть и связь с исследуемым препаратом. В анализ безопасности входили НЯ, результаты медицинских осмотров, данные физического обследования, результаты лабораторных исследований и данные ЭКГ. Средняя длительность применения исследуемого препарата составляла 55 дней. За время исследования случаев смерти не было.
Всего во время исследования зарегистрированы 6 НЯ, возникших у 3 (3,12%) пациентов, включенных в исследование. При этом 4 НЯ возникли во время лечения до 8-й недели, а остальные зарегистрированы в течение периода последующего наблюдения (с 8-й по 12-ю неделю); 5 НЯ расценены как легкие (рвота, грипп, изменения на ЭКГ и 2 случая повышения уровня креатининкиназы), тогда как 1 НЯ расценено как умеренно тяжелое (острый аднексит). Это нежелательное явление возникло через несколько дней после включения в исследование и привело к прекращению участия пациентки в исследовании.
Одно легкое НЯ (изменения на ЭКГ), выявленное в период после окончания курса приема препарата, расценено как связанное с исследуемым препаратом. У 32-летней женщины без клинически значимых отклонений на ЭКГ и без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе при проведении ЭКГ во время контрольного визита на 12-й неделе выявлены бессимптомные экстрасистолы предсердий, самостоятельно исчезнувшие несколько дней спустя.
После завершения лечения на 8-й неделе и в период последующего наблюдения на 12-й неделе изменений лабораторных показателей (в том числе тестов функции печени и почек) не наблюдалось.
Обсуждение
Лечение функциональных расстройств органов ЖКТ остается областью активных исследований. Симптомы могут быть вызваны различными расстройствами моторики: замедление моторной функции желудка выявляется у 17-40%, а желудочная дизритмия — у 40-55% пациентов с ФД [17, 18]. Этим объясняется клиническая эффективность применения прокинетических препаратов, таких как домперидон, цизаприд или итоприд, при лечении ФД. В 3 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях показана эффективность применения итоприда при ФД, но результаты при этом были противоречивыми [8, 9].
В плацебо-контролируемом клиническом исследовании II фазы выявлено достоверно большее число пациентов, у которых достигнут лечебный эффект при применении итоприда по данным GPA по сравнению с группой плацебо, однако в 2 последующих исследованиях III фазы уменьшения выраженности симптомов при лечении итопридом по сравнению с плацебо не выявлено.
В настоящем исследовании мы оценивали безопасность и эффективность применения итоприда для лечения ФД у пациентов в России, в том числе по сравнению с историческим плацебо-контролем.
Итоприд обладает двойным механизмом действия: он является антагонистом дофаминовых (D2) рецепторов и ингибитором ацетилхолинэстеразы. Оба действия увеличивают уровень ацетилхолина, который, в свою очередь, повышает моторику ЖКТ [19-21]. Итоприд не проникает через гематоэнцефалический барьер, и поэтому его применение не сопровождается риском экстрапирамидных побочных эффектов [9]. Многие препараты метаболизируются семейством ферментов цитохрома Р (CYP), а итоприд метаболизируется системой флавин-содержащей монооксигеназы. Поэтому при применении итоприда метаболическая конкуренция и, как следствие, лекарственные взаимодействия менее ожидаемы [22]. Итоприд не обладает тропностью к рецепторам сердца 5-HT4, которая служит причиной побочных эффектов в виде нарушения его функции (удлинение интервала QT
), характерных для цизаприда и других прокинетических препаратов [22, 23].
Мы заметили, что итоприд значительно облегчает симптомы у пациентов с ФД. В данном исследовании сравнивалась частота достижения лечебного эффекта через 8 нед лечения ФД итопридом с полученными ранее данными для плацебо, где частота достижения лечебного эффекта составила 45%.
Частота достижения лечебного эффекта на 12-й неделе во время контрольного визита (82,22%) также была выше, чем частота ответа на плацебо. Это свидетельствует о том, что польза от применения итоприда сохраняется даже после отмены препарата. В предыдущих исследованиях, в которых использовались аналогичные критерии оценки, выявлено, что при лечении ФД итоприд является безопасным и эффективным на протяжении 8 нед. Тем не менее в этих исследованиях не проводилось последующее наблюдение для оценки степени сохранения эффекта после отмены препарата [8, 9].
В нашем исследовании общая тяжесть ФД, оцененная по шкале LDQ, снижалась с 0-й недели до 4, 8 и 12-й недели. Такой же результат наблюдался в предыдущем плацебо-контролируемом исследовании [8] — в группе итоприда отмечено на 50% большее улучшение оценки симптомов ФД по сравнению с реакцией на плацебо в историческом контроле.
Следует отметить, что результаты нашего исследования отличаются от таковых, полученных в исследовании N. Talley и соавт. [9]. В отличие от этих авторов мы не исключали пациентов, которых беспокоила изжога и у которых была инфекция H. pylori
, часто ассоциированная с ФД и часто являющаяся предиктором ответа на фармакологическую терапию [24]. Кроме того, критерии включения в наше исследование не ограничивались оценкой LDQ более 9 баллов; это означает, что пациенты в исследуемой популяции не были ограничены лицами с высокой оценкой выраженности симптомов боли и переполнения, у которых имеется тенденция к высокой частоте ответа на плацебо [24].
Несмотря на то что мы обнаружили одно легкое НЯ, расцененное как связанное с исследуемым препаратом — предсердную экстрасистолию, оно не имело клинических проявлений и разрешилось без специфического лечения через несколько дней.
Основными ограничениями исследования были его несравнительный характер и относительно малое число пациентов и центров. Структура исследования избрана на основании типичного подхода, применяемого для локальных клинических исследований в России в целях поддержки регистрации препаратов, выпущенных на рынок в других странах. Ганатон зарегистрирован в России в 2006 г.
Заключение
Итоприд продемонстрировал эффективность и хорошую переносимость при лечении ФД у пациентов в России. Эффективность итоприда сохранялась на протяжении 4 нед после завершения лечения.
Благодарности
Исследование разработано и выполнено при поддержке «Эбботт Лэбораториз», Россия. Приносим благодарность д-ру Александру Акимову, менеджеру клинических проектов «Эбботт», за помощь в проведении статистического анализа и д-ру Кириллу Соколову, старшему медицинскому советнику «Эбботт Лэбораториз», за помощь в переводе и рецензии рукописи.
Побочные действия
Итоприд может вызвать:
- лейкопению, тромбоцитопению, гинекомастию, крапивницу и анафилактические реакции;
- гиперпролактинемию, тошноту, обильное выделение слюны, понос, запор;
- рост активности печеночных ферментов, желтуху, гипербилирубинемию;
- тремор, головные боли, головокружение.
Взаимодействие
Лекарство усиливает моторику ЖКТ, влияет на время всасывания других препаратов, чаще всего ускоряет.
Особую осторожность необходимо соблюдать при сочетании средства с препаратами пролонгированного действия, в кишечнорастворимой оболочке, с низким терапевтическим индексом.
Сочетанный прием вещества с антихолинергическими лекарствами снижает эффективность Итоприда.
Можно ли одновременно принимать Эманеру и Итоприд?
Такая комбинация возможна. Чаще всего Эманеру назначают утром перед едой вместе с Итопридом и перед отходом ко сну.
Ретч таб п/об пленочной 50мг 40 шт
Фармакологическая группа:
Моторики ЖКТ стимулятор — ацетилхолина выброса стимулятор.
Фармакодинамика:
Усиливает моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) за счет антагонизма D2-дофаминовых рецепторов и ингибирования ацетилхолинэстеразы. Активирует высвобождение ацетилхолина и подавляет его разрушение.
Обладает противорвотным эффектом за счет взаимодействия с D2-рецепторами, расположенными в триггерной зоне. Вызывает дозозависимое подавление рвоты, вызванной апоморфином.
Активирует пропульсивную моторику желудка за счет антагонизма D2-рецепторами и дозозависимого ингибирования активности ацетилхолинэстеразы.
Действие препарата у пациентов с функциональной диспепсией приводит к снижению выраженности симптомов (общая оценка пациентом, постпрандиальная тяжесть в животе, раннее насыщение).
Применение итоприда пациентами с диабетическим гастропарезом способствовало ускорению эвакуации из желудка жидкой и твердой пищи.
У пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) итоприд уменьшает количество преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера и уменьшает продолжительность времени с высокой кислотностью в пищеводе (pH
Оказывает специфическое действие на гладкую мускулатуру ЖКТ, ускоряет транзит по желудку и улучшает его опорожнение. Не влияет на сывороточные концентрации гастрина.
Фармакокинетика:
Всасывание.
Быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ. Относительная биодоступность его составляет 60%, что связано с метаболизмом при первом прохождении через печень.
Максимальная концентрация в плазме (Сmах) 0,28 мкг/мл, после приема 50 мг препарата, достигается через 0,5-0,75 ч При повторном приеме препарата внутрь в дозе 50-200 мг три раза в сутки в течение 7 дней фармакокинетика имеет линейный характер, кумуляция минимальна.
Распределение.
Связывается с белками плазмы на 96%, в основном с альбумином. Связывание с альфа1-кислым гликопротеином составляет менее 15%.
Активно распределяется в тканях (объем распределения 6,1 л/кг) и обнаруживается в высоких концентрациях в почках, тонком кишечнике, печени, надпочечниках и желудке. В терапевтических дозах незначительно проникает в головной и спинной мозг, в грудное молоко.
Метаболизм.
Метаболизируется в печени. Идентифицированы 3 метаболита, один из которых проявляет незначительную активность, которая не имеет фармакологического значения (примерно 2-3% от таковой итоприда). Первичным метаболитом у человека является N-оксид, который образуется в результате окисления четвертичной амино-N-диметильной группы.
Метаболизируется под действием флавин-зависимой монооксигеназы (FMО3). Количество и эффективность изоферментов человека может отличаться в зависимости от генетического полиморфизма, который в редких случаях приводит к развитию аутосомно-рецессивного состояния, известного под названием триметиламинурии (синдром рыбного запаха).
У пациентов с триметиламинурией период полуэлиминации препарата увеличивается.
Препарат не оказывает ингибирующего или индуцирующего действия на CYP2C19 и CYP2E1. Применение итоприда не влияет на активность уридиндифосфатглюкуронизилтрансферазы.
Выведение.
Итоприд и его метаболиты выводятся почками. Почечная экскреция итоприда и его N-оксида после однократного приема препарата внутрь в терапевтических дозах у здоровых людей составляла 3,7 и 75,4% соответственно.
Период полувыведения препарата (Т1/2) составляет 6 ч.
Препараты, в которых содержится (Аналоги Итоприда)
Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:
Пассажикс
Мотинорм
Домрид
Мотилиум
Итомед
Метоклопрамид
Домперидон
Мотилак
Ганатон
Церукал
Структурные аналоги: Ганатон, Итопра, Итомед.
Отзывы
Некоторые отзывы о приеме препаратов Итоприда:
- “… У меня появились боли в области правого подреберья, как при панкреатите. Неделю занималась самолечением, пила таблетки горстями, не помогало ничего. Потом, когда уже пришла к врачу, мне назначили это средство. Стало лучше уже после первого приема”;
- “… Через год после родов у меня стал болеть желудок. Врач диагностировал грыжу пищевода. Назначил это лекарство, пропила месяц и все наладилось. Сейчас иногда его принимаю перед застольем или походом в гости, чтобы тяжести в желудке потом не было”;
- ”… Мне это лекарство не подошло. После первой же таблетки, обсыпало всего, стало тошнить и голова разболелась, аллергия была сильная. Вызывали скорую, хорошо, что все обошлось”.
Ганатон таблетки 50 мг 40 шт. в Москве
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
белого цвета, круглые, с риской на одной стороне и гравировкой «HC 803» — на другой.
Всасывание.
Итоприда гидрохлорид быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Относительная биодоступность его составляет 60%, что связано с метаболизмом при первом прохождении через печень. Пища не оказывает влияния на биодоступность.
После приема 50 мг итоприда гидрохлорида внутрь Cmax достигается через 0,5–0,75 ч и составляет 0,28 мкг/мл. При повторном приеме препарата в дозе 50–200 мг 3 раза/сут в течение 7 дней фармакокинетика препарата и его метаболитов была линейной, а кумуляция оказалась минимальной.
Распределение.
Связывается с белками плазмы (в основном с альбумином) на 96%. Связывание с α1-кислым гликопротеином составляет менее 15% от общего связывания.
Активно распределяется в тканях (Vd составляет 6,1 л/кг) и обнаруживается в высоких концентрациях в почках, тонкой кишке, печени, надпочечниках и желудке. Проникает в головной и спинной мозг в минимальных количествах. Проникает в грудное молоко.
Метаболизм.
Итоприд подвергается активной биотрансформации в печени. Идентифицированы 3 метаболита, только один из которых проявляет небольшую активность, которая не имеет фармакологического значения (примерно 2–3% от таковой итоприда). Первичным метаболитом является N-оксид, который образуется в результате окисления четвертичной амино-N-диметильной группы.
Итоприд метаболизируется под действием флавинзависимой монооксигеназы (FMO3). Количество и эффективность изоферментов FMOЗ у человека может отличаться в зависимости от генетического полиморфизма, который в редких случаях приводит к развитию аутосомно-рецессивного состояния, известного под названием триметиламинурии (синдром «запаха рыбы»). У больных с триметиламинурией T1/2 итоприда увеличивается.
По данным фармакокинетических исследований in vivo
, итоприд не оказывает ингибирующего или индуцирующего действия на CYP2C19 и CYP2E1. Терапия итопридом не влияет на CYP или активность уридиндифосфатглюкуронизилтрансферазы.
Выведение.
Итоприда гидрохлорид и его метаболиты выводятся в основном с мочой. Почечная экскреция итоприда и его N-оксида после однократного приема препарата внутрь в терапевтических дозах у здоровых людей составляла 3,7 и 75,4% соответственно.
Терминальнный T1/2 итоприда гидрохлорида составляет около 6 ч.
Механизм действия.
Итоприда гидрохлорид усиливает моторику желудка за счет антагонизма D2-допаминовых рецепторов и ингибирования ацетилхолинэстеразы. Итоприд активирует высвобождение ацетилхолина и подавляет его разрушение.
Итоприда гидрохлорид дает также противорвотный эффект за счет взаимодействия с D2-рецепторами, расположенными в триггерной зоне. Итоприд вызывает дозозависимое подавление рвоты, вызванной апоморфином.
Итоприда гидрохлорид активирует пропульсивную моторику желудка за счет антагонизма D2-рецепторов и дозозависимого ингибирования активности ацетилхолинэстеразы.
Итоприда гидрохлорид оказывает специфическое действие на верхний отдел ЖКТ, ускоряет транзит по желудку и улучшает его опорожнение. Итоприда гидрохлорид не влияет на сывороточные уровни гастрина.
