В России зарегистрирован первый рекомбинантный фактор крови VIII пролонгированного действия

Подробное описание исследования

Фактор свертывания крови VIII – важный компонент каскада системы свертывания крови. Точное место образования фактора VIII неизвестно, однако данные исследований указывают на то, что главным источником его синтеза является печень.

Новейшие исследования in vivo определяют эндотелий сосудов (внутренняя выстилка сосудов) и мегакариоциты как более точное место образование данного белка. Такая гипотеза обусловлена тем, что уровень фактора свертывания крови VIII резко вырастает при тяжелых повреждениях клеток печени. Следовательно, источником фактора VIII является, по-видимому, не печеночная паренхима (главная функционирующая ткань таких органов как печень, почки, селезенка).

Фактор свертывания VIII в плазме крови представлен в виде серии форм и обнаруживается в концентрации 0,1-0,2 мкг/мл. Практически весь фактор VIII в плазме находится в связанном состоянии с фактором фон Виллебранда, который стабилизирует и защищает фактор свертывания VIII в кровотоке от разрушения протеазами.

Функциональная активность фактора крови VIII заключается в обеспечении внутреннего механизма свертывания крови. Антигемофилический фактор при участии ионов кальция образует комплекс с фактором свертывания IX, что впоследствии активирует фактор свертывания крови X. Такой процесс обеспечивает преобразование протромбина в тромбин, который, в свою очередь, завершает превращение фибриногена в фибрин – главное составляющее кровяного сгустка.

Недостаток активности фактора свертываемости крови VIII вызывает развитие гемофилии А – заболевания, сцепленного с полом (наследование гена, находящегося в половых хромосомах) и проявляющегося комплексом внутренних и внешних кровотечений.

Для генетических заболеваний с таким видом наследования характерным признаком является преимущественное проявление заболевания у мужчин, в то время как женщины являются лишь носительницами дефектного гена. Частота встречаемости гемофилии А у мужчин 14:100000 человек. Лишь единичные случаи заболевания возможны среди женского пола.

Уровень дефицита фактора крови VIII может быть различным, что позволяет выделять тяжелую, среднюю и легкую формы гемофилии. При тяжелой форме в плазме крови больных обнаруживается не более 1 % активного фактора, т.е. 1 единица фактора свертываемости крови VIII на 1 дл крови. Такое состояние проявляется частыми и массивными кровоизлияниями даже при небольших и незаметных травмах. Особенно сильные кровоизлияния происходят в суставы и мышцы.

Средняя степень тяжести гемофилии А предполагает наличие фактора VIII в объеме от 2 до 4 ед/дл в плазме крови. Кровотечения у таких больных возникают при средне тяжелых травмах.

У больных легкой формой гемофилии в плазме обнаруживают от 5 до 30 ед/дл фактора VIII. Кровотечения возникают при обширных травмах, родах, хирургических пособиях. Норма содержания фактора VIII в крови – от 50 до 180 ед/дл.

Для фактора свертывания крови VIII описана приобретенная недостаточность, как редкое и крайне тяжелое аутоиммуное заболевание. Такой расстройство развивается в результате нарушение функционирования собственной иммунной системы человека, что проявляется образованием антител к фактору VIII.

Данное заболевание может наблюдаться как у мужчин, так и у женщин и проявляется тяжелыми кровотечениями. Данные последних исследований сообщают о возможной связи этого состояния с другими аутоиммунными расстройствами (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит и т.д.), злокачественными заболеваниями, применением некоторых лекарственных препаратов.

Содержание фактора VIII у здоровых лиц быстро возрастает при физических усилиях, стрессорных воздействиях или введении адреналина. Это явление преходящее и считают, что оно связано с высвобождением фактора VIII из запасов. Уровень фактора VIII возрастает также при различных заболеваниях, таких как опухоли, аутоиммунные процессы, цирроз печени и эндокринные нарушения.

Структура [ править ]

Фактор VIII белок состоит из шести областей: A1-A2-B-A3-C1-C2, и является гомологичной к фактору V .

Домены А гомологичны доменам А медьсвязывающего белка церулоплазмина . [15] домены С принадлежат к фосфолипиду -связывающего discoidin домена семейства, и опосредованная мембрана домена С2 связывания. [16]

Активация фактора VIII до фактора VIIIa осуществляется расщеплением и высвобождением B-домена. Теперь белок разделен на тяжелую цепь, состоящую из доменов A1-A2, и легкую цепь, состоящую из доменов A3-C1-C2. Оба нековалентно образуют комплекс кальций-зависимым образом. Этот комплекс представляет собой прокоагулянтный фактор VIIIa. [17]

Использованная литература

1. Гематология. Национальное руководство. Под ред. О. А. Рукавицына. «ГЭОТАР-Медиа». 2022.
2. Клинические рекомендации по диагностике и лечению гемофилии. Рекомендации утверждены на IV Конгрессе гематологов России (апрель 2018). Коллектив авторов под руководством академика В.Г. Савченко. Авторы: Зозуля Н.И., Кумскова М.А., Полянская Т.Ю., Свирин П.В.
3. Sheyda Khalilian, Majid Motovali-Bashi, Halimeh Rezaie. «Factor VIII: Perspectives on Immunogenicity and Tolerogenic Strategies for Hemophilia A Patients». Int J Mol Cell Med. 2022 Winter; 9(1): 33–50. doi: 10.22088/IJMCM.BUMS.9.1.33
4. Sebastien Lacroix-Desmazes, Jan Voorberg, David Lillicrap, David W. Scott, Kathleen P. Pratt. «Tolerating Factor VIII: Recent Progress. Front Immunol» 2019; 10: 2991.doi: 10.3389/fimmu.2019.02991
5. João A. Abrantes, Alexander Solms, Dirk Garmann, Elisabet I. Nielsen, Siv Jönsson, Mats O. Karlsson. «Relationship between factor VIII activity, bleeds and individual characteristics in severe hemophilia A patients» Haematologica. 2022 May; 105(5): 1443–1453.doi: 10.3324/haematol.2019.217133

Скандал с загрязнением [ править ]

Основная статья: Загрязненные продукты крови гемофилии

В 1980-х годах некоторые фармацевтические компании, такие как Baxter International и Bayer, вызвали споры, продолжая продавать загрязненный фактор VIII после того, как стали доступны новые термообработанные версии. [24] Под давлением FDA неотапливаемый продукт был изъят с рынков США, но продан в страны Азии, Латинской Америки и некоторых европейских стран. Продукт был заражен вирусом ВИЧ, и эта проблема обсуждалась компанией Bayer и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). [24]

В начале 1990-х фармацевтические компании начали производить продукты на основе рекомбинантных синтезированных факторов, которые теперь предотвращают почти все формы передачи заболеваний во время заместительной терапии.

Ссылки [ править ]

1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000185010 — Ensembl , май 2022 г.
2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031196 — Ensembl , май 2022 г.
3. «Human PubMed Reference:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США
   .
4. «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США
   .
5. Тул JJ, Кнопф JL, Wozney JM, Sultzman Л.А., Buecker JL, Питтмен DD, Kaufman RJ, Brown E, Сапожник C, Орр EC (1984). «Молекулярное клонирование кДНК, кодирующей антигемофильный фактор человека». Природа
   .
   312
   (5992): 342–47. Bibcode : 1984Natur.312..342T . DOI : 10.1038 / 312342a0 . PMID 6438528 .
6. Truett MA, Blacher R, Burke RL, Caput D, Chu C, Dina D, Hartog K, Kuo CH, Masiarz FR, Merryweather JP (октябрь 1985). «Характеристика полипептидного состава человеческого фактора VIII: C и нуклеотидной последовательности и экспрессии кДНК почек человека». ДНК
   .
   4
   (5): 333–49. DOI : 10.1089 / dna.1985.4.333 . PMID 3935400 .
7. Antonarakis SE (июль 1995). «Молекулярная генетика гена фактора свертывания крови VIII и гемофилии А». Тромбоз и гемостаз
   .
   74
   (1): 322–28. DOI : 10,1055 / с-0038-1642697 . PMID 8578479 .
8. ^ a b «NIH: F8 — фактор свертывания крови VIII» . Национальные институты здоровья.
9. «Энтрез Ген: фактор свертывания крови F8 VIII, прокоагулянтный компонент (гемофилия A)» .
10. Дженкинс PV, Rawley O, Smith О.П., O’Donnell JS (июнь 2012). «Повышенный уровень фактора VIII и риск венозного тромбоза» . Британский журнал гематологии
    .
    157
    (6): 653–63. DOI : 10.1111 / j.1365-2141.2012.09134.x . PMID 22530883 .
11. Перейти
    ↑ Milne DB, Nielsen FH (март 1996 г.). «Влияние диеты с низким содержанием меди на показатели медного статуса у женщин в постменопаузе» .
    Американский журнал клинического питания
    .
    63
    (3): 358–64. DOI : 10.1093 / ajcn / 63.3.358 . PMID 8602593 .
12. «19-й Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ» (PDF) . КТО. Апрель 2015 . Проверено 10 мая 2015 года .
13. Gitschier J, Вуд WI, Goralka TM, Wion KL, Чэнь EY, Eaton DH, Vehar Г.А., Каплун DJ, Lawn RM (ноябрь 1984). «Характеристика гена фактора VIII человека». Природа
    .
    312
    (5992): 326–30. Bibcode : 1984Natur.312..326G . DOI : 10.1038 / 312326a0 . PMID 6438525 .
14. Левинсона В, Kenwrick S, Lakich D, Хэммондс G, J Gitschier (май 1990 г.). «Транскрибируемый ген в интроне гена фактора VIII человека». Геномика
    .
    7
    (1): 1–11. DOI : 10.1016 / 0888-7543 (90) 90512-S . PMID 2110545 .
15. Villoutreix BO, Dahlback B (июнь 1998). «Структурное исследование доменов фактора V свертывания крови человека с помощью молекулярного моделирования» . Белковая наука
    .
    7
    (6): 1317–25. DOI : 10.1002 / pro.5560070607 . PMC 2144041 . PMID 9655335 .
16. ↑
    Macedo-Ribeiro S, Bode W, Huber R, Quinn-Allen MA, Kim SW, Ortel TL, Bourenkov GP, Bartunik HD, Stubbs MT, Kane WH, Fuentes-Prior P (ноябрь 1999 г.). «Кристаллические структуры мембрансвязывающего домена C2 фактора V свертывания крови человека».
    Природа
    .
    402
    (6760): 434–39. Bibcode : 1999Natur.402..434M . DOI : 10.1038 / 46594 . PMID 10586886 .
17. Thorelli E, Kaufman RJ, Dahlback B (июнь 1998). «С-концевой участок В-домена фактора V имеет решающее значение для антикоагулянтной активности фактора V» . Журнал биологической химии
    .
    273
    (26): 16140–45. DOI : 10.1074 / jbc.273.26.16140 . PMID 9632668 .
18. Перейти
    ↑ Kumar V, Abbas A, Aster J (2005).
    Роббинс и Котран Патологические основы болезни
    (9-е изд.). Пенсильвания: Эльзевир. п. 655. ISBN 978-0-8089-2450-0.
19. ^ a b Каушанский К., Лихтман М., Бейтлер Э, Киппс Т., Прчал Дж., Селигсон У. (2010). Гематология Уильямса
    (8-е изд.). Макгроу-Хилл. ISBN 978-0-07-162151-9.
20. Фишер, Кателин; Пенду, Ронан; ван Скутен, Карина Дж .; ван Дейк, Карин; Дени, Сесиль В .; ван ден Берг, Х. Марийке; Пост, Питер Дж. (25 августа 2009 г.). «Модели для прогнозирования периода полураспада фактора VIII у больных гемофилией в тяжелой форме: разные подходы для пациентов с группой крови O и без O» . PLoS ONE
    .
    4
    (8): e6745. DOI : 10.1371 / journal.pone.0006745 . ISSN 1932-6203 .
21. Hollestelle MJ, Geertzen HG, Straatsburg IH, ван Гулик ТМ ван Моурик JA (февраль 2004). «Экспрессия фактора VIII при заболевании печени». Тромбоз и гемостаз
    .
    91
    (2): 267–75. DOI : 10.1160 / th03-05-0310 . PMID 14961153 .
22. Перейти
    ↑ Rubin R, Leopold L (1998).
    Гематологическая патофизиология
    . Мэдисон, Коннектикут: Издательство Fence Creek. ISBN 1-889325-04-X.
23. Лозьер J (2004). «Обзор ингибиторов фактора VIII» . CMEonHemophilia.com. Архивировано из оригинала на 2008-12-16 . Проверено 7 января 2009 .
24. ^ a b Богданич В., Коли Е (22 мая 2003 г.). «2 пути распространения лекарств Bayer в 80-е годы: более рискованный путь за рубежом» . Нью-Йорк Таймс
    . Проверено 7 января 2009 .
25. Tuddenham EG, Trabold NC, Collins JA, Хойер LW (1979). «Свойства коагулянта фактора VIII, полученные методом иммуноадсорбционной хроматографии». J Lab Clin Med
    .
    93
    : 40–53.CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

4.Что можно сделать в домашних условиях при гемофилии?

Для предотвращения кровотечения и улучшения своего самочувствия больным гемофилией можно рекомендовать следующее:

• Узнайте у своего лечащего врача, как бороться с кровотечениями при гемофилии;
• Сохраняйте здоровый вес. Дополнительная нагрузка на суставы из-за лишнего веса может вызвать кровотечения при гемофилии;
• С осторожностью выбирайте формы физических нагрузок. Лучше отдать предпочтение плаванью и другим видам спорта, которые не дают лишней нагрузки на суставы;
• Перед приемом любых лекарств консультируйтесь со своим врачом. И не лечитесь аспирином, ибупрофеном или другими нестероидными противовоспалительными препаратами, потому что они влияют на свертываемость крови.
• Организуйте жилое пространство так, чтобы по максимум избегать травм и несчастных случаев.

Диагноз и прогноз

Кроме лабораторных исследований установить диагноз помогут анамнестические данные: склонность к длительным кровотечениям и тромботическим осложнениям у пациента и его родственников, а также положительный симптом Румпеля — Лееде (появление мелкоточечных кровоизлияний дистально от наложенного на плечо жгута). Прогноз при дефиците фактора Хагемана в большинстве случаев благоприятный, лечение не требуется. Коррекции это состояние требует только в связи с хирургическими вмешательствами. В качестве подготовки к операции может быть назначено переливание небольших доз свежезамороженной плазмы.

Период выведения донорского XII фактора — 48–56 ч. Также при наличии этой коагулопатии следует уделять большее внимание профилактике тромботических осложнений: профилактическая компрессия нижних конечностей, УЗИ-контроль состояния вен нижних конечностей и малого таза, особенно при длительном постельном режиме. В послеоперационном периоде для профилактики тромбозов необходимо назначение низкомолекулярных гепаринов, а для терапии кровотечений — отказ от применения ингибиторов фибринолиза, таких как аминокапроновая и транексамовая кислота.

Источники

1. Пантелеев М. А., Атауллаханов Ф. И. Свертывание крови: биохимические основы // Клиническая онкогематология. 2008. № 1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/svertyvanie-krovi-biohimicheskie-osnovy
2. Литвицкий П. Ф. Патология системы гемостаза // Вопросы современной педиатрии. 2014. № 2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/patologiya-sistemy-gemostaza
3. Шулутко А. М., Крылов А. Ю., Просолов Н. В., Петровская А. А. Периоперационное ведение пациента с недостаточностью XII фактора (болезнь Хагемана) //Московский хирургический журнал. 2015. № 4 (44). URL: https://www.mossj.ru/journal/MOSSJ_2015/MXG_2015_04.pdf

Дальнейшее чтение [ править ]

• Gitschier J (1991). «Молекулярные основы гемофилии А». Летопись Нью-Йоркской академии наук
  .
  614
  (1 процесс в Вирджинии): 89–96. Bibcode : 1991NYASA.614 … 89G . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1991.tb43694.x . PMID 1902642 .
• White GC, Shoemaker CB (январь 1989 г.). «Ген фактора VIII и гемофилия А». Кровь
  .
  73
  (1): 1–12. PMID 2491949 .
• Антонаракис С.Е., Казазян Х.Х., Тудденхэм Э.Г. (1995). «Молекулярная этиология дефицита фактора VIII при гемофилии А». Мутация человека
  .
  5
  (1): 1-22. DOI : 10.1002 / humu.1380050102 . PMID 7728145 .
• Lenting PJ, van Mourik JA, Mertens K (декабрь 1998 г.). «Жизненный цикл фактора свертывания крови VIII с учетом его структуры и функции». Кровь
  .
  92
  (11): 3983–96. DOI : 10.1182 / blood.V92.11.3983 . PMID 9834200 .
• Саенко Е.Л., Ананьева Н., Куявская Д., Швинн Х., Йосич Д., Шима М., Хаузер К.А., Пайп С. (август 2002 г.). «Молекулярные дефекты фактора свертывания крови VIII и их влияние на функцию фактора VIII» (PDF) . Vox Sanguinis
  .
  83
  (2): 89–96. DOI : 10,1046 / j.1423-0410.2002.00183.x . ЛВП : 2027,42 / 74861 . PMID 12201837 .
• Lollar P (август 2002 г.). «Молекулярная характеристика иммунного ответа на фактор VIII». Vox Sanguinis
  . 83. 83 Дополнение 1: 403–08. DOI : 10.1111 / j.1423-0410.2002.tb05342.x . PMID 12617176 .
• Фэй ПиДжей (март 2004 г.). «Активация фактора VIII и механизмы действия кофактора». Обзоры крови
  .
  18
  (1): 1–15. DOI : 10.1016 / S0268-960X (03) 00025-0 . PMID 14684146 .
• Lavigne-Lissalde G, Schved JF, Granier C, Villard S (октябрь 2005 г.). «Антитела против фактора VIII: обновление 2005 г.». Тромбоз и гемостаз
  .
  94
  (4): 760–69. DOI : 10.1160 / TH05-02-0118 . PMID 16270627 .
• Фанг Х, Ван Л., Ван Х (2007). «Структура белка и действие фактора VIII». Исследование тромбоза
  .
  119
  (1): 1–13. DOI : 10.1016 / j.thromres.2005.12.015 . PMID 16487577 .