Аптека №84. Доставка лекарств на дом и в офис.

Доставка в воскресенье и праздничные дни не работает!

Лекарства

Моя корзина

Apteka84.kz — интернет-аптека, предлагает своим клиентам лекарственные средства, лечебную и декоративную косметику, биологически активные пищевые добавки, витамины, детское питание, интим товары для взрослых, медицинскую технику и тысячи других медицинских и косметических изделий по низким ценам. Все данные, представленные на сайте Apteka84.kz, имеют исключительно информационный характер и не являются заменой профессиональной медицинской помощи. Apteka84.kz настоятельно рекомендует внимательно читать инструкцию по применению, находящуюся в каждой упаковке лекарственных и других средств. Если в настоящий момент у вас имеются те или иные симптомы заболевания, вам следует обратиться за помощью к врачу. Вы обязательно должны сообщать врачу или фармацевту обо всех лекарственных средствах, которые вы принимаете. Если вы чувствуете, что вам требуется дополнительная помощь, пожалуйста, проконсультируйтесь с Вашим местным фармацевтом или свяжитесь с нашим терапевтом в режиме он-лайн или по телефону.

Предпосылки к проведению исследования

Подагра представляет собой хроническое заболевание, характеризующееся гиперурикемией, артропатией, образованием тофусов и уролитиазом, которое сопровождается увеличением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и хронических болезней почек [1]. У больных с подагрой риск развития осложнений ССЗ, включая риск смерти, существенно выше, чем у лиц без подагры [2, 3]. Опубликование экспертами Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов рекомендательного документа, в котором подчеркивались требования к оценке безопасности гипогликемических препаратов по влиянию на риск развития осложнений ССЗ [4], стало основанием для проверки в сходных исследованиях такой безопасности и других терапевтических средств, включая препараты для лечения больных подагрой.

Фебуксостат — непуриновый ингибитор ксантиноксидазы, который используют для уменьшения выраженности гиперурикемии у больных с подагрой. Фебуксостат подавляет как окисленные, так и редуцированные формы ксантиноксидазы и уменьшает образование мочевой кислоты (МК) [5]. Применение фебуксостата обеспечивает высокоселективное и мощное подавление ксантиноксидазы и более выраженную гипоурикемическую активность по сравнению с применением аллопуринола в обычно применяемых дозах [6]. В период разработки прием фебуксостата сравнивали с приемом плацебо и аллопуринола в ходе выполнения клинических исследований, включавших более 5000 больных с подагрой [5—7]. Результаты таких исследований позволяли предположить небольшое увеличение частоты развития осложнений ССЗ при применении фебуксостата.

Основные результаты

В период с апреля 2010 г. по май 2022 г. в исследование были включены 6198 больных. Не приняли ни одной таблетки исследуемого препарата 8 больных, так что в модифицированный анализ, выполненный исходя из допущения, что все больные приняли назначенное лечение, были включены данные о 6190 больных. Не отмечалось существенных различий между группами по исходным характеристикам.

В группе фебуксостата окончательная доза исследуемого препарата составляла 40 и 80 мг у 61 и 39% больных соответственно. В группе аллопуринола в соответствии с определенным протоколом исследования ККр дозу аллопуринола 200, 400, 300, 500 и 600 мг принимали 21,8, 44,6, 25,2, 4,3 и 4,1% больных соответственно.

В целом 56,6% больных стойко прекратили прием исследуемого препарата: в группе фебуксостата и группе аллопуринола 57,3 и 55,9% соответственно. Доля больных, которые не посещали исследовательский центр для очередного запланированного обследования, в целом достигала 45%: в группе фебуксостата и группе аллопуринола 45 и 44,9% соответственно. Медиана продолжительности приема фебуксостата и аллопуринола достигала 728 и 719 дней соответственно. Медиана продолжительности наблюдения в группе фебуксостата и группе аллопуринола составляла 968 и 942 дней соответственно.

Доля больных, у которых через 2 нед после начала терапии концентрация МК в крови составляла менее 360 мкмоль/л, была выше в группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола; после этого в ходе выполнения исследования у большего числа больных группы фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола концентрация МК в крови была менее 360 мкмоль/л по данным большинства анализов, несмотря на то что различия между группами были небольшими. Кроме того, в группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола в целом в ходе выполнения исследования была выше доля больных с уровнем МК в крови менее 300 мкмоль/л. Частота обострения подагры была сходной в группе фебуксостата и группе аллопуринола, составляя 0,68 и 0,63 случая на 1 человека в год соответственно.

В ходе выполнения исследования между группами не отмечалось статистически значимых различий по концентрации в крови электролитов, глюкозы и липидов, а также уровню артериального давления и частоте применения лекарственных средств для лечения ССЗ.

После развития 624 неблагоприятных клинических исходов, которые стали основанием для окончания исследования, и до закрытия базы данных развились дополнительные неблагоприятные клинические исходы. Результаты полного анализа свидетельствовали о сходной частоте развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель: такие исходы в группе фебуксостата и группе аллопуринола развились у 10,8 и 10,4% больных соответственно в ходе наблюдения, медиана продолжительности которого достигала 32 мес (отношение риска 1,03 при верхней границе одностороннего 98,5% ДИ 1,23; p=0,002 для анализа, выполненного с целью проверки гипотезы о не менее высокой эффективности фебуксостата по сравнению с аллопуринолом). При анализе дополнительных показателей частоты развития несмертельных неблагоприятных исходов отношения риска были сходными с таковыми в исследовании в целом.

Однако риск смерти от любой причины и риск смерти от осложнений ССЗ были выше в группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола. В группе фебуксостата и группе аллопуринола умерли от любой причины 7,8 и 6,4% больных соответственно (отношение риска 1,22 при 95% ДИ от 1,01 до 1,47; p=0,04), а от осложнений ССЗ — 4,3 и 3,2% больных соответственно (отношение риска 1,34 при 95% ДИ от 1,03 до 1,73; p=0,03). Среди причин смерти от осложнений ССЗ наиболее частой была внезапная смерть от осложнений заболевания сердца: такая причина смерти в группе фебуксостата и группе аллопуринола отмечалась у 2,7 и 1,8% больных соответственно. Частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и госпитализаций по поводу аритмий, не связанных с ишемией, а также частота развития тромбоэмболических осложнений и госпитализаций по поводу преходящего нарушения мозгового кровообращения были сходными в двух группах.

Результаты анализа основного показателя в подгруппах свидетельствовали об отсутствии гетерогенности в подгруппах больных с определенными исходными характеристиками. Для смертности от ССЗ отмечено взаимодействие с применением НПВП и отсутствием приема низкой дозы аспирина (нестандартизованное p<0,05 для обоих сравнений).

По данным запланированного анализа частоты развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, которые развились в период приема исследуемого препарата или в течение 30 дней после прекращения терапии, такие исходы в группе фебуксостата и группе аллопуринола развились у 7,8 и 7,7% больных соответственно (отношение риска 1,00 при верхней границе одностороннего 98,5% ДИ 1,22). В ходе выполнения такого анализа было установлено, что смертность от осложнений ССЗ была статистически значимо выше в группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола (отношение риска 1,49; при 95% ДИ от 1,01 до 2,22; p=0,047).

Результаты вторичного анализа частоты развития неблагоприятных исходов, включенных в основной комбинированный показатель, развившихся в период применения исследуемых препаратов, свидетельствовали о сходной частоте развития таких исходов в группе фебуксостата и группе аллопуринола (такие исходы развились у 6,2 и 6,4% больных соответственно; отношение риска 0,94 при верхней границе одностороннего 98,5% ДИ 1,17). Риск смерти от любой причины и риск смерти от осложнений ССЗ был выше в группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола.

Вмешательство

Больных распределяли в группу фебуксостата или группу аллопуринола. Оба препарата назначали 1 раз в день. Рандомизацию выполняли со стратификацией в зависимости от рассчитанного клиренса креатинина (ККр) при включении в исследование (60 мл/мин и более или в диапазоне от 30 мл/мин и более до менее 60 мл/мин).

Дозу аллопуринола подбирали в зависимости от функции почек. Больные, у которых рассчитанный ККр был не менее 60 мл/мин, начинали принимать аллопуринол по 300 мг 1 раз в сутки, а затем дозу увеличивали на 100 мг каждый месяц либо до достижения концентрации МК менее 360 мкмоль/л или достижения дозы аллопуринола 600 мг 1 раз в сутки. Больные, у которых рассчитанный ККр был в диапазоне от 30 мл/мин до менее 60 мл/мин, начинали принимать аллопуринол по 200 мг 1 раз в сутки и затем дозу увеличивали на 100 мг в месяц до достижения концентрации МК в крови менее 360 мкмоль/л или достижения дозы аллопуринола 400 мг 1 раз в сутки.

Доза фебуксостата не изменялась в зависимости от функции почек. Больные, распределенные в группу флебуксостата, начинали принимать препарат по 40 мг 1 раз в сутки и продолжали применять такую дозу, если концентрация МК оставалась менее 360 мкмоль/л после 2 нед терапии. Если уровень МК в крови был более 360 мкмоль/л во время посещения исследовательского центра через 2 нед после рандомизации, дозу фебуксостата увеличивали до 80 мг 1 раз в сутки и такая доза сохранялась до конца исследования.

Информация о концентрации МК предоставлялась исследователям только в течение 10-недельного периода подбора дозы для того, чтобы способствовать увеличению дозы исследуемых препаратов, которое основывалось на ответной реакции, оцениваемой по уровню МК в крови. В течение такого периода исследуемые препараты назначали в соответствии с двойным слепым двойным плацебо-контролируемым протоколом исследования с помощью интерактивной голосовой системы. Такой подход использовали для предотвращения нарушения слепого метода у больных, которым не подбирали дозу исследуемых препаратов. После завершения подбора дозы информацию об уровне МК в крови скрывали как от исследователей, так и представителей компании, финансирующей исследование, а интерактивная голосовая система использовалась только для регулирования выдачи препарата в ходе выполнения исследования.

Во время первого посещения исследовательского центра все гипоурикемические препараты отменяли и в отсутствие указаний в анамнезе на неприемлемые побочные эффекты при приеме колхицина назначали колхицин по 0,6 мг/сут для профилактики обострения подагры. Все больные профилактически принимали колхицин в течение первых 6 мес после рандомизации. Если прием колхицина приводил к развитию неприемлемых побочных эффектов и рассчитанный ККр составлял не менее 50 мл/мин, больным назначали напроксен (по 250 мг 2 раза в сутки) в сочетании с ланзопразолом (по 15 мг 1 раз в сутки). Если больной не мог принимать ни колхицин, ни напроксен, для профилактики можно было применять другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) или преднизолон либо исследователь мог выбрать тактику лечения при обострении подагры.

Больные должны были посещать исследовательский центр для первого обследования и в дальнейшем через 2, 4, 6, 8, 10 и 12 мес, а потом через 24 мес после рандомизации и затем каждые 6 мес до конца исследования. Больные со сниженной функцией почек или больные в возрасте 65 лет и старше при рандомизации также посещали исследовательский центр через 9 и 15 мес после рандомизации для оценки биохимических показателей в крови. Если больной был согласен наблюдаться, но не посещал исследовательский центр, с больным связывались по телефону, но такая тактика не считалась предпочтительной или рекомендуемой.

Больные

В исследование включали больных, у которых была диагностирована подагра в соответствии с критериями Американской ассоциации ревматологов [8] и в анамнезе было указание на ССЗ до рандомизации. Кроме того, для включения в исследование требовалось, чтобы концентрация МК была не менее 420 мкмоль/л или не менее 360 мкмоль/л при недостаточно эффективно леченной подагре после фазы вымывания в течение 1—3 нед, в которой больной не принимал ранее применяемые препараты для лечения подагры. ССЗ в анамнезе было критерием включения в исследование, если больной ранее переносил инфаркт миокарда (ИМ), госпитализировался по поводу нестабильной стенокардии, переносил инсульт, госпитализировался по поводу преходящего нарушения мозгового кровообращения, имел заболевание периферических сосудов, а также сахарный диабет с признаками микро- или макрососудистого заболевания. Подробно исходные характеристики больных представлены в таблице.

Таблица. Исходные характеристики больных, включенных в исследование Примечание. Данные представлены как число больных в процентах, среднее ± стандартное отклонение или медиана значений (межквартильный диапазон), если не указано другое. ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания; ХБП — хроническая болезнь почек.