Фармакология
Фармакологическое действие — антихолинэстеразное.
Ингибирует холинэстеразу и блокирует распад ацетилхолина, осуществляющего нормальную передачу в ЦНС. Замедляет прогрессирование болезни Альцгеймера, уменьшает выраженность когнитивных симптомов (по данным теста Folstein), в ряде случаев восстанавливает дневную активность больных и облегчает уход за ними. Корректирует поведенческие нарушения: апатия, галлюцинации и неосмысленные повторяющиеся движения.
После приема внутрь Cmax в плазме достигается примерно через 3–4 ч, прием пищи не влияет на всасывание. T1/2 из плазмы — примерно 70 ч. При систематическом применении в однократных дозах равновесная концентрация достигается, как правило, в течение 2–3 нед после начала терапии. Распределение допенезила в различных тканях организма изучено недостаточно. Предполагается, что допенезил и/или его метаболиты могут сохраняться в организме более 10 дней.
Допенезил подвергается метаболизму в печени. Главными продуктами метаболизма являются соединения M1 и М2 (продукты О-дезалкилирования и гидроксилирования), M11 и М12 (продукты глюкуронирования M1 и М2 соответственно), М4 (продукт гидролиза) и М6 (продукт N-окисления). Сведений об энтерогепатической рециркуляции допенезила и/или продуктов его метаболизма нет. Связывание допенезила с белками плазмы — 95%. Сведений о связывании с белками плазмы его активного метаболита 6-О-десметилдопенезила нет. Выводится допенезил, также как и его метаболиты, в основном, с мочой: 79% дозы обнаруживается в моче и 21% — в фекалиях. В моче преимущественно обнаруживается допенезил.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пол, раса и курение не оказывают существенного влияния на концентрацию допенезила в плазме. Средние уровни допенезила в плазме больных соответствуют таковым у здоровых молодых добровольцев. Нарушение функции печени легкой и средней степени тяжести, а также нарушение функции почек не оказывают существенного влияния на клиренс допенезила.
Алзепил, 28 шт., 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Эффективность донепезила не установлена у пациентов с тяжелой альцгеймеровской деменцией, другими видами деменции или нарушением памяти (например, при возрастном снижении когнитивных функций).
Алзепил® является ингибитором холинэстеразы, в связи с чем он может усилить сукцинилхолиновую релаксацию мышц во время наркоза.
Сердечно-сосудистые нарушения.
Ингибиторы холинэстеразы, в связи с их фармакологическим действием, могут оказывать ваготонические эффекты на частоту сердечного ритма (например вызывать брадикардию).
Возможность такого действия следует особенно учитывать при слабости синусового узла или других нарушений суправентрикулярного проведения в сердце, например, при синоатриальной или атриовентрикулярной блокаде.
Сообщалось об обмороках и судорожных припадках. При обследовании таких пациентов следует учитывать возможность сердечной блокады или длинных пауз в синусовом ритме.
Нарушения функции ЖКТ
. Пациенты с повышенным риском развития язв, например имеющие в анамнезе язвенную болезнь или получающие сопутствующее лечение НПВС нуждаются в наблюдении для выявления симптомов язвообразования. Однако клинические испытания донепезила, в сравнении с плацебо, не выявили повышения частоты пептических язв или желудочно-кишечных кровотечений.
Мочеполовая система.
Холиномиметики могут вызвать нарушение оттока мочи из мочевого пузыря, однако такие эффекты не наблюдались в клинических испытаниях донепезила.
Неврологические состояния.
Считается, что холиномиметики обладают некоторой склонностью к провоцированию генерализованных судорожных припадков. Однако судорожная активность может быть также проявлением болезни Альцгеймера.
Холиномиметики могут усиливать или вызывать экстрапирамидные симптомы.
Злокачественный нейролептический синдром.
Злокачественный нейролептический синдром — потенциально опасное для жизни расстройство, которое характеризуется гипертермией (лихорадкой), мышечной ригидностью, расстройствами вегетативной нервной системы, измененным сознанием, повышенными уровнями сывороточной креатининфосфокиназы. Дополнительные симптомы могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность.
Существуют очень редкие сообщения о развитии злокачественного нейролептического синдрома, связанного с применением донепезила, особенно у пациентов, также получающих сопутствующую терапию антипсихотическими ЛС.
Если у пациента развились признаки и симптомы злокачественного нейролептического синдрома или присутствует необъяснимая высокая температура без дополнительных клинических проявлений, лечение следует прекратить.
Нарушения функции легких.
Ингибиторы холинэстеразы, в связи с их фармакологическим действием, следует назначать с осторожностью больным, имеющим в анамнезе астму или обструктивную болезнь легких. Следует избегать одновременного введения препарата Алзепил® и других ингибиторов ацетилхолинэстеразы, а также агонистов или антагонистов холинергической системы.
Тяжелое нарушение функции печени.
Отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Смертность в клинических исследованиях сосудистой деменции.
Были проведены три клинических испытания продолжительностью 6 мес с участием пациентов, соответствующих критериям
NINDS-AIREN
возможной или вероятной сосудистой деменции (СД). Критерии
NINDS-AIREN
разработаны для выявления пациентов, у которых деменция может быть связана только с сосудистыми причинами, и исключения пациентов с болезнью Альцгеймера.
В первом исследовании частота случаев смерти была 2/198 (1%) в группе, получающей 5 мг донепезила, 5/206 (2,4%) в группе, получающей 10 мг донепезила, и 7/199 (3,5%) в группе плацебо. Во втором исследовании частота случаев смерти была 4/208 (1,9%) в группе, получающей 5 мг донепезила, 3/215 (1,4%) в группе, получающей 10 мг донепезила, и 1/193 (0,5%) в группе плацебо. В третьем исследовании частота случаев смерти была 11/648 (1,7%) в группе, получающей 5 мг донепезила, и 0/326 (0%) в группе плацебо. Частота случаев смерти во всех группах, получающих донепезил, в трех исследованиях СД (1,7%) была численно выше, чем в группе плацебо (1,1), однако это различие не было статистически достоверным.
Большинство случаев смерти пациентов, принимающих донепезила гидрохлорид или плацебо, наступала в результате различных сосудистых нарушений, которые являются ожидаемыми в данной популяции пожилых лиц с сопутствующими поражениями сосудов. Анализ всех серьезных несмертельных и смертельных сосудистых нарушений не выявил различие в частоте их появления в группах, получающих донепезил и плацебо.
В объединенных материалах исследований болезни Альцгеймера (п=4146), а также тех же исследований болезни Альцгеймера с добавлением исследований сосудистой деменции (общее число пациентов 6888) показатели смертности в группах плацебо численно превосходят такие же показатели в группах, получавших донепезила гидрохлорид.
Влияние на способность вождения транспортных средств и управления механизмами.
Донепезил в незначительной или средней мере влияет на способность управления автотранспортом и работы с механизмами. Деменция Альцгеймеровского типа сама может сопровождаться нарушением способности управления автомобилем и использования техники. Вопрос о способности пациента с деменцией Альцгеймеровского типа во время приема донепезила управлять автомобилем или пользоваться сложной техникой должен решить врач после оценки индивидуальной реакции пациента на лечение.
Передозировка
Симптомы: холинергический криз (выраженная тошнота, рвота, обильное слюнотечение, потливость, брадикардия, снижение АД, угнетение дыхания, коллапс и судороги).
Лечение: симптоматическая терапия. В качестве антидота можно использовать третичные антихолинергические средства, в частности атропин в начальной дозе 1–2 мг в/в, затем дозу подбирают в зависимости от эффекта. Неизвестно, удаляются ли допенезил и/или его метаболиты при диализе (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация).
Меры предосторожности вещества Допенезил
Лечение проводится под обязательным врачебным контролем. Одним из условий эффективной терапии является соответствующий уход за больным. На период курса следует отказаться от приема алкоголя.
Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект. Если препарат перестает действовать, его следует отменить. Эффективность допенезила гидрохлорида у больных с тяжелой формой деменции альцгеймеровского типа, другими типами деменции или другими типами нарушения памяти (например возрастным ухудшением когнитивной функции) не изучалась. Допенезила гидрохлорид, являясь ингибитором холинэстеразы, может усиливать миорелаксацию сукцинилхолинового типа во время проведения анестезии.
Ингибиторы холинэстеразы (в т.ч. и допенезила гидрохлорид) могут оказывать ваготоническое действие на ЧСС (в частности вызывать брадикардию). Потенциальная возможность такого действия может иметь важное значение для больных с синдромом слабости синусового узла или другими нарушениями наджелудочковой проводимости, такими как синоатриальная или AV-блокада.
При повышенном риске развития язвы, например у больных с язвенной болезнью в анамнезе или пациентов, получающих сопутствующую терапию НПВС, во время лечения необходимо проявлять повышенную осторожность, т.к. холиномиметики могут усиливать секрецию кислоты в желудке.
Учитывая холиномиметическое действие ингибиторов холинэстеразы, допенезила гидрохлорид следует назначать с осторожностью больным с астмой или обструктивными заболеваниями легких в анамнезе.
Инструкция по применению АЛЗЕПИЛ® (ALZEPIL®)
Эффективность донепезила не установлена у пациентов с тяжелой деменцией при болезни Альцгеймера, другими видами деменции или нарушением памяти (например, при возрастном снижении когнитивной функции).
Анестезия
Алзепил® является ингибитором холинэстеразы, в связи с чем он может усилить мышечную релаксацию сукцинилхолинового типа во время наркоза.
Сердечно-сосудистые нарушения
Ингибиторы холинэстеразы, в связи с их фармакологическим действием, могут оказывать ваготонические эффекты на частоту сердечного ритма (например, вызывать брадикардию). Возможность такого действия следует особенно учитывать при слабости синусового узла или других нарушениях суправентрикулярного проведения в сердце, например, при синоатриальной или AV-блокаде.
Сообщалось об обмороках и судорожных припадках. При обследовании таких пациентов следует учитывать возможность сердечной блокады или длинных пауз в синусовом ритме.
Нарушения функции ЖКТ
Пациенты с повышенным риском развития язв, например, имеющие в анамнезе язвенную болезнь или получающие сопутствующее лечение НПВС, нуждаются в наблюдении для выявления симптомов язвообразования. Однако клинические исследования донепезила в сравнении с плацебо не выявили повышение частоты пептических язв или желудочно-кишечных кровотечений.
Мочеполовая система
Ингибиторы холинэстеразы могут вызвать нарушение оттока мочи из мочевого пузыря, однако такие эффекты не наблюдались в клинических исследованиях донепезила.
Неврологические состояния
Считается, что ингибиторы холинэстеразы обладают некоторой склонностью к провоцированию генерализованных судорожных припадков. Однако судорожная активность может быть также проявлением болезни Альцгеймера.
Ингибиторы холинэстеразы могут усиливать или вызывать экстрапирамидные симптомы.
Нарушения функции легких
Ингибиторы холинэстеразы, в связи с их фармакологическим действием, следует назначать с осторожностью больным с бронхиальной астмой или обструктивной болезнью легких в анамнезе.
Следует избегать одновременного введения препарата Алзепил® и других ингибиторов ацетилхолинэстеразы, а также холиномиметиков и холиноблокаторов.
Тяжелое нарушение функции печени
Отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)
Злокачественный нейролептический синдром – потенциально опасное для жизни расстройство, которое характеризуется гипертермией (лихорадкой), мышечной ригидностью, расстройствами вегетативной нервной системы, измененным сознанием, повышенной активностью сывороточной КФК. Дополнительные симптомы могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность.
Существуют редкие сообщения о развитии ЗНС, связанного с применением донепезила, особенно у пациентов, также получающих сопутствующую терапию антипсихотическими лекарственными средствами.
Если у пациента развились признаки и симптомы ЗНС или присутствует необъяснимая высокая температура без дополнительных клинических проявлений, лечение следует прекратить.
Смертность в клинических исследованиях сосудистой деменции
Были проведены три клинических испытания продолжительностью 6 месяцев с участием пациентов, соответствующих критериям NINDS-AIREN возможной или вероятной сосудистой деменции (СД). Критерии NINDS-AIREN разработаны для выявления пациентов, у которых деменция может быть связана только с сосудистыми причинами, и исключения пациентов с болезнью Альцгеймера.
В первом исследовании частота случаев смерти была 2/198 (1%) в группе, получающей 5 мг донепезила гидрохлорида, 5/206 (2.4%) в группе, получающей 10 мг донепезила гидрохлорида, и 7/199 (3.5%) в группе плацебо. Во втором исследовании частота случаев смерти была 4/208 (1.9%) в группе, получающей 5 мг донепезила гидрохлорида, 3/215 (1.4%) в группе, получающей 10 мг донепезила гидрохлорида, и 1/193 (0.5%) в группе плацебо. В третьем исследовании частота случаев смерти была 11/648 (1.7%) в группе, получающей 5 мг донепезила гидрохлорида, и 0/326 (0%) в группе плацебо.
Частота случаев смерти во всех группах, получающих донепезила гидрохлорид, в трех исследованиях СД (1.7%) была численно выше, чем в группе плацебо (1.1%), однако это различие не было статистически достоверным. Большинство случаев смерти пациентов, принимающих донепезила гидрохлорид или плацебо, наступали в результате различных сосудистых нарушений, которые являются ожидаемыми в данной популяции пожилых лиц с сопутствующими поражениями сосудов. Анализ всех серьезных несмертельных и смертельных сосудистых нарушений не выявил различия в частоте их появления в группах, получающих донепезила гидрохлорид и плацебо.
В объединенных материалах исследований болезни Альцгеймера (n=4146), а также тех же исследований болезни Альцгеймера с добавлением исследований сосудистой деменции (общее число пациентов 6888) показатели смертности в группах плацебо численно превосходят такие же показатели в группах, получавших донепезила гидрохлорид.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Донепезил оказывает незначительное или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами.
Деменция может ухудшить управление транспортными средствами или снизить способность к управлению механизмами. Кроме того, донепезил может вызвать утомляемость, головокружение и мышечные спазмы, в основном в начале курса или при повышении дозы.
Лечащий врач должен постоянно оценивать способность больных, получающих донепезил, управлять транспортными средствами или сложными механизмами.
