Пациенты с ГБ больших размеров и с неоперабельными ГБ
В 2009 г. на базе НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко была завершена работа «Химиотерапия в лечении больных с неоперабельными супратенториальными злокачественными астроцитарными глиомами». По данным этой работы, у 37 больных с неоперабельными ГБ больших размеров, которым после СТБ проводилась только ХТ, были использованы три схемы: PCV — у 15 (40,5%) больных, ТМЗ — у 5 (13,5%), ТМЗ+цисплатин — у 17 (54%) больных. МВДП составила 5, 4 и 8 мес, медиана ОВ — 8,5, 6,0 и 10,5 мес соответственно. В случае проведения только ХТ наиболее высокая непосредственная эффективность получена при использовании схемы ТМЗ+цисплатин: полный ответ — у 2 пациентов, частичный ответ — у 10, стабилизация — у 7, прогрессирование — у 7. При использовании ТМЗ в монотерапии максимальным эффектом была стабилизация [14].
Предпосылкой к изучению комбинации ТМЗ+цисплатин явился ряд исследований, выполненных у больных с рецидивами Г.Б. Первой и самой большой серией наблюдений, показавшей эффективность комбинации ТМЗ+цисплатин при рецидивах ГБ у больных, не получавших ранее ХТ, было исследование A. Brandes и соавт. [15]. За основу были взяты исследования invitro
, показавшие, что цис-платин способен не только редуцировать активность МГМТ, но и усиливать эффективность действия ТМЗ в этом направлении. Также показана эффективность комбинации ТМЗ+цисплатин у пациентов, уже применявших ТМЗ и имевших после этого ПРОП [16]. С. Balana и соавт. [17] показали эффективность применения ТМЗ+цисплатин в качестве первой линии лечения у пациентов с верифицированными неоперабельными ГБ.
Мы в данной группе больных с ГБ вместо цис-платина в комбинации с ТМЗ использовали карбоплатин. Карбоплатин обладает меньшей нефротоксичностью и существенно меньшей эметогенностью.
У 792 пациенток с распространенным раком яичников комбинация карбоплатин+паклитаксела была не менее эффективна, чем комбинация цисплатин+паклитаксел, обладала меньшим количеством побочных эффектов и более удобным режимом введения [18]. У 598 больных с герминогенными опухолями яичка при сравнении эффективности комбинаций блеомицин+этопозид+карбоплатин либо цисплатин (BEC/ВЕР) показано, что ВЕС существенно проигрывает BEP с точки зрения безрецидивной и общей выживаемости [19]. Опыт лечения 618 пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого к режимах карбопла-тин+паклитаксел либо цисплатин+паклитаксел показал, что при одинаковом числе ответов на лечение ОВ пациентов была больше при применении комбинации цисплатин+паклитаксел, а комбинация карбоплатин+паклитаксел является разумной альтернативой, с аналогичным процентом ответа, хорошим профилем безопасности, приемлемой токсичностью и удобством применения [20]. Срав-нительная оценка эффективности комбинации темо-золомид+цисплатин и ТМЗ+карбоплатин у пациентов с неоперабельными глиомами не проводилась.
В нашей серии 12 пациентов в качестве первой линии терапии получали только ХТ. Первично-множественные ГБ были у 4 пациентов, одному из них проведена СТБ, остальным удален один из узлов опухоли. Распространенная диффузная ГБ была у 8 пациентов. В 2 случаях проведена СТБ, в 6 — частичное удаление опухоли. Во всех случаях размер имевшейся либо оставшейся после удаления опухоли препятствовал проведению Л.Т. Эти 12 пациентов получали ХТ в режиме Т.К. После уменьшения размеров опухоли у 6 пациентов проведена ЛТ. МВДП во всей группе составила 8,1 мес.
Основываясь на имеющихся данных об эффективности комбинации ТМЗ с препаратами платины при ГБ больших размеров, мы назначали ТК после завершения ХЛТ пациентам с частично удаленными Г.Б. Таких пациентов было 20. Из них у 16 пациентов прогрессирование опухоли выявлено ранее завершения 6 курсов Х.Т. Продолжили лечение более 6 курсов 4 человека, из них 3 пациента имели прогрессию после 8, 9 и 12 курсов соответственно. Остановлено лечение на 10 курсах у 1 больного. Медиана времени до прогрессирования в данной группе составила 7,2 мес.
Ретроспективные данные показывают, что пациенты с неоперабельными ГБ в случае только симптоматической терапии живут около 3 мес, при проведении ЛТ — 6—7 мес [21]. Таким образом, режимы темозоломид+цисплатин и ТМЗ+карбо-платин могут быть рекомендованы к применению у пациентов с распространенной диффузной глиобластомой. Однако, несмотря на достигнутые преимущества в ОВ, результаты лечения пациентов с ГБ больших размеров остаются неудовлетворительными.
Раннее прогрессирование опухоли у этих больных свидетельствует об относительно низкой эффективности проводимой терапии и необходимости применения более эффективных препаратов, например с использованием БЕВ.
Как уже было сказано выше, по результатам рандомизированных исследований III фазы БЕВ не показан в первой линии лечения Г.Б. Тем не менее анализ данных О. Chinot установил, что применение БЕВ в первой линии терапии неодинаково сказывается на выживаемости при различных подтипах Г.Б. Так, для пациентов с проневральным типом ГБ и отсутствием мутации гена IDH1 при применении БЕВ в первой линии лечения ОВ составила 17,1 мес, а в группе плацебо — 12,8 мес (р
=0,002) [22]. Также было показано, что применение БЕВ давало достоверное увеличение времени до ухудшения статуса общего здоровья, физического, социального функционирования, моторного и коммуникационного дефицита. Описана способность БЕВ эффективно уменьшать отек головного мозга [23].
Следует также отметить, что критерии включения пациентов в Avaglio и RTOG 0825 подразумевали статус пациентов по шкале Карновского 70 и более, в то время как большинство пациентов нашей серии, получавших ТК, имели более низкий показатель. Таким образом, принимая во внимание высокую непосредственную эффективность БЕВ, выявляемую как клинически, так и при МРТ, имеет смысл изучить его эффективность в первой линии лечения у пациентов с диффузной распространенной Г.Б. Необходим поиск факторов, позволяющих прогнозировать преимущество применения БЕВ, например подтипа ГБ, содержания матриксной металлопротеиназы в плазме крови, статуса метилирования гена МГМТ.
Фармакологические свойства препарата Бевацизумаб
бевацизумаб — рекомбинантное гиперхимерное (гуманизированное, приближенное к человеческому) моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) и нейтрализует его. Бевацизумаб ингибирует связывание фактора роста эндотелия сосудов с его рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли. Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной, поджелудочной и предстательной железы. Бевацизумаб в комбинации с иринотеканом, флуороурацилом и лейковорином (ИФЛ) в качестве первой линии терапии у больных с метастазирующим колоректальным раком статистически значимо увеличивает общий период выживания (с 15,6 до 20,3 мес) во всех подгруппах пациентов независимо от возраста, пола, общего состояния, локализации первичной опухоли, количества пораженных органов и продолжительности метастатического заболевания. Добавление бевацизумаба к химиотерапии ИФЛ увеличивает период выживания без прогрессирования заболевания, повышает общую частоту ответа на лечение и увеличивает медиану продолжительности ответа на лечение. Более низкий риск смертности отмечен в группе, получавшей бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, по сравнению с группой, получавшей только химиотерапию ИФЛ. При назначении бевацизумаба (5 мг/кг, каждые 2 нед) в комбинации с флуороурацилом/лейковорином (ФУ/ЛВ) в качестве первой линии терапии у больных с метастатическим колоректальным раком и наличием противопоказаний для терапии иринотеканом (возраст старше 65 лет, предшествующая лучевая терапия брюшной полости и таза) или с более низкой вероятностью получения преимущества от терапии иринотеканом (PS 1, исходный уровень альбумина ≤3,5 г/дл) отмечены более высокий объективный ответ на лечение и тенденция к увеличению периода выживания по сравнению с назначением только химиотерапии ФУ/ЛВ. При в/в введении бевацизумаба в диапазоне доз 1–10 мг/кг в течение 90 мин его фармакокинетика линейная. При введении бевацизумаба 1 раз в неделю каждые 2 нед или каждые 3 нед в дозах от 1 до 10 мг/кг его объем распределения составляет 2,66 л и 3,25 л у женщин и мужчин соответственно. После однократного в/в введения бевацизумаба его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной молекулы IgG. Клиренс бевацизумаба составляет 0,207 л/сут у женщин и 0,262 л/сут у мужчин. Объем распределения и клиренс соответствуют начальному периоду полувыведения 1,4 дня и заключительному периоду полувыведения 20 и 19 дней у женщин и мужчин соответственно. Этот период полувыведения соответствует заключительному периоду полувыведения человеческого эндогенного IgG, который составляет 18–23 дней. После коррекции дозы с учетом массы тела клиренс бевацизумаба у мужчин выше на 26%, чем у женщин. У пациентов с низким содержанием альбумина (≤29 г/дл) и высоким уровнем активности ЩФ (484 ЕД/л) (оба показателя являются маркерами тяжести заболевания) клиренс бевацизумаба примерно на 20% выше, чем у пациентов со средними лабораторными показателями. Не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста.
Порты для таргетной и химиотерапии
Центральный венозный катетер, или порт – удобное решение для онкобольных, которым нужно регулярно получать внутривенное лечение и сдавать кровь. С течением времени состояние их сосудов ухудшается из-за постоянных проколов, а попытки введения препаратов превращаются в пытку как для пациентов, так и для медицинского персонала. Практически незаметное устройство, обычно устанавливаемое под кожу чуть ниже ключицы, эту проблему решает – его обладатели не испытывают проблем со сдачей анализов и доставкой в организм препаратов.
Преимуществ у портов много: они позволяют сократить количество уколов, избежать дискомфорта при проведении химио- или таргетной терапии, и уменьшить риски попадания препаратов на кожу, а значит и ее раздражения. К их минусам можно отнести вероятность засорения катетера, появление в нем сгустков крови, его перекручивание либо смещение. Избежать неприятных последствий не сложно – достаточно строго следовать инструкциям по очистке, тщательно мыть руки, стараться избегать по нему ударов и не заниматься контактными видами спорта.
Применение препарата Бевацизумаб
Вводят только в/в капельно; вводить в/в струйно нельзя! Стандартный режим дозирования: 5 мг/кг 1 раз каждые 14 дней в виде в/в инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию бевацизумабом следует прекратить. Необходимое количество бевацизумаба разводят до общего объема 100 мл стерильным апирогенным 0,9% р-ром натрия хлорида. Начальную дозу вводят в течение 90 мин в виде в/в инфузии после химиотерапии, последующие дозы можно вводить до или после химиотерапии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую можно проводить в течение 60 мин. Если инфузия в течение 60 мин хорошо переносится, то все последующие можно проводить в течение 30 мин. Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за нежелательных явлений. В случае необходимости лечение бевацизумабом следует полностью или временно прекратить.
Как принимают таргетную терапию?
На сегодняшний день существует несколько форм, в которых выпускаются подобные препараты. Их можно принимать внутрь, как обычные таблетки, капсулы или сиропы, либо внутривенно.
Лекарства доставляют в организм через обычный
катетер – тонкую мягкую пластиковую трубку в кровеносном сосуде, или
центральный венозный
, так называемый порт – устанавливаемое под кожу устройство. Они вводятся специалистом за несколько минут или часов.
Оральная таргетная терапия обычно принимается по четкому графику дома. Каждый пациент получает четкие инструкции о том, сколько, когда и как это нужно делать. Дозы средства рассчитываются таким образом, чтобы в организме постоянно присутствовало необходимое количество данных веществ, уничтожающих раковые клетки. Любой малейший сбой или отклонение от схемы может повлиять на эффективность лечения. О каждом пропуске или задержке в приеме препарата нужно сообщить врачу, который решит, как действовать в данной ситуации.
Побочные эффекты препарата Бевацизумаб
Наиболее серьезные побочные действия: перфорация ЖКТ, кровоизлияние, артериальная тромбоэмболия. У пациентов, получавших только бевацизумаб или комбинированное лечение с химиотерапией, наиболее часто отмечаются астения, анорексия, диарея, запор, тошнота, носовое кровотечение, АГ (артериальная гипертензия) и боль различной локализации. Ниже приведены побочные эффекты любой степени тяжести, встречающиеся у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ или ФУ/ЛВ. Со стороны сердечно-сосудистой системы — АГ (артериальная гипертензия), артериальная тромбоэмболия (включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические осложнения); тромбоз глубоких вен, хроническая сердечная недостаточность. Со стороны системы крови: лейкопения, нейтропения, анемия. Со стороны ЖКТ: боль в животе, диарея, запор, ректальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, перфорация. Со стороны органов дыхания: носовое кровотечение, одышка, ринит. Со стороны кожи: сухость кожи, эксфолиативный дерматит, изменение цвета кожи. Со стороны ЦНС: нарушение вкуса, анорексия, синкопе, ишемия головного мозга. Со стороны органа зрения: нарушение зрительной функции. Местные реакции: боль в месте введения. Со стороны лабораторных показателей: протеинурия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гипофосфатемия, гипергликемия и повышение активности ЩФ в сыворотке крови. Прочие: астения, абсцесс, сепсис, лихорадка, вагинальные кровотечения.
Особые указания по применению препарата Бевацизумаб
С осторожностью применяют при АГ (артериальная гипертензия), артериальной тромбоэмболии в анамнезе, при заживлении ран, кровотечениях, желудочно-кишечной перфорации, у пациентов в возрасте старше 65 лет. У пациентов с метастатическим раком ободочной или прямой кишки при лечении бевацизумабом в комбинации с химиотерапией существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ. Отмечали тяжелые случаи перфорации ЖКТ с развитием перитонита, в том числе фатальные. Несмотря на то что причинная связь перфорации и перитонита, возникавшего в результате язвы желудка, некроза опухоли, дивертикула или колита, с приемом бевацизумаба не установлена, необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов группы риска. При развитии перфорации лечение бевацизумабом следует прекратить. Бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать в течение 28 дней после хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, бевацизумаб необходимо временно отменить до полного заживления раны. Прием бевацизумаба также необходимо временно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства. У пациентов, получавших бевацизумаб, отмечали повышенную частоту развития АГ (артериальная гипертензия). Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев АГ (артериальная гипертензия) не зависит от дозы бевацизумаба. Нет информации о влиянии бевацизумаба во время начала лечения у пациентов с неконтролируемой АГ (артериальная гипертензия). При назначении бевацизумаба таким пациентам необходимо проявлять осторожность и регулярно контролировать АД. У пациентов с АГ (артериальная гипертензия), требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумабом до достижения адекватного контроля АД. При невозможности установить медикаментозный контроль АД и/или развитии гипертонического криза прием бевацизумаба необходимо прекратить. Риск развития протеинурии повышен у пациентов с АГ (артериальная гипертензия) в анамнезе. До начала и во время терапии бевацизумабом рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. При развитии нефротического синдрома бевацизумаб необходимо отменить. У пациентов с метастазирующим колоректальным раком повышен риск возникновения кровотечения, связанного с опухолью. Если во время лечения возникло тяжелое кровотечение, бевацизумаб следует отменить. У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии перед назначением бевацизумаба следует соблюдать осторожность. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого (при плоскоклеточном раке или центральном расположении опухоли, близко прилежащей к большим кровеносным сосудам), получавших бевацизумаб, зарегистрированы серьезные кровотечения, некоторые с летальным исходом. Кровотечения возникали внезапно и протекали по типу массивного кровохарканья. В большинстве случаев ему предшествовало образование каверны и/или некроза опухоли. Редко отмечали кровотечения и при других типах опухолей (гепатома с метастатическим поражением ЦНС, саркома бедра с некрозом). Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения бевацизумабом. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию бевацизумабом необходимо прекратить. Терапия антракциклинами и/или лучевая терапия на область грудной клетки в анамнезе могут способствовать развитию застойной сердечной недостаточности. У пациентов с такими факторами риска необходимо проявлять осторожность при назначении бевацизумаба. При назначении бевацизумаба пациентам старше 65 лет существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда) и лейкопении. Повышение частоты других побочных явлений, включая перфорацию ЖКТ, нарушения заживления ран, АГ (артериальная гипертензия), протеинурию, кровотечение и застойную сердечную недостаточность, связанные с применением бевацизумаба, у пожилых пациентов не отмечали. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения бевацизумабом и как минимум в течение 6 мес после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции. Вскармливание грудным молоком не рекомендуется как минимум в течение 6 мес после окончания терапии бевацизумабом.
Как работает таргетная терапия?
Таргетные препараты предназначены для воздействия на определенные вещества в раковых клетках: избыток некоторых белков, а также соединения или изменения генов, которые отсутствуют в нормальных тканях.
Такие лекарства умеют:
- блокировать или отключать сигналы, которые стимулируют рост и деление клеток;
- останавливать рост новых кровеносных сосудов, необходимых новообразованию для питания;
- изменять содержащиеся в опухолевых клетках белки, благодаря чему они перестают размножаться и погибают;
- активировать собственную иммунную систему человека – направлять ее на борьбу с раком;
- переносить в онкологические клетки токсины – убивающие их ядовитые вещества, не опасные для здоровых тканей.
Взаимодействия препарата Бевацизумаб
У пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, отмечено повышение концентрации активного метаболита иринотекана SN38 на 33%, по сравнению с пациентами, получавшими только ИФЛ. Связь повышения уровня SN38 с приемом бевацизумаба не установлена. У пациентов, получавших лечение ИФЛ + бевацизумаб, отмечено небольшое повышение частоты таких нежелательных явлений, как диарея и лейкопения (известные побочные эффекты иринотекана), а также более частая необходимость в снижении дозы иринотекана. При развитии тяжелой диареи, лейкопении или нейтропении во время комбинированной терапии бевацизумабом и иринотеканом необходима коррекция дозы иринотекана. Существующие данные позволяют предположить, что бевацизумаб не влияет на фармакокинетику флуороурацила, карбоплатина, паклитаксела и доксорубицина. При сочетанном применении варфарина (лечение венозных тромбозов) и бевацизумаба повышения частоты серьезных кровотечений не отмечено. Фармацевтически несовместим с р-рами декстрозы.
Что такое таргетная терапия?
Таргетная терапия – это специальные лекарства, которые уничтожают определенные типы раковых клеток. Они воздействуют исключительно на вещества, благодаря которым некоторые виды онкологии растут и распространяются по организму.
Название метода происходит от английского слова «target» – цель или мишень. Именно так он и работает – точно против измененных тканей.
Чем таргетная терапия отличается от химиотерапии?
Подобные вещества, так же как и другие используемые для лечения рака лекарства, технически считаются химиотерапией, но принцип их действия отличается:
- Благодаря своему целенаправленному действию, данные средства воздействуют на онкологические клетки и практически не повреждают здоровые. Стандартная же «химия» цитотоксична – ядовита не только для опухолевых, но и для нормальных клеток.
- Обычные препараты уничтожают уже образовавшиеся измененные клетки, таргетные же блокируют их копирование, предотвращают деление и создание новых.
