Эртапенем Дж инструкция по применению лекарственного препарата

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Клинико-фармакологическая группа Фармако-терапевтическая группа Фармакологическое действие Показания к применению Способ применения и дозы Побочное действие Противопоказания к применению Применение у детей Особые указания Лекарственное взаимодействие

Владелец регистрационного удостоверения:

JODAS EXPOIM, Pvt. Ltd. (Индия)

Код ATX:

J01DH03

Активное вещество:

эртапенем

Лекарственная форма:

Эртапенем Дж

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Эртапенем Дж

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в и в/м введения

в виде лиофилизированного порошка или пористой массы белого или желтовато-белого цвета; восстановленный раствор должен быть прозрачным, бесцветным или светло-желтым.

Вспомогательные вещества

: натрия гидрокарбонат — 203 мг, натрия гидроксид q.s. до pH 6.5-8.5.

1 г — Флаконы бесцветного стекла вместимостью 20 мл (1) — пачки картонные. 1 г — Флаконы бесцветного стекла вместимостью 20 мл (5) — поддоны пластиковые (1) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Антибиотик из группы карбапенемов, представляет собой 1-β метил-карбапенем, бета-лактамный антибиотик длительного действия для парентерального введения. Обладает широким спектром антибактериального действия.

Бактерицидная активность эртапенема обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки и опосредована его связыванием с пенициллин-связывающими белками (ПСБ). У Escherichia coli он проявляет сильное сродство к ПСБ 1a , 1b , 2, 3, 4 и 5, причем предпочтительно — к ПСБ 2 и 3. Эртапенем обладает значительной устойчивостью к действию β-лактамаз большинства классов (включая пенициллиназы, цефалоспориназы и β-лактамазы расширенного спектра, но не металло-β-лактамазы).

Активен в отношении
аэробных и факультативных анаэробных грамположительных микроорганизмов:
Staphylococcus aureus(включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.

Активен в отношении аэробных и факультативных анаэробных грамотрицательных микроорганизмов:

Escherichia coli, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis.

Активен в
отношении анаэробныхмикроорганизмов:
Bacteroides fragilis и других Bacteroides spp., Clostridium spp. (кроме Clostridium difficile), Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp., Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp.

Метициллин-резистентные стафилококки, а также многие штаммы Enterococcus faecalis и большинство штаммов Enterococcus faecium устойчивы к эртапенему.

Активен также в отношении аэробных и факультативных анаэробных грамотрицательных микроорганизмов:

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli (продуцирующая β-лактамазы расширенного спектра действия), Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae (продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра действия), Morganella morgani, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Многие штаммы перечисленных выше микроорганизмов, обладающих мультирезистентностью к другим антибиотикам, например, пенициллинам, цефалоспоринам (в т.ч. III поколения) и аминогликозидам, чувствительны к эртапенему.

Активен в отношении анаэробных микроорганизмов

Fusobacterium spp.

Карбапенемы занимают особое место среди бета–лактамных антибиотиков благодаря уникальным характеристикам – широкому спектру антимикробной активности и стабильности к действию бета–лактамаз, что определяет терапевтическую ценность данного класса антимикробных препаратов (АМП) в эру роста антибиотикорезистентности возбудителей различных инфекций [1]. В настоящее время в клинической практике используются три карбапенема – имипенем, меропенем и эртапенем. Еще один препарат – дорипенем – находится на стадии клинических испытаний.

В соответствии с недавно принятой классификацией карбапенемы подразделены на две группы. К первой относится эртапенем – АМП широкого спектра действия с ограниченной активностью в отношении неферментирующих грамотрицательных бактерий, поэтому его применение предпочтительнее при внебольничных инфекциях. Ко второй – имипенем, меропенем и дорипенем, активные в отношении неферментирующих грамотрицательных бактерий и использующиеся в основном при нозокомиальных инфекциях [1]. Предлагается выделить также третью группу, активную в отношении метициллинорезистентных Staphylococcus aureus, например препарат CS–023, находящийся на стадии разработки [2].

Эртапенем (1 бета–метилкарбапенем), зарегистрированный в России в 2002 г. под торговым названием Инванз (компания Merck Sharp & Dohme Idea, Inc.), является новым парентеральным карбапенемом с длительным действием и широким спектром антимикробной активности в отношении грамположительной и грамотрицательной аэробной и анаэробной флоры.

Антимикробная активность

Эртапенем характеризуется бактерицидной активностью, обусловленной нарушением формирования клеточной стенки при связывании его молекулы с пенициллиносвязывающими белками (ПСБ) [3, 4].

Грамотрицательные микроорганизмы

Эртапенем проявляет выраженную активность in vitro в отношении микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Morganella morganii, Proteus spp., Serratia marcescens). Так, МПК90 * эртапенема для большинства видов энтеробактерий составляет ≤ 1 мг/л (табл. 1). Существенно, что эртапенем активен в отношении Enterobacteriaceae, продуцирующих бета–лактамазы расширенного спектра (БЛРС) и хромосомные бета–лактамазы класса AmpC, хотя значения МПК90 для этих штаммов выше [6, 7]. Эртапенем активен также в отношении распространенных респираторных патогенов – Haemophilus influenzae, продуцирующих и не продуцирующих бета–лактамазы, и Moraxella catarrhalis со значениями МПК90 ≤ 0,25 мг/л [8, 9]. В отличие от имипенема и меропенема эртапенем не обладает достаточной активностью в отношении неферментирующих грамотрицательных бактерий – Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp. [8–10].

Грамположительные микроорганизмы

Эртапенем активен в отношении метициллиночувствительных Staphylococcus aureus, коагулазонегативных стафилококков, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, которые чувствительны к нему в 100 % случаев (МПК90 ≤ 0,5 мг/л) (табл. 1). Множественнорезистентные пневмококки, включая штаммы, резистентные к тетрациклину, клиндамицину или фторхинолонам, обычно сохраняют чувствительность к эртапенему, но активность его в отношении пенициллинорезистентных пневмококков ограничена (МПК90 1–2 мг/л; 60–69,6 % чувствительных изолятов). Эртапенем малоактивен в отношении метициллинорезистентных штаммов S. aureus (MRSA), Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium (МПК90 ≥ 16 мг/л) [8–10].

Анаэробы

Эртапенем проявляет выраженную in vitro активность против анаэробов: Bacteroides fragilis, Clostridium clostridioforme, Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Fusobacterium spp., Peptostreptococcus, Porphyromonas spp. и Prevotella spp. (МПК90 ≤ 4 мг/л, 97–100 % чувствительных изолятов) (табл. 1).

Важное свойство эртапенема – устойчивость к гидролизу большинством бета–лактамаз, включая пенициллиназы, цефалоспориназы и бета–лактамазы расширенного спектра (БЛРС), за исключением карбапенемаз.

По данным проведенного в РФ клинического исследования у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями, все выделенные штаммы Enterobacteriaceae оказались чувствительными к эртапенему, а среди анаэробных бактерий обнаружен единственный штамм (Bilophila wardsworthia), устойчивый к данному АМП [12]. Подчеркнем, что если резистентность анаэробов к АМП в РФ не составляет проблемы, то среди энтеробактерий отмечена устойчивость к цефалоспоринам III поколения (9 % изолятов), цефуроксиму (29 %), амоксициллину/клавуланату (40 %), пиперациллину (40 %) и ампициллину (71 %) за счет продукции бета–лактамаз, а также к гентамицину (43 %), ципрофлоксацину (9 %) и амикацину (3 %) [12].

По данным многоцентрового исследования, устойчивость нозокомиальных штаммов K. pneumoniae, выделенных в ОРИТ различных ЛПУ РФ, составила к эртапенему всего 2,6 %, в то время как к цефтазидиму – 57,1 %, цефепиму – 61,4 %, пиперациллину – 85,9 %, ципрофлоксацину – 38,1 %, гентамицину – 75,3 %, амикацину – 31,4 % [13].

Таким образом, в реальной клинической практике эртапенем обладает явными преимуществами по активности в отношении энтеробактерий по сравнению с АМП других классов.

Фармакокинетика и режим дозирования

Биодоступность эртапенема при внутримышечном введении составляет около 90 % [13] (табл. 2). Максимальная концентрация в плазме (С mах) после внутримышечного введения 1 г достигается примерно через 2 часа (t mах) [28]. Период полувыведения (Т½) составляет около 4 часов, что позволяет назначать эртапенем один раз в сутки. Благодаря наличию 1 бета–метил–группы эртапенем в отличие от имипенема не разрушается почечной дегидропептидазой–1 [5]. Кумуляции препарата после многократного внутривенного введения доз в диапазоне от 0,5 до 2 г в день не наблюдается [28–30].

Значения МПК90 эртапенема в отношении многих патогенов ниже, чем его средняя концентрация в плазме в течение 24 часов, и ниже, чем таковая эртапенема, не связанного с белками плазмы, в течение ≥ 8 часов после однократного внутривенного введения 1 г.

Эртапенем активно связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином. Стационарный объем распределения эртапенема (Vss) составляет около 5 л [29]. Препарат хорошо проникает в ткани. Метаболизируется путем гидролиза с образованием неактивного производного с открытым

бета–лактамным кольцом. Выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Из 80 % эртапенема, определяемого в моче, 37,5 % выделяется в неизмененном состоянии, а 36,7 % – в виде метаболита [31].

Площадь под фармакокинетической кривой (ПФК) эртапенема увеличивается на 7 % при легком нарушении функции почек (клиренс креатинина [КК] – 79 мл/мин), на 53 % при умеренном поражении почек (КК 40 мл/мин), на 158 % у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (КК 17 мл/мин) и на 192 % при терминальной стадии поражения почек (КК < 10 мл/мин).

Взрослым и детям 13 лет и старше эртапенем рекомендуется назначать в дозе 1 г один раз в сутки [13, 15]. Детям от 3 месяцев до 12 лет препарат назначается по 15 мг/кг два раза в сутки (не более 1 г/сут). Согласно принятым в РФ рекомендациям по назначению эртапенема, у пациентов с тяжелой/терминальной стадией почечной недостаточности (КК ≤ 30 мл/мин/1,73 м2), а также у больных, получающих гемодиализ, дозу препарата следует уменьшать до 500 мг/сут [32]. Эртапенем вводится в виде 30–минутной внутривенной инфузии в течение 3–14 дней. Длительность терапии может варьироваться в зависимости от локализации и тяжести инфекции, вида возбудителя. В РФ препарат также разрешен для внутримышечного введения (длительность курса – до 7 дней).

Возможные лекарственные взаимодействия

Эртапенем не ингибирует систему цитохрома Р450, не влияет на фармакокинетику дигоксина и винбластина [13]. При одновременном назначении пробенецида фармакокинетические характеристики эртапенема изменяются: ПФК увеличивается на 25 %, почечный клиренс снижается на 35 %, а Т½ удлиняется до 4,8 часа [13]. Эртапенем не следует смешивать и вводить с другими лекарственными средствами, а также с растворами, содержащими декстрозу.

Клиническое применение эртапенема

Использование эртапенема одобрено в США и Европе для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций (ОИАИ), внебольничной пневмонии и острых инфекционных заболеваний органов малого таза, в США дополнительно зарегистрировано еще два показания – терапия осложненных инфекций кожи и мягких тканей, включая синдром диабетической стопы без признаков остеомиелита, и осложненных инфекций мочевыводящих путей (ИМП). В РФ зарегистрированы все перечисленные показания для использования эртапенема у взрослых и детей с трехмесячного возраста. Недавно показания к применению эртапенема были расширены. Теперь он может применяться в профилактическом режиме при колоректальных хирургических вмешательствах.

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей

Эффективность эртапенема изучалась в сравнении с пиперациллином/тазобактамом (ПТ) у 540 пациентов с осложненными инфекциями кожи, требующими назначения парентеральной терапии [16]. Основной возбудитель – метициллиночувствительный S. aureus. При назначении эртапенема средняя продолжительность курса лечения была несколько меньше, чем при использовании ПТ (9,1 ± 3,1 и 9,8 ± 3,3 дня соответственно). По эффективности эртапенем и ПТ оказались сопоставимы: частота клинического излечения – 82,4 и 84,4 % соответственно, эрадикация возбудителя – 83 % случаев в каждой группе [16].

ОИАИ

Эффективность эртапенема у пациентов с ОИАИ была изучена в нескольких сравнительных клинических исследованиях. В качестве препаратов сравнения использованы ПТ [17–19] или комбинация цефтриаксона с метронидазолом [20]. В большинстве случаев ОИАИ была вызвана несколькими микроорганизмами, причем наиболее частыми возбудителями оказались E. coli [17, 18, 20], B. fragilis [18, 20], другие бактероиды [18] и Clostridium spp. [18].

При лечении ОИАИ эффективность и безопасность эртапенема практически не отличались от таковых у препаратов сравнения. Так, клиническая эффективность при назначении эртапенема составила 82–94 %, ПТ – 82–93 % [17, 19], а бактериологическая эффективность – 87 и 81 % соответственно [18]. Сходные показатели получены при сравнении эртапенема с комбинацией цефтриаксон/метронидазол (84 и 85 % соответственно) [20].

Интересно, что, несмотря на отсутствие у эртапенема достаточной in vitro активности в отношении P. aeruginosa и энтерококков, клиническая эффективность у пациентов с синегнойной инфекцией при его применении составила 73 % (ПТ – 89 %), а при энтерококковой – 77 (ПТ – 65 %) [18].

Осложненные ИМП

Оценка эффективности эртапенема была проведена в двух клинических исследованиях у пациентов с ИМП (в основном пиелонефритами), связанными с обструкцией инородными телами или аномалиями мочевыводящих путей, затрудняющими нормальное опорожнение мочевого пузыря [21, 22], а также при последующем комбинированном анализе результатов этих исследований [23]. Препаратом сравнения был цефтриаксон. Основным возбудителем осложненных ИМП была E. coli. По результатам обоих исследований эффективность эртапенема и цефтриаксона оказалась пропорциональна частоте эрадикации возбудителя – 86 и 85 % [21], 92 и 93 % [22] соответственно, а при комбинированном анализе она составила 89 и 91 % соответственно [23].

Внебольничная пневмония

В двух клинических исследованиях у пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией, требующей назначения парентеральных АМП, сравнивалась эффективность эртапенема (1 г/сут внутривенно) и цефтриаксона (1 г/сут с возможностью увеличения дозы до 2 г/сут при выявлении пенициллинорезистентных пневмококков). Длительность терапии составила 10–14 дней [24, 25]. Основными возбудителями были S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis и S. aureus. Клиническая эффективность в группе лечения эртапенемом составила 92 % (в обоих исследованиях), цефтриаксоном – 91 и 94 %. Частота эрадикации возбудителя сопоставима между группами в обоих исследованиях и составила > 90 %.

Инфекции малого таза

При острых инфекционных заболеваниях органов малого таза у женщин эффективность эртапенема исследовалась в сравнении с ПТ [26]. АМП назначались в течение 3–10 дней. Клиническая эффективность эртапенема составила 94 %, ПТ – 92 %.

Синдром диабетической стопы

В октябре 2005 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) одобрило еще одно показание к использованию эртапенема. Препарат разрешен для терапии среднетяжелых и тяжелых осложненных инфекций стопы, вызванных S. aureus (метициллиночувствительными штаммами), S. agalactiae, S. pyogenes, E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, B. fragilis, Peptostreptococcus spp., P. asaccharolytica и P. bivia, у пациентов с сахарным диабетом.

Основанием для такого решения послужили результаты проспективного рандомизированного двойного слепого исследования (SIDESTEP), в ходе которого 586 пациентов с синдромом диабетической стопы получали лечение эртапенемом по 1 г/сут или ПТ по 3,375 г каждые шесть часов [27]. После пятидневного внутривенного введения указанных АМП пациентов переводили на пероральный прием амоксициллина/клавуланата, длительность которого не превышала 23 дней. У всех пациентов осуществлялась хирургическая обработка раны. При выделении из клинического материала энтерококков или метициллинорезистентных штаммов золотистого стафилококка (MRSA) либо при наличии в анамнезе инфекции, вызванной MRSA, основной режим терапии дополнялся ванкомицином.

К моменту прекращения внутривенной терапии доля пациентов, у которых отмечено клиническое выздоровление или улучшение, составила 94 % при применении эртапенема и 92 % при назначении ПТ. Через 10 дней после завершения терапии результаты также оказались сопоставимыми: клиническое выздоровление или улучшение отмечено у 87 и 83 % пациентов соответственно. Бактериологическая эффективность сходна в обеих группах (95 и 93 % соответственно). Доля пациентов с клинической и бактериологической эффективностью терапии составила 85 и 82 % соответственно [27].

Клинические исследования в педиатрии

Эффективность эртапенема оценивалась в двух рандомизированных многоцентровых исследованиях у детей в возрасте от 3 месяцев до 17 лет с осложненными бактериальными инфекциями [13]. В более крупное исследование включены 404 пациента с осложненными ИМП, осложненными инфекциями кожи и мягких тканей или внебольничной пневмонией. Эртапенем назначался внутривенно в дозе 15 мг/кг каждые 12 часов пациентам в возрасте от 3 месяцев до 12 лет или 1 г 1 раз в сутки (13–17 лет). В качестве препарата сравнения использовался цефтриаксон в дозе 50 мг/кг/сут внутривенно в два (от 3 месяцев до 12 лет) или одно (≥ 13 лет) введение. В обеих группах предусмотрена возможность перевода пациентов с парентеральной терапии на пероральный прием амоксициллина/клавуланата. Общая продолжительность антимикробной терапии не превышала 14 дней. Микробиологическая эффективность терапии у пациентов с осложненными ИМП составила 87 % в группе эртапенема и 90 % – в группе цефтриаксона. У пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей клиническая эффективность терапии была 96 и 100 % соответственно, при внебольничной пневмонии – 96 % в каждой группе.

В другом исследовании с участием 112 пациентов с ОИАИ и инфекциями органов малого таза эртапенем назначался в таких же дозировках, как и в предыдущем случае, а в качестве препарата сравнения внутривенно использовался тикарциллин/клавуланат 50 мг/кг каждые 12 часов при массе тела < 60 кг; 3 г четыре–шесть раз в сутки при массе ≥ 60 кг. Длительность терапии не превышала 14 дней. Клиническая эффективность у пациентов с ОИАИ составила 84 % в группе эртапенема и 64 % – в группе тикарциллина/клавуланата; при инфекциях органов малого таза у всех пациентов отмечена 100 %–ная клиническая эффективность.

Основные аспекты безопасности и переносимости

При внутривенном применении у больных осложненными бактериальными инфекциями эртапенем характеризуется хорошей переносимостью. Из нежелательных явлений (НЯ) наиболее часто отмечались диарея (5,5 %), посттрансфузионные сосудистые осложнения (3,7 %), тошнота (3,1 %), головная боль (2,2 %), вагинит (2,1 %), флебит/тромбофлебит (1,3 %) и рвота (1,1 %) [7]. Судороги на фоне терапии эртапенемом наблюдались у 0,5 % пациентов, а при лечении ПТ – у 0,3 %. Со стороны лабораторных показателей на фоне лечения эртапенемом чаще всего регистрировалось повышение активности АЛТ (6,0 % пациентов), АСТ (5,2 %), щелочной фосфатазы (3,4 %), количества тромбоцитов (2,8 %) и эозинофилов (1,1 %) [7].

Результаты недавно проведенных исследований по применению эртапенема и ПТ у пациентов с синдромом диабетической стопы [27] и ОИАИ [17] не выявили статистически значимых различий между частотой НЯ (15 и 20 % [27]; 13 и 12 % [17]), серьезных НЯ (0,3 и 0,3 % [27]) или НЯ, ставших причиной прекращения терапии исследуемым препаратом (1 и 2 % [27]; 2 и 2 % [17] соответственно).

Результаты рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования внутримышечного вводимого эртапенема (в 3,2 мл 1 %–ного раствора лидокаина) в сравнении с цефтриаксоном у пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей, инфекциями кожи и ИМП показали хорошую переносимость эртапенема при этом способе введения. Наиболее часто у пациентов отмечены постинъекционные реакции:

• болезненность при пальпации (24 и 17 % соответственно);
• боль в месте введения (17 и 23 %);
• уплотнение кожи (2 и 3 %);
• гематома (2 и 3 %) [33].

Профиль НЯ на фоне терапии эртапенемом у детей сходен с таковым у взрослых. У детей при назначении препарата наиболее часто отмечались диарея (6,5 %), боль и покраснение в месте введения (5,5 и 2,6 %), а также рвота (2,1 %) [7]. Из отклонений лабораторных показателей у детей регистрировались уменьшение числа нейтрофилов (3,0 %), повышение уровней АЛТ (2,2 %) и АСТ (2,15 %) [7].

Заключение

Эртапенем – новый парентеральный карбапенем, обладающий широким спектром активности в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. В отличие от цефалоспоринов III поколения эртапенем активен в отношении анаэробов и микроорганизмов, продуцирующих БЛРС. Более длительный по сравнению с другими карбапенемами Т½ и стабильность к действию дегидропептидазы–1 позволяют применять эртапенем один раз в сутки у взрослых и детей с трехмесячного возраста в виде монотерапии при лечении внебольничной пневмонии, ОИАИ, инфекций малого таза, осложненных инфекций кожи, мягких тканей, мочевыводящих путей.

Показания к применению

Лечение тяжелых и средней степени тяжести инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными штаммами микроорганизмов (в т.ч. для стартовой эмпирической антибактериальной терапии до определения возбудителей): инфекции органов брюшной полости; инфекции кожи и подкожной клетчатки, включая инфекции нижних конечностей при сахарном диабете («диабетическая» стопа); внебольничная пневмония; инфекции мочевыделительной системы (в т.ч. пиелонефрит); острые инфекции органов малого таза (в т.ч. послеродовый эндомиометрит, септический аборт и послеоперационные гинекологические инфекции); бактериальная септицемия.

Способ применения и дозы

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Вводят путем в/в инфузии или в/м инъекции. При в/в введении длительность инфузии должна составлять 30 мин. В/м введение может быть альтернативой в/в инфузии.

Средняя суточная доза препарата для взрослых составляет 1 г, кратность введения — 1 раз/сут.

Обычная продолжительность терапии составляет от 3 до 14 дней в зависимости от тяжести заболевания и вида микроорганизмов. При наличии клинических показаний допустим переход на последующую адекватную пероральную противомикробную терапию.

У пациентов с КК>30 мл/мин/1.73 м2 коррекции режима дозирования не требуется. У пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК≤30 мл/мин/1.73 м2), включая тех, кто находится на гемодиализе, рекомендуемая доза составляет 500 мг/сут.

Пациентам, находящимся на гемодиализе и получившим эртапенем в дозе 500 мг/сут в ближайшие 6 ч перед сеансом гемодиализа, следует дополнительно ввести 150 мг эртапенема после сеанса. Если эртапенем вводят более чем за 6 ч до гемодиализа, то введения дополнительной дозы не требуется. В настоящее время не имеется рекомендаций для пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемофильтрации.

Эртапенем Дж (Ertapenem J)

Всасывание

Эртапенем, растворенный в 1% растворе лидокаина (без эпинефрина), хорошо абсорбируется после внутримышечного (в/м) введения в рекомендованной дозе 1 г.

Биодоступность составляет приблизительно 92%. После в/м введения 1 г в день максимальная концентрация в плазме (Сmах) достигается приблизительно через 2 часа (Тmах).

Распределение

Эртапенем в значительной степени связывается с белками плазмы крови человека (связь эртапенема с белками уменьшается по мере повышения его концентрации в плазме крови примерно с 95% при концентрации в плазме <100 мкг/мл до 85% при концентрации в плазме крови около 300 мкг/мл).

Средние концентрации (мкг/мл) в плазме крови эртапенема после однократной 30- минутной внутривенной (в/в) инфузии дозы 1 г или 2 г и в/м введения разовой дозы 1 г здоровым добровольцам представлены в Таблице 2.

Таблица 2

Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» эртапенема в плазме крови (AUC) у взрослых пациентов увеличивается почти прямо пропорционально дозе в диапазоне доз от 0,5 г до 2 г.

Кумуляции эртапенема у взрослых пациентов после многократного в/в введения в диапазоне доз от 0,5 г до 2 г в день или в/м введения по 1 г в день не наблюдается.

Средние концентрации (мкг/мл) в плазме эртапенема у детей представлены в Таблице 3.

Таблица 3

Объем распределения эртапенема у взрослых пациентов — около 8 литров (0,11 л/кг), у детей в возрасте от 3 месяцев до 13 лет — 0,2 л/кг и около 0,16 л/кг у детей в возрасте 13- 17 лет.

Концентрация эртапенема в грудном молоке у пяти кормящих женщин, определяемая ежедневно в случайных временных точках последовательно в течение 5 дней после последнего в/в введения дозы 1 г, составляла в последний день лечения (через 5-14 дней после родов) <0,38 мкг/мл. К 5-му дню после прекращения лечения концентрация эртапенема у 4 женщин была ниже предела обнаружения, а у 1 женщины обнаруживались следовые количества (<0,13 мкг/мл).

Эртапенем не подавляет транспорт дигоксина и винбластина, опосредованный Р- гликопротеином, и сам не является субстратом этого транспорта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Метаболизм

После в/в инфузии 1 г эртапенема с изотопной меткой источником радиоактивности в плазме является в основном (94%) эртапенем. Основной метаболит эртапенема представляет собой производное с незамкнутым кольцом, образующееся при гидролизе бета-лактамного кольца.

Исследования in vitro микросом печени человека показывают, что эртапенем не ингибирует метаболизм, опосредованный шестью основными изоферментами цитохрома Р450 (CYP) — 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Выведение

Эртапенем выводится главным образом почками. Среднее время полувыведения в плазме крови у здоровых молодых добровольцев и детей в возрасте 13-17 лет составляет около 4 часов, у детей от 3 месяцев до 13 лет — около 2,5 часов.

После в/в введения 1 г эртапенема с изотопной меткой здоровым молодым добровольцам около 80% препарата выводится почками, а 10% — через кишечник. Из 80% эртапенема, определяемого в моче, около 38% выделяется в виде неизмененного препарата, а около 37% — в виде метаболита с незамкнутым β-лактамным кольцом.

У здоровых молодых добровольцев, получивших в/в дозу 1 г, средняя концентрация эртапенема в моче в течение 0-2 часов после введения этой дозы превышает 984 мкг/мл, а в течение 12-24 после введения этой дозы превышает 52 мкг/мл.

Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов

Пол. Концентрация эртапенема в плазме у мужчин и женщин сопоставима.

Пожилые пациенты. Концентрация эртапенема в плазме после в/в введения дозы 1 г и 2 г у пожилых пациентов (>65 лет) немного выше (приблизительно на 39% и 22%, соответственно), чем у более молодых (<65 лет). Коррекции дозы для пожилых пациентов не требуется.

Дети. После внутривенного введения препарата в дозе 1 г/сутки концентрация эртапенема в плазме крови у детей 13-17 лет и взрослых пациентов сопоставима.

После назначения препарата в дозе 20 мг/кг (до максимальной дозы 1 г) значения фармакокинетических параметров у пациентов в возрасте 13-17 лет в целом были сравнимы с таковыми у здоровых молодых добровольцев. Трое из шести пациентов 13-17 лет получали дозу менее 1 г. Для оценки фармакокинетических критериев у всех пациентов данной группы полученные показатели были рассчитаны с учетом того, что все пациенты получали дозу препарата 1 г, с допущением линейной зависимости.

Результаты сравнения показывают, что фармакокинетический профиль у пациентов 13-17 лет, получавших эртапенем в дозе 1 г/сутки, был сопоставим с таковым у взрослых пациентов. Соотношения (пациенты 13-17 лет / взрослые пациенты) для значений AUC, концентрации в конце введения инфузии и концентрации в середине интервала дозирования составили 0,99, 1,20 и 0,84, соответственно.

Концентрации в плазме крови в середине интервала дозирования после однократного в/в введения эртапенема в дозе 15 мг/кг у пациентов в возрасте от 3 месяцев до 13 лет сравнимы с данными концентрациями в середине интервала дозирования после в/в введения препарата в дозе 1 г/сутки у взрослых. Клиренс эртапенема из плазмы крови (мл/мин/кг) у пациентов в возрасте от 3 месяцев до 13 лет был приблизительно в 2 раза больше в сравнении с таковым у взрослых пациентов. При введении дозы 15 мг/кг значения AUC у пациентов в возрасте от 3 месяцев до 13 лет были сравнимы с данными значениями у молодых здоровых добровольцев, принимавших эртапенем внутривенно в дозе 1 г.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика эртапенема у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. В связи с небольшой интенсивностью метаболизма препарата в печени можно ожидать, что нарушение ее функции не должно влиять на фармакокинетику эртапенема. Коррекции режима дозирования у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью. После однократного в/в введения 1 г эртапенема AUC у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина Сlcr 60-90 мл/мин/1,73 м2) не отличается от таковой у здоровых добровольцев (в возрасте от 25 до 82 лет).

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Сlcr 31-59 мл/мин/1,73 м2) AUC увеличена приблизительно в 1,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Сlcr 5-30 мл/мин/1,73 м2) AUC увеличена приблизительно в 2,6 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Сlcr <10 мл/мин/1,73 м2) AUC увеличена приблизительно в 2,9 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. После однократного в/в введения разовой дозы 1 г эртапенема непосредственно перед сеансом гемодиализа около 30% введенной дозы определяется в диализате.

Данные о применении препарата у детей с почечной недостаточностью отсутствуют.

Пациентам с тяжелой и терминальной почечной недостаточностью рекомендуется проводить коррекцию режима дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Побочное действие

Со стороны ЦНС:

часто — головная боль; редко — головокружение, сонливость, бессонница, судороги, спутанность сознания.

Со стороны пищеварительной системы:

часто — диарея, тошнота, рвота; редко — кандидоз слизистой оболочки полости рта, запор, отрыжка кислым содержимым, псевдомембранозный колит (часто проявляющийся диареей), вызванный неконтролируемым размножением Сlostridium difficile
,
сухость во рту, диспепсия, анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

редко — снижение АД.

Со стороны дыхательной системы:

редко — диспноэ.

Дерматологические реакции:

часто — сыпь; редко — эритема, зуд.

Со стороны организма в целом:

редко — боль в животе, извращение вкуса, слабость/утомляемость, кандидоз, отечность, лихорадка, боль в груди.

Местные реакции:

часто — постинфузионные флебит/тромбофлебит.

Со стороны половых органов

: вагинальный зуд.

Со стороны лабораторных показателей:

часто — повышение АЛТ, ACT, ЩФ, увеличение числа тромбоцитов; редко — повышение прямого, непрямого и общего билирубина, увеличение числа эозинофилов и моноцитов, повышение частичного тромбопластинового времени, уровня креатинина и глюкозы в крови, уменьшение числа сегментоядерных нейтрофилов и лейкоцитов, снижение гематокрита, гемоглобина и количества тромбоцитов; бактериурия, увеличение уровня азота мочевины сыворотки, числа эпителиальных клеток в моче, количества эритроцитов в моче.

Прочие:

редко — аллергические реакции, общее недомогание, грибковые инфекции.

Особые указания

Сообщалось о серьезных (вплоть до летальных) анафилактических реакциях у больных, получавших лечение бета-лактамными антибиотиками. Эти реакции более вероятны у лиц, имеющих в анамнезе поливалентную аллергию (в частности, у лиц с гиперчувствительностью к пенициллину часто развиваются тяжелые реакции гиперчувствительности при лечении другими бета-лактамными антибиотиками). Перед началом применения эртапенема следует уточнить наличие в анамнезе указаний на предшествующие реакции повышенной чувствительности на другие аллергены (особенно на пенициллины, цефалоспорины и другие бета-лактамные антибиотики).При возникновении аллергической реакции эртапенем следует немедленно отменить.При применении эртапенема (как и многих антибактериальных средств) возможно развитие псевдомембранозного колита (главной причиной которого является токсин, вырабатываемый Clostridium difficile), что следует иметь в виду при возникновении выраженной диареи у пациентов, получающих антибактериальную терапию. При в/м введении избегать случайного проникновения эртапенема в кровеносный сосуд.Использование в педиатрии

Т.к. безопасность и эффективность эртапенема в педиатрии не изучалась, не рекомендуется его применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Обратите внимание!

Описание препарата Инванз лиоф. д/р-ра д/ин. 1г фл. №1 на этой странице — упрощенная авторская версия сайта apteka911, созданная на основании инструкции/ий по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с оригинальной инструкцией производителя (прилагается к каждой упаковке препарата).
Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.