Муковисцидоз: проявления, диагностика, лечение и помощь

– тяжелое врожденное заболевание, которое проявляется поражением тканей и секреторной функции экзокринных желез. Заболевание наследственное, с аутосомно-рецессивным наследованием (от обоих родителей-носителей мутантного гена). Нарушения в органах при муковисцидозе возникают уже во внутриутробную фазу развития, а с возрастом пациента прогрессивно нарастают. Чем раньше проявится муковисцидоз, тем тяжелее течение заболевания, и тем самым серьезнее может быть прогноз. Начальные проявления муковисцидоза наблюдаются обычно в самом раннем периоде жизни ребенка: в 75 % случаев обнаружение происходит в первые 2 года жизни, в более старшем возрасте гораздо реже. Пациентам с муковисцидозом необходимо постоянное лечение и наблюдение специалиста.

Клинические формы муковисцидоза

Встречаются следующие формы муковисцидоза:

• Легочная (муковисцидоз легких)
• Кишечная
• Смешанная (поражаются одновременно органы дыхания и пищеварительный тракт)
• Мекониевая непроходимость кишечника
• Атипичные формы

Деление муковисцидоза на формы условно, так как при преимущественном поражении респираторного тракта наблюдаются и нарушения органов пищеварения, а при кишечной форме развиваются изменения со стороны бронхолегочной системы.

Муковисцидоз с точки зрения врача общей практики

В медицинской практике МВ традиционно ассоциируется прежде всего с патологией легких, однако он представляет собой системное заболевание с поражением желудочно-кишечного тракта, вторично — сердца, других жизненно важных органов. И хотя прогноз остается неблагоприятным и не все больные переживают 25-летний возрастной рубеж, МВ можно рассматривать как многодисциплинарную клиническую проблему, прежде всего на стыке педиатрии и терапии

Муковисцидоз (МВ) — генетическое аутосомно-рецессивное (а/р) моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора МВ (МВТР). Характеризуется нарушением секреции экзокринных желез жизненно важных органов с поражением прежде всего дыхательного и желудочно-кишечного тракта, тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом [1, 2, 3]. Впервые выделено из группы целиакий в 1936 г. венским педиатром Гвидо Фанкони [9].

Первоначальная мутация возникла, вероятнее всего, где-то на границе современных Голландии и Германии. Ген обнаруживается, по европейским данным, с частотой 1 случай на 1500 человек, уступая по распространенности только синдрому трисомии [12]. Постепенно распространяется на восток, где заболеваемость явно нарастает одновременно как результат улучшения диагностических мер и как истинный показатель. Вероятность рождения больного ребенка, по европейским данным, составляет 1:2000 — 1:2500 живорожденных [13]. Число диагностированных больных в развитых странах равно 7-8 на 100 тыс. населения, из них количество больных старше 18 лет составляет 20%, а в США даже 32% [8]. В России большая часть этих больных не выявляется или выявляется поздно, нередко в запущенной стадии болезни, и поэтому распространенность МВ по нашей статистике не превышает 1:100 000, по расчетам же медико-генетического центра РАМН она должна быть 1:12 000 новорожденных [4].

После первых описаний МВ считался фатальным заболеванием, так как большинство детей не переживало пятилетний рубеж. До 80-х годов 80% больных не достигало возраста 20 лет [13]. Но и в современных условиях существует большой разброс ожидаемой продолжительности жизни больных, что обусловлено уровнем развития общества, осознанием актуальности проблемы, степенью организации специализированных центров. В Великобритании, США, Австралии новорожденным с МВ гарантируется 40 лет жизни, в других развитых странах — в среднем 31, в Латинской Америке — 10 лет (95% больных МВ здесь не выявляется), в России, по результатам работы центра МВ на базе республиканской детской больницы (Москва), — 16 лет. Лечение МВ требует больших финансовых вложений. Так, в США они составляют 15 тыс. долл. в год, в Великобритании — 11 тыс. ф. ст., в Российском центре МВ — 10 500 долл. в год [2].

Таким образом, МВ является важной медико-социальной проблемой, что обусловлено не только большими моральными, физическими и материальными затратами семьи, органов практического здравоохранения и общества в целом на диагностику, лечение и социальную адаптацию больных, но и достижениями научно-практической медицины, позволившими увеличить продолжительность жизни больных.

Ген МВ локализован на 7-й хромосоме (7q31). Передается а/р с различной степенью экспрессивности признаков. В одном гене может быть множество мутаций, каждая из которых характерна для определенной популяции или региона. Основная мутация дельта-F508, т. е. замена аминокислоты фенилаланина в 508-й позиции, встречается в России в 56% случаев, а в Москве — в 41%. Частота других мутаций — W1282X, N1303K и т. д. — 3-5% [4, 5, 11]. Тяжелое течение МВ свойственно гомозиготам по дельта-F508, а также при мутациях W1282X, G542X, N1303K как в гомозиготном состоянии, так и в сочетании с дельта-F508. Относительно легкое течение МВ наблюдается у детей с мутациями R334W, S1196X (даже в сочетании с дельта-F508). Но предсказать течение и прогноз болезни даже при одной и той же мутации сложно. Иногда при ранней диагностике МВ и адекватном лечении быстро развиваются необратимые изменения жизненно важных органов. В то же время у некоторых пациентов даже при поздней диагностике и соответственно позднем лечении наблюдалось благоприятное течение МВ, позволявшее им достичь взрослого, а иногда и зрелого возраста. Такой клинический полиморфизм можно объяснить генетическими особенностями самого ребенка, а также характером жизни, иммунными реакциями и т. д.

Патогенез МВ связан с дефектом синтеза белка, выполняющего роль хлоридного канала, участвующего в водно-электролитном обмене эпителиальных клеток дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, печени, репродуктивной системы. В 70% мутаций в европейской популяции наблюдается потеря аминокислоты фенилаланина в белке. В связи с неспособностью дефектного белка адекватно выполнять работу хлоридного канала внутри клетки накапливаются ионы Cl–. Изменяется электрический потенциал в просвете выводных протоков, и внутрь клетки устремляется ион натрия. Последний в свою очередь выполняет роль насоса, что обусловливает усиленное всасывание воды из околоклеточного пространства [7]. В итоге сгущается секрет большинства желез внешней секреции, затрудняется его эвакуация, в органах возникают вторичные изменения, наиболее серьезные — в бронхолегочной системе. В стенках бронхиального дерева развивается хроническое воспаление различной выраженности, разрушается соединительнотканный каркас, формируются бронхиоло- и бронхоэктазы. В условиях постоянной обструкции вязкой мокротой и прогрессирующей деструкции легочной паренхимы бронхоэктазы становятся распространенными, нарастает гипоксия, развивается легочная гипертензия и так называемое «легочное сердце». Патогенез МВ включает в себя и другие механизмы. В частности, наблюдается уменьшение продукции IgА, снижение противовирусного иммунитета, образование интерферона, фагоцитарная активность лейкоцитов, особенно их микробицидное действие [1]. Альвеолярный макрофаг — основной фагоцит легких [7] — главный источник интерлейкина 8 (ИЛ8), ведущего хемоатрактанта для нейтрофилов. У больных МВ повышается концентрация ИЛ8 в мокроте и бронхоальвеолярной жидкости, положительно коррелирующая с тяжестью бронхолегочного процесса [10, 15]. Одновременно в большом количестве при МВ обнаруживают другие хемоатрактанты (С5а, лейкотриен В4), цитокины (ИЛ1, ИЛ6, альфа-фактор некроза опухоли), эластаза, играющие важную роль в формировании хронического воспаления [15]. Множество нейтрофилов, привлеченных в дыхательные пути, увеличивает количество гнойной мокроты. Разрушающиеся нейтрофилы освобождают ДНК, также увеличивающую вязкость мокроты. Эндо- и панбронхиту предшествует вирусное поражение носоглотки, гортани и бронхов, приводящее к гибели клеток мерцательного эпителия и открывающее путь для микробной флоры (тем более на фоне дефицита JgА). Как повреждающие агенты заявляют о себе бактерии, особенно синегнойная палочка, и эндогенные протеазы, прежде всего эластаза. Защитными факторами против последней являются альфа-один-антитрипсин и секреторный ингибитор лейкопротеаз, но у больных МВ они подавляются огромным количеством нейтрофильной протеазы. Это позволяет протеазам непосредственно разрушать эпителий и каркас бронхиального дерева, еще более изменяя мукоцилиарный клиренс. На ранних стадиях МВ в микробном пейзаже бронхов преобладает стафилококк, позднее — синегнойная палочка, что объясняется способностью патологического белка МВ изменять условия формирования и количественный состав «сахаров» на поверхности эпителиальной клетки дыхательных путей. Это облегчает адгезию микробов, особенно синегнойной палочки [11, 15, 16].

Бронхолегочные изменения преобладают в клинической картине и определяют прогноз у 95% пациентов [13, 16]. У врачей МВ традиционно ассоциируется прежде всего с патологией легких, однако он представляет собой системное заболевание с поражением желудочно-кишечного тракта, вторично — сердца, других жизненно важных органов. И хотя прогноз остается неблагоприятным и не все больные переживают 25-летний возрастной рубеж, МВ можно рассматривать как многодисциплинарную клиническую проблему, прежде всего на стыке педиатрии и терапии.

Пациенты с муковисцидозом и члены их семей должны наблюдаться в специализированных центрах. Но в нашей стране таких центров немного, а с учетом расстояний и отсутствия необходимых средств на дорожные расходы они и вовсе становятся малодоступными для пациентов. Поэтому принципы ведения больных с МВ должны быть знакомы врачам широкой лечебной сети.

• Клиническая картина

Выраженный полиморфизм МВ определяет разные варианты его течения. В 8-20% гомозиготных случаев МВ манифестирует с рождения мекониальным илеусом с возможным исходом в мекониальный перитонит. В менее трагичных ситуациях стул обильный, с сильным отвратительным запахом, «жирный». У 1/3 больных наблюдается выпадение прямой кишки, но при назначении адекватной дозы современных пищеварительных ферментов это осложнение спонтанно проходит через 1,5-2 мес. Следует напомнить, что мекониальный илеус, как правило, указывает на наличие МВ у новорожденного (дифференциальная диагностика — ДД — проводится прежде всего [14] с синдромом семейной хлоридной диареи). У больных школьного возраста первыми симптомами могут быть «кишечные колики». При обследовании таких детей в брюшной полости пальпируются «плотные образования» (каловые массы, смешанные с густой плотной слизью), которые вызывают вздутие живота, повторные рвоты, запоры. Дистальная кишечная обструкция или эквивалент мекониального илеуса в его острой, подострой или хронической форме могут наблюдаться у подростков, юношей и даже взрослых [11, 14, 15], вызывая необходимость в проведении ДД с синдромами висцерального обкрадывания, верхней брыжеечной артерии, полипозов, врожденной и приобретенной интестинальной псевдообструкции.

После назначения ферментов кишечная симптоматика отодвигается на второй план, уступая место легочной. Острый дебют бронхолегочной патологии наблюдается нечасто. Обычно постепенно развивается хронический (в 1/3 случаев — обструктивный) бронхит. При рождении дыхательные пути интактны, но уже в периоде новорожденности и грудном возрасте возникает кашель, приступы удушья, одышка, иногда рвота, рецидивирующие бронхопневмонии. Затем формируются эмфизема, нередко — ателектазы, быстро появляются бронхоэктазы. Периодически возникает мучительный сильный кашель, особенно по ночам. Мокрота вязкая, иногда гнойная. Может быть симптоматика бронхиальной астмы. Вначале аускультативная картина вне обострений остается неизменной, но при тщательном обследовании обнаруживается небольшая одышка, увеличение объема грудной клетки в основном за счет переднезаднего размера, незначительное, но постоянное снижение экскурсии грудной клетки. Как следствие перегрузки малого круга развивается «легочное сердце». Хроническая гипоксия приводит к деформации концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» и ногтей — по типу «часовых стекол».

Поражение поджелудочной железы обусловливает синдром мальабсорбции с дистрофией, обильным жирным стулом. На поздних стадиях развивается сахарный диабет и — у 13% больных смешанной и кишечной формой МВ — цирроз печени. Цирроз печени типичен для мутаций W1282X, дельта-F508 и Х1303К. У 5-10% больных выявляют билиарный цирроз с портальной гипертензией. В целом же клинически, лабораторно, инструментально и морфологически изменения печени обнаруживают у 86% больных [2, 15, 16].

Так как поражаются все органы, содержащие слизеобразующие железы, типичны колитический синдром, хронический холецистит, синуиты.

• Диагноз и принципы наблюдения [1, 12, 16]

1. Общие симптомы: дистрофия, отставание в физическом развитии, рецидивирующие хронические заболевания органов дыхания, полипы носа, упорно текущий хронический гайморит, хронический бронхит, рецидивирующий панкреатит, синдром мальабсорбции с «жирным стулом», «неясные» диспептические нарушения, цирроз печени, сниженная фертильность у женщин, дыхательная недостаточность, «тепловой коллапс». Хронические колиты, холециститы у родственников.

2. Потовый тест: ионофорез с пилокарпином. Повышение Cl более 60 ммоль/л — вероятный диагноз; концентрация Cl > 100 ммоль/л — достоверный диагноз. При этом разница в концентрации хлора и натрия не должна превышать 8-10 ммоль/л. Потовый тест для постановки окончательного диагноза должен быть положительным не менее трех раз. Потовую пробу необходимо проводить каждому ребенку с хроническим кашлем.

3. Химотрипсин в стуле [6]. Химотрипсины — группа эндопептидаз, образуются клетками поджелудочной железы как химотрипсиногены А, В и С. После поступления в желудочно-кишечный тракт активируются. Для определения химотрипсина в стуле необходимо не менее чем за 3 дня до исследования отказаться от приема пищеварительных ферментов. При МВ концентрация химотрипсина в каловых массах снижена. (Проба не стандартизована. Нормативные значения разрабатываются в конкретной лаборатории.) Дифференциальный диагноз проводится с экзокринной панкреатической недостаточностью любой другой этиологии, синдромом Швахмана, состоянием после резекции желудка по Бильрот II, белковым дефицитом.

Ложноотрицательные значения получают при незначительном и умеренном снижении экзокринной функции поджелудочной железы.

Ложноположительные значения могут быть при поздней отмене энзимных препаратов перед проведением пробы.

4. Определение жирных кислот в стуле [6]. В норме менее 20 ммоль/день. Пограничные значения — 20-25 ммоль/день. Проба положительна при снижении экзокринной функции не менее чем на 75%. Дифференциальный диагноз:

• дефицит коньюгированных жирных кислот в тонком кишечнике (как условие эмульгации жиров с их последующей ферментацией липазой) при печеночной недостаточности, непроходимости желчных путей, бактериальной контаминации тонкого кишечника с усиленным гидролизом желчных кислот;
• илеит;
• мальабсорбция при целиакии;
• энтерит;
• интестинальные лимфомы;
• болезнь Уипла;
• пищевая аллергия;
• ускоренный пассаж пищи при диареях, карциноидном синдроме, гипертиреозе.

5. ДНК-диагностика. Наиболее чувствительная и специфическая. Ложные результаты получают в 0,5-3% случаев. Оправданна для стран, где частота дельта-F508 выше 80%. В России из-за относительно низкой частоты последней ДНК-диагностика затруднительна и дорога. Как отмечалось выше, частота разных мутаций варьирует среди этнических групп. Признано, что если ни одна из десяти «локальных» мутаций не обнаруживается на том или ином аллеле хромосомы ребенка и родители его не являются родственниками, вероятность МВ у данного пациента ничтожна. ДНК-обследование родителей и других членов семьи без клинических признаков болезни нецелесообразно, за исключением случаев пренатальной диагностики.

6. Пренатальная ДНК-диагностика. Исследование изоэнзимов интестинальной щелочной фосфатазы из околоплодных вод. Возможно с 18-20 недели беременности. Ложноположительные и ложноотрицательные значения получают в 4% случаев.

7. В настоящее время в нашей стране идентификации доступно около 75% мутантных хромосом, что не позволяет проводить массовый скрининг. Но возможно проведение каскадного скрининга [2], когда в центре находится семья больного МВ и родственники. Скрининг новорожденных может осуществляться методом IRT (иммунореактивный трипсин) или ВМ-лабстик-тест («Хехст»). Метод IRT относительно дорог и дает около 10% ложноположительных и ложноотрицательных результатов. ВМ-тест значительно дешевле, но может дать 15% ложноотрицательных результатов. Скрининг новорожденных представляется перспективным направлением, так как позволяет определить частоту МВ в стране, рано начать интенсивное лечение и идентифицировать семейные пары, нуждающиеся в генетическом консультировании.

• Лечение

Лечение МВ требует комплексного подхода. Еще раз следует подчеркнуть, что оно должно проводиться в специализированных центрах и под их контролем. Лечить ребенка невозможно без тесного сотрудничества с родителями. Поэтому родители должны быть информированы о сути заболевания, характере и особенностях течения процесса, методах лечения, обучены диагностике ухудшений, ряду лечебных и реабилитационных методов. В нашей стране дети с МВ имеют льготы, однако их перечень следует существенно расширить и продлить в возрастном аспекте. Визиты к врачу должны происходить не реже 1 раза в 3 мес. Оценивают антропометрические данные, функцию внешнего дыхания, общие анализы крови и мочи, копрограмму, анализ мокроты на флору и ее чувствительность к антибиотикам. По показаниям проводят рентгенографию грудной клетки, эхографию печени и сердца, исследуют иммунный статус. Желателен «дневной стационар», широко распространенный на Западе и хорошо принятый у нас пациентами и их родителями [2, 13, 15, 16]. Прежде всего вносится коррекция в лечебно-реабилитационный режим. Необходимо эффективно очищать бронхиальное дерево от вязкой мокроты, бороться с инфекцией и обеспечить хорошее физическое развитие больного. Кинезотерапия включает позиционный дренаж, клопф-массаж, вибрацию, специальные дыхательные упражнения, активные циклы дыхания, форсированную экспираторную технику, аутогенный дренаж, дыхание с положительным давлением на выдохе. Последняя процедура проводится под контролем врача, так как возможны осложнения вплоть до пневмоторакса. Обязательно применение бронходилятаторов, муколитиков (см. ниже), по возможности — амилорида (блокатор натрия) и/или «пульмозима» (ДНК-аза, производимая ).

Легочная патология. Частое применение антибиотиков. Они должны назначаться при ранних признаках активации воспаления с длительностью курсов до 2-3 недель. Многие антибиотики, эффективные по отношению к псевдомонадам, требуют внутривенного введения. При псевдомонадной инфекции (по антибиотикограмме!) эффективны аминогликозиды, цефалоспорины III поколения, фторхинолоны. Некоторые из цефалоспоринов и тобрамицин могут быть ингалированы. Последний в дозе 300 мг независимо от возраста 1 раз в сутки. При стафилококковом обсеменении эффективен котримаксозол, но клиренс его у пациентов с МВ повышен, поэтому надо увеличить обычную терапевтическую дозу.

Муколитики — непременный атрибут терапии МВ. Назначают как внутрь, так и в ингаляциях: N-ацетилцистеин 300-1200 мг/сутки. (Передозировка препарата ведет к лизису слизистой.) Бронхоскопическое введение муколитиков с последующей аспирацией секрета и антибиотиков в конце процедуры бронхиального лаважа (с дисперсией ультразвуком) — эффективный путь эндоскопического введения препаратов. Современные методики трансназальной гибкой бронхоскопии позволяют применять процедуру амбулаторно.

В случаях бронхоспастического синдрома — ингаляции бета-миметиков (длительное применение чревато развитием аритмий и дилятационной кардиомиопатии), а также кортикостероидов (системно или в ингаляциях) с целью уменьшить воспалительные процессы в легких (побочное действие — остеопороз, избыточный вес, инфекционные осложнения), нестероидных противовоспалительных препаратов. Эти средства снижают воспалительные реакции бронхиального дерева, которые приносят иногда больше вреда, чем собственно инфекционный агент. С этой точки зрения оправданно применение альфа-один-антитрипсина, сывороточного лейкоцитарного ингибитора протеаз, антицитокинов (прежде всего — антиинтерлейкины ИЛ2, ИЛ8). Альтернативные хлоридные каналы открывают АДФ и УДФ (уридиндифосфат).

В странах Северной Америки и в Европе производят пересадку легких или комплекса сердце—легкие, а также разрабатывают генно-инженерные подходы с коррекцией функции мутантного гена путем применения пневмотропных вирусов со встроенными в них генетическими конструкциями. В 1998 г. начата программа генной терапии МВ и в России.

Панкреатическая недостаточность. Хороший нутритивный статус — одна из основных целей в лечении детей с МВ. Поэтому необходима постоянная ферментная терапия. Пациенты с хорошим физическим развитием имеют лучший прогноз. Они более активны, лучше переносят физические нагрузки, имеют лучшие показатели функции внешнего дыхания и иммунитета. Эффективны (по нарастающей) панкреатин, мезим-форте, панзитрат, «Креон». Последние два в виде гранул и микротаблеток с рН-чувствительной оболочкой. Доза индивидуальна. Обычно начинают с 2–6 тыс ед. липазы на кг массы/сутки. Повышают постепенно, исходя из характеристик стула, показателей веса ребенка. Превышение дозы приводит к раздражению слизистой кишечника, воспалению. В крайне редких случаях возможны поствоспалительные стриктуры толстой кишки. Хороший эффект при поражении печени (холестаз, предцирроз, цирроз) оказывает назначение урсодезоксихолевой кислоты (урсосан) в сочетании с таурином, способствующим выведению желчных кислот, которые облегчают переваривание жиров.

Принципы ведения пациента, контрольные исследования. Питание должно превышать возрастные калорийные нормы на 10–15%, обязательно введение поливитаминов, микроэлементов. Белковая диета без ограничения жиров, но при адекватной заместительной терапии современными микросферическими ферментами с рН-чувствительной оболочкой.

Контроль массы тела. Снижение веса или плоская весовая кривая указывают на плохое ферментное обеспечение или на обострение хронического бронхолегочного процесса.

Бактериологическое исследование мокроты с антибиотикограммой или мазка из зева 1 раз в 6 месяцев и после обострения бронхолегочного процесса или при изменении цвета мокроты (зеленый цвет, примесь крови).

HbA1 — гликолизированный гемоглобин. У детей старше 8 лет определять 1-2 раза в год. При сниженной толерантности к глюкозе — чаще.

Рентгенографию органов грудной клетки делать при обострении бронхолегочного процесса, особенно при подозрении на пневмонию. Как контроль — 1 раз в год.

Эхокардиограмма (особенно правых отделов, легочной артерии) не реже 1 раза в год.

ЭКГ. 1–2 раза в год. По показаниям — чаще.

Функциональные пробы легких. Функция внешнего дыхания (обычно — с 6 лет, возраста кооперативного участия) и газы крови — 1 раз в месяц и после обострения бронхолегочного процесса.

Бодиплетизмография. С 8 лет — 1-2 раза в год. По показаниям — чаще. Функцию внешнего дыхания не исследуют в терминальной стадии, так как в префинальном периоде тесты обременительны для больного и не сказываются на лечении.

При подозрении на цирроз печени — ультразвуковые исследования, печеночные функции, протромбин, реже — биопсия.

• Осложения и исходы

Полипы носа. Стероиды ингаляционно или в виде мазевых аппликаций. Оперативное лечение нецелесообразно (вероятность рецидивов высока).

Пневмоторакс. Развивается у детей старшего возраста и взрослых. Вероятность рецидивирования высока. Необходимы покой, при объеме менее 10% легочного — минимум манипуляций. При напряженном пневмотораксе — дренаж, плевральная пункция. При рецидивах — удаление буллезной доли, плевродез.

Ателектазы. Необходимы бронхоскопии с бронхоальвеолярным лаважем и введением муколитиков, антибиотиков, дыхательная гимнастика.

Пневмонии. Общие принципы терапии. Крайне важны дренирующие мероприятия.

Кровохарканье. Как симптом переоценивается и вызывает неоправданную панику. Выглядит как примесь крови к мокроте, чаще всего обусловлено поражением слизистой бронхов. При легочном кровотечении (300 и более мл одномоментно или более 100 мл за 3 дня) — ангиографическая эмболизация или окклюзия кровоточащего сосуда. При неудаче — перевязка сосуда или резекция сегмента (доли).

Легочное сердце. При адекватной терапии развивается как манифестная форма только у взрослых. Им же свойственны и нарушения ритма сердца. Дигиталис при «легочном сердце» малоэффективен, желательно применение коринфара, нифедипина и гидралазина (последний опасен возможными аутоиммунными реакциями).

Аспергиллез. Ассоциируется с кортикостероидной терапией. Если аспергиллы обнаружены в мокроте случайно и не проявляются клинически, то лечения не требуется. Терапия назначается при распространенных бронхоэктазах, расширении бронхов, нарастании легочной симптоматики, особенно с признаками торпидной обструкции, повышении общего IgЕ и специфического IgE.

Аллергия и астма. У 25–48% больных наблюдается сочетание МВ и астмы.

Соледефицитный эксикоз. Может быть не только у новорожденных, но и у детей разного возраста и у взрослых, особенно в жаркое время года. Профилактика — обильное питье и достаточное поступление солей (3–8 г/сутки).

Сахарный диабет панкреатогенный. Развивается очень медленно, постепенно. Наблюдается у 2% детей и у 15% взрослых, больных МВ.

Кровотечение желудочное и из варикозных вен пищевода (при циррозе печени). Проводятся эндоскопическое склерозирование варикозно расширенных вен, частичная резекция селезенки, шунтирующие операции.

Камни желчного пузыря. Эндоскопическое удаление менее рискованно, чем лапаротомическое, при котором выше вероятность легочных осложнений.

Эквивалент мекониального илеуса у подростков и взрослых — частичная дистальная интестинальная обструкция с густым вязким стулом. При илеусе, не требующем хирургического вмешательства, — промывание гастрографином, гипаком, N-ацетилцистеином. При отсутствии эффекта — хирургическое вмешательство.

Пневматоз стенки кишки может быть обнаружен случайно и сам по себе не требует вмешательства.

Выпадение прямой кишки при адекватной ферментной заместительной терапии встречается очень редко.

Легочная остеоартропатия. Наряду с деформациями концевых фаланг могут появиться периоститические боли в длинных трубчатых костях. Для облегчения состояния назначают нестероидные противовоспалительные средства.

Деформации грудной клетки развиваются как итог легочной патологии.

Таким образом, объединенные усилия педиатров, терапевтов, бронхологов, гастроэнтерологов, специалистов по лечебному питанию, психологов, социальных работников при условии ранней диагностики и адекватной терапии, заинтересованном участии в лечении пациента и его родственников уже на сегодня способствуют изменению качества жизни и увеличивают ее продолжительность у больных МВ.

Литература
1. Капранов Н. И., Рачинский С. В. Муковисцидоз. М., 1995, с. 188. 2. Капранов Н. И., Каширская Н. Ю. Актуальные проблемы муковисцидоза. Педиатрия, 1998, № 1, с. 61-66. 3. Консенсунс по муковисцидозу. Медицинская газета, 1995, № 41, 02.06.95. 4. Петрова Н. В. Материалы научно-практической конференции РДКБ, М., 1995, с. 96. 5. Потапова О. Ю. Молекулярно-генетический анализ кистозного фиброза в России. Автореферат к. м. н., СПб, 1994, с. 24. 6. Becker D. Vademecum Labordiagnostic. Berlin, 1987, ss. 334. 7. Dean T., Dai Y., Shute K., e. a. Pediatric Research, 1993, Vol. 34, p. 159-161. 8. Dodge J., Brock D., Widdicombe J. Cystic Fibrosis. UK, 1994, p. 3. 9. Fanconi G., Uelinger E., Knauer C. Das Coeliakie-Syndrom bei angeborener zystischer Pancreasfibrose und Bronchiektasien. Wiener med. Wochenshrift, 1936, Bd. 86, ss. 753-756. 10. Fick R., Rabbins R. Pediatric Research, 1995, Vol. 20, p. 1258. 11. Hodson M., Geddes D. Cystic fibrosis. London, 1995, p. 439. 12. Illing St. Mukoviszidose. В кн. Paediatrie. Stuttgart, 1993, ss. 437-440. 13. Kopelman H., Davies M. Cystic fibrosis. in: Current Pediatric Therapy, Philadelphia, 1993, 4-th Ed. pp. 135-139. 14. Leiber G. Die klinischen Syndrome. Muenchen, 1993, Bd. 1,2. 15. Welsh M., Smith A. Cystic fibrosis, N.Y., 1995, p. 36-43. 16. WHO/HGN/IGF(M)A. Guidelines for the Diagnosis and Mangement of CF., Geneve, 1996, p. 59.

Причины муковисцидоза

Причиной муковисцидоза служит генная мутация, в результате которой нарушается строение и функции белка МВТР (муковисцидозного трансмембранного регулятора), участвующего в водно-электролитном обмене эпителия, выстилающего бронхопульмональную систему, поджелудочную железу, печень, желудочно-кишечный тракт, органы репродуктивной системы – органы, в которых имеются экзокринные железы.

При муковисцидозе изменяются физико-химические свойства секрета экзокринных желез, он становится более густым, с повышенным содержанием белка и электоролитов. Задержка секрета в протоках вызывает их расширение и формирование кист, в наибольшей степени бронхолегочной и пищеварительной системах. Поражение бронхолегочной системы при муковисцидозе происходит вследствие затруднения отхождения мокроты (нарушение функции мерцательного эпителия), развития мукостаза (застоя вязкой слизи) и хронического воспаления. Нарушение проходимости мелких бронхов и бронхиол лежит в основе патологических изменений органов дыхания при муковисцидозе.

Клинические проявления патологии

Поражение внутренних органов происходят из-за неправильной работы экзокринных желез:

• поджелудочной;
• слюнных;
• бронхолегочных;
• желчевыделительной;
• потовых и др.

Вместо обычного секрета железы вырабатывают густую, вязкую массу, из-за чего в отдельных органах происходит постоянная закупорка протоков. В результате некоторые участки органов оказываются заблокированными. Спустя какое-то время клетки закупоренного участка отмирают и заменяются фиброзной тканью. Постепенно происходит «выключение» все новых и новых участков, из-за чего функции пораженных органов снижаются.

Первые симптомы муковисцидоза могут появляться уже в раннем детстве, причем чем раньше они становятся явными, тем быстрее протекает процесс накопления патологических изменений, а значит – тяжелее протекает заболевание. Ребенок страдает:

• хроническими рецидивирующими заболеваниями дыхательных органов;
• хроническим бронхитом;
• хроническим гайморитом, течение которого не поддается лечению;
• полипами носа;
• рецидивирующим панкреатитом;
• дыхательной недостаточностью;
• недостаточно развит физически по сравнению со сверстниками.

Сгущение слизистого секрета происходит из-за нарушений синтеза белка, который участвует в регуляции водно-электролитного клеточного обмена. Наиболее важен этот процесс для деятельности дыхательных путей, пищеварительного тракта, поджелудочной железы и печени, а впоследствии – репродуктивной системы.

Патологические изменения в бронхах и легких присутствуют у 95% больных. Примерно треть пациентов страдает из-за нарушений секреции кишечника, что проявляется в выпадении прямой кишки. После назначения таким больным приема пищеварительных ферментов работа кишечника нормализуется в течение двух месяцев.

У многих детей, страдающих муковисцидозом, кашель, приступы удушья и некоторые другие проявления развиваются уже в первые месяцы жизни. Достаточно типичны синуситы, хронический холецистит, колитический синдром.

Симптомы муковисцидоза

К симптомам респираторной формы муковисцидоза в раннем возрасте относятся:

• бледностью кожного покрова
• вялостью
• слабостью
• малой прибавкой в весе при нормальном аппетите
• частыми ОРВИ
• постоянный приступообразный, коклюшеподобный кашель с густой слизисто – гнойной мокротой
• повторные затяжные (всегда двухсторонние) пневмонии и бронхиты
• сухие и влажные хрипы, а при обструкции бронхов — сухие свистящие хрипы.

Степени тяжести заболевания

В определении степени тяжести муковисцидоза главную роль играют признаки поражения дыхательной системы.

В зависимости от их выраженности различают такие степени тяжести патологии:

• I — муковисцидоз характеризуется незначительными изменениями непостоянного характера, кашель и одышка проявляются только при физических нагрузках;
• II — проявляется хроническим воспалительным процессом в бронхах, постоянной умеренной одышкой и деформаций фаланг пальцев. При аускультации выслушиваются влажные хрипы;
• III — проявляется прогрессирующим поражением бронхов и легких, с развитием очагов фиброза и склероза, появлением бронхоэктазий, появлением признаков сердечной и дыхательной недостаточности;
• IV — сопровождается тяжелой недостаточностью сердца и легких.

Оценивая симптомы, доктор корректирует дозы препаратов, обеспечивая тем самым полноценное лечение муковисцидоза.

Осложнения муковисцидоза

Со стороны респираторного тракта:

• синусит
• плеврит
• кровохарканье и легочные кровотечения
• пневмоторакс
• «легочное сердце»
• деструкция легких
• эмпиема плевры

В случае кишечной формы:

• сахарный диабет
• желудочные кровотечения
• цирроз печени
• синдром целиакии
• кишечная непроходимость
• выпадение прямой кишки
• отечный синдром
• вторичный пиелонефрит
• мочекаменная болезнь

Диагностика муковисцидоза

Постановка диагноза муковисцидоза предусматривает:

• изучение семейно-наследственного анамнеза
• ранних признаков заболевания
• клинических проявлений

Лабораторные и инструментальные методы диагностики:

• Общий анализ крови и мочи
• Копрограмму — исследование кала на наличие и содержание жира, клетчатки, мышечных волокон, крахмала (определяет степень ферментативных нарушений желез пищеварительного тракта)
• Микробиологическое исследование мокроты
• Бронхография
• Бронхоскопия
• Рентгенография легких
• Спирометрия (определяет функциональное состояние легких путем измерения объема и скорости выдыхаемого воздуха)
• Потовый тест — исследование электролитов пота — основной и наиболее информативный анализ на муковисцидоз
• Молекулярно-генетическое тестирование
• Пренатальная диагностика — обследование новорожденных на генетические и врожденные заболевания.

Как определить заболевание

Признаками кистозного фиброза нередко служат:

• постоянный солоноватый налет на коже;
• пониженная масса тела, несмотря на нормальный аппетит;
• хроническая диарея, высокое содержание жира в каловых массах, диспепсия;
• хриплое, со свистом, дыхание;
• частые инфекции органов дыхания;
• постоянные приступы кашля с обилием мокроты;
• утолщенные кончики пальцев, деформация ногтей;
• появление доброкачественных новообразований в полостях носа;
• выпадающая прямая кишка.

У вас появились симптомы кистозного фиброза (муковисцидоза)?

Точно диагностировать заболевание может только врач. Не откладывайте консультацию — позвоните по телефону

При обращении к врачу для диагностики муковисцидоза, как правило, возникает необходимость в проведении ряда исследований:

• анализ крови и мочи (лабораторный общий анализ);
• кала (копрограмма для определения содержания в каловых массах жира, клетчатки, крахмала, мышечных волокон);
• мокроты (миикробиологическое исследование);
• бронхоскопии для обнаружения патологических изменений в бронхах – бргонхоэктазов;
• рентгенографии легких для выявления инфильтрата и склерозированных участков;
• спирометрии для оценки дыхательной функции;
• молекулярно-генетического исследования на наличие генетической мутации, приводящей к развитию болезни;
• потового теста – основного исследования, которое определяет содержание ионов натрия и хлора в секрете потовых желез.

Лечение муковисцидоза

Поскольку муковисцидоз носит наследственный характер, то лечение муковисцидоза большей частью симптоматическое, направлено на восстановление функций дыхательного и желудочно-кишечного тракта, проводится на протяжении всей жизни пациента.

При преобладании кишечной формы муковисцидоза назначается диета с высоким содержанием протеинов (мясо, рыба, творог, яйца), с ограничением углеводов и жиров. Исключается грубая клетчатка, при лактазной недостаточности – молоко. Необходимо всегда подсаливать пищу, потреблять повышенное количество жидкости, принимать витамины.

Заместительная терапия при кишечной форме муковисцидоза включает в себя прием препаратов, содержащих пищеварительные ферменты: панкреатин. Для снижения вязкости пищеварительных секретов и улучшения их оттока назначают ацетилцистеин.

При лечении легочной формы муковисцидоза назначают муколитические средства (ацетилцистеин) в виде аэрозолей или ингаляций, иногда ингаляции с ферментными препаратами (химотрипсин, фибринолизин) ежедневно в течение всей жизни. При наличии острых проявлений пневмонии, бронхита проводят антибактериальную терапию. Параллельно с физиолечением применяют лечебную физкультуру, вибрационный массаж грудной клетки. С лечебной целью проводят бронхоскопическую санацию бронхиального дерева с использованием муколитических средств (бронхоальвеолярный лаваж).

Почему развивается заболевание

В настоящее время нет никаких сомнений в том, что единственной причиной муковисцидоза является неблагоприятная наследственность. Это заболевание не может возникнуть под влиянием негативных внешних факторов или из-за инфекции. Генная мутация, которая его вызывает, является рецессивной, т. е. может в скрытом виде присутствовать у любого человека и обнаруживается только после специального генетического исследования. Болезнь возникает лишь в том случае, если отец и мать оказываются скрытыми носителями поврежденного гена, и ребенок наследует его от обоих родителей.

Заболевание является достаточно редким: в нашей стране оно обнаруживается не более чем у трехсот человек в год. Патологические изменения происходят в поджелудочной железе, потовых и слюнных железах, дыхательной системе, пищеварительном тракте. Нарушения в деятельности органов могут появиться уже на этапе внутриутробного развития. Пациентам, у которых обнаружен муковисцидоз, необходимо оставаться под наблюдением врачей в течение всей последующей жизни.

Как записаться к врачу

Муковисцидоз у детей сопровождается медицинским контролем. При подозрении на факторы наследственности, наличии характерных симптомов и проявлении признаков нужно обращаться за врачебной помощью. АО «Медицина» (клиника академика Ройтберга) предоставляет консультационные услуги специалистов, проводит комплексную диагностику здоровья и может предложить квалифицированное сопровождение детей с тяжелыми наследственными диагнозами. Клиника находится в ЦАО и близко к станции метро «Маяковская», а также «Новослободская», «Чеховская», «Белорусская», «Тверская». Приходите на плановые и профилактические осмотры по адресу: 2-й Тверской-Ямской переулок, дом 10. Для записи к педиатру нужно позвонить по номеру.

В клинике работает штат докторов разных специальностей, которые помогают на всех этапах лечения болезни. Особая доверительная атмосфера создает для маленьких пациентов комфортный психологический микроклимат. Муковисцидоз у детей клинические рекомендации имеет разные для коррекции общего состояния. Наследственное заболевание вносит изменения в распорядок жизни, требуется постоянная терапия и процедуры – это основные положения. В АО «Медицина» (клиника академика Ройтберга) работают с пациентами как в условиях стационара, так и амбулаторно.

Потовый тест

Показанием

к проведению является подозрение на МВ.
Противопоказания
: дети в возрасте менее 48 часов, острое ухудшение состояния, обезвоженность, отечный синдром.
Стимуляция потоотделения и сбор пота осуществляется путемэ
лектрофореза с пилокарпином (метод Гибсона-Кука), с помощью системы Macroduct, Nanoduct, Sanasol.

Осложнения процедуры:
у
1-10% больных отмечается гиперемия кожи в месте проведения ионофореза, возможна негативная реакция ребенка на исследование, поэтому до процедуры необходимо объяснить родителям цель исследования и психологически подготовить ребенка к проведению потового теста. Результаты потового теста: метод Гибсона-Кука (хлориды пота) норма – до 40 ммоль/л, пограничные значения – 60-80 ммоль/л, полодительный – выше 80 ммоль/л. Система Macroduct (Nanoduct) (проводимость хлоридов пота) норма – до 40 ммоль/л, пограничные значения – 60-80 ммоль/л, положительный результат – выше 80 ммоль/л. Нужно учитывать, что нормальные результаты потового теста не исключают диагноз муковисцидоз!

Генетическое тестирование.

Проводится с целью выявления мутации гена CFTR.

Показания для госпитализации.

Неэффективность лечения в амбулаторно-поликлинических условиях, уточнение диагноза, нарастающая дыхательная недостаточность, отсутствие прибавки в массе тела.

Продолжительность стационарного лечения.

Стационарное лечение 28-30 дней.

Пример формулировки диагноза:

Муковисцидоз, смешанная форма, тяжелое течение. Хронический обструктивный деформирующий бронхит, ДН 1 ст. Хроническая панкреатическая недостаточность. Хронический гастродуоденит, ассоциированный с H. pilory, с нормальной кислотообразующей функцией, ст. обострения. Ретардация физического развития. Хроническая колонизация синегнойной палочки и золотистого стафилококка. Генетический диагноз: компаунд-гетерозигота delF508 и другой неизвестной мутации (del F 508/-).

Критерии эффективности лечения.

Нормализация температуры, продуктивный кашель, уменьшение симптомов интоксикации и улучшение самочувствия больного ребенка, прибавка массы тела.

Прогнозы по выздоровлению

Ученые и фармацевты ведут постоянную работу над созданием новых лекарств, способных нормализовать концентрацию хлоридов в организме, улучшить функцию легких. Основная цель состоит в восстановлении функции CFTR с помощью коррекционных препаратов. На данный момент наследственная болезнь не излечивается полностью, но при достаточном медицинском сопровождении ее можно контролировать. Чем позже появились признаки болезни, тем лучше прогноз для пациента. Дать точный прогноз по длительности жизни с таким диагнозом сложно. Многое зависит от тяжести генотипа и вида его мутации, скорости появления осложнений. Лечение муковисцидоза у детей остается актуальным вопросом. В России с этим диагнозом около 3500 людей. В среднем срок жизни при неосложненных стадиях составляет 30 лет.

Диагностика

Для диагностики муковисцидоза ключевыми являются лабораторные исследования:

• Тест на иммунореактивный трипсин (у детей первого месяца жизни).
• Потовая проба. Может проводится в классической вариации по Гибсону-Куку или с помощью современных анализаторов.
• ДНК-диагностика. Используется в качестве скрининговой методики со взятием крови у ребенка на бумажный фильтр. При необходимости проводят и другие варианты генетического исследования, в том числе с определением генотипа родственников.
• Тест Е1 (на панкреатическую эластазу в кале).

Для диагностики имеющихся нарушений используют копрограмму, рентгенографию органов грудной клетки, бронхоскопию, ФГДС и другие методики. Программа обследования составляется индивидуально, с учетом имеющейся симптоматики.

История муковисцидоза как болезни

Уже в ХVII веке жители британских островов обреченно констатировали: «Если родитель, поцеловавший своего грудного малыша, ощутил на губах сильный «соленый привкус» – ребенку долго не прожить» («Woe is the child who tastes salty from a kiss on the brow, for he is cursed, and soon must die» – Northern European folklore). Как болезнь – МВ передавался из поколения в поколение и убивал людей прежде, чем у них появлялось потомство. Медицинский генетик Ксавьер Эстивиль предположительно указал, что мутация delF508 возникла приблизительно около 52 000 лет назад. После проведения очередных исследований было предположено, что мутация является защитным фактором к развитию диареи, которая часто являлась причиной смерти при холере. Первое исчерпывающее описание симптомов МВ и изменений, возникающих в органах при этом заболевании сделала американский патологоанатом Дороти Андерсон в 1938 году (Andersen DH. Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease. A clinical and pathologic study. Am J Dis. Child 1938; 56:344-99). В 1953 г. Пауль ди Сант Агнезе с сотрудниками описал феномен повышенного содержания электролитов в потовой жидкости у больных MB, что в дальнейшем в 1959 году Гибсоном и Куком было положено в основу метода пилокарпинового электрофореза для сбора пота, который используется и в настоящее время для диагностики МВ. В августе 1989 г. ученые Лап-ши Цу и Джек Риордан в сотрудничестве с доктором Францисом Коллинсом объявили об открытии гена CFTR, ответственного за МВ.

Частота встречаемости

МВ в популяциях различна, среди представителей европеоидов составляет от 1:600 до 1:12000 новорожденных, среди афро-американцев распространенность 1:15000. В Испании 1: 7700, в азиатских странах 1:31000. В США число больных МВ превышает 30000, в том числе взрослых около 50%, а в странах Западной Европы больных МВ – более 35000. В России насчитывается их более 6 млн., в СНГ – 10 млн., в США -12,5млн., в мире – 275 млн.