Эпидемиология и особенности клинической картины гриппа
Весь мир продолжает борьбу с пандемией новой коронавирусной инфекции, которая началась в нашей стране в конце февраля 2022 г. Медицинское сообщество принимает беспрецедентные усилия, направленные на изучение новой вирусной инфекции, разработку методов лечения и профилактики. Быстрое распространение COVID-19 и увеличение числа тяжелых случаев заболевания отвлекло врачебное внимание от не менее важной проблемы прочих острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). Хотя согласно данным ВОЗ именно на ОРВИ приходится около 90% всей инфекционной патологии [1].
Наиболее динамичная инфекция из данной группы — это грипп. Он вызывает ежегодные эпидемии и периодические пандемии, что обусловлено высокими показателями восприимчивости как среди детей, так и среди взрослых. Ежегодно в разных регионах земного шара грипп поражает в целом до 5 млн человек. Заболевание характеризуется высокими, достигающими 5–10% показателями летальности. Ежегодно от гриппа погибают до 500 тыс. человек [2]. Безусловно, прогноз при этой вирусной инфекции зависит от сопутствующей патологии [3]. Наиболее уязвимы пациенты, страдающие патологией сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, ожирением, иммунодефицитными состояниями. Риск летального исхода у этих больных повышается в 50–100 раз по сравнению со здоровыми людьми. Последняя пандемия 2009–2010 гг. показала высокую заболеваемость гриппом тяжелого течения среди беременных женщин [4]. Но грипп представляет серьезную опасность и для лиц, не отягощенных сопутствующей патологией, независимо от возраста. Таким образом, каждая вспышка гриппа характеризуется серьезными медико-социальными и экономическими последствиями.
Возбудители гриппа относятся к семейству ортомиксовирусов (Orthomyxoviridae
). Это РНК-содержащие вирусы со сложной организацией. РНК вирусов гриппа обладает высокой способностью к генетическим рекомбинациям и, как следствие, к изменению антигенной структуры. Липопротеиновая оболочка имеет на своей поверхности выросты-шипики, которые образованы двумя сложными белками гликопротеинами: нейраминидазой (N) и гемагглютинином (H). Количество гемагглютинина приблизительно в 5 раз превосходит количество нейраминидазы. Тип вируса определяется постоянным по своей структуре нуклеопротеидным и матриксным белком. На этом основании выделяют 3 антигенно самостоятельных типа A, B и C. Вирус гриппа С обладает наиболее стабильной антигенной структурой. Выделение подтипов вируса гриппа А и B определяется по вариантам поверхностных антигенов (N и H) [5].
Наиболее значимым из группы вирусов гриппа является вирус гриппа A. В настоящее время описано 18 подтипов H (H1-H18) и 11 подтипов N (N1–N11) вирусов гриппа А, поэтому теоретически возможны 198 различных комбинаций этих белков [6]. Необычайная изменчивость вируса гриппа А объясняется процессами, получившими название «антигенный шифт» и «антигенный дрейф». Важно подчеркнуть, что начиная с открытия в 1901 г. и по сей день продолжается обнаружение новых вариантов вируса гриппа А. Именно они играют главную роль в развитии не только ежегодных эпидемий в масштабах стран, но и пандемий, которые молниеносно охватывают целые континенты. Так, пандемия 1918–1919 гг., получившая название «испанский грипп» или «испанка», быстро распространилась по всему миру, поразив около 500 млн человек и унеся до 50 млн жизней [7]. Многие исследователи справедливо называют эту пандемию медико-социальной катастрофой ХХ в. Согласно некоторым статистическим данным смертность от «испанки» составила около 3,5% от населения земного шара, превысив более чем в 2 раза людские потери в Первой мировой войне [8]. Возбудителем пандемии 1957–1959 гг. стал подтип Н2N2 гриппа А, выделенный в Сингапуре. Он получил название «азиатский грипп». Во время этой пандемии заболело во всем мире до 2 млрд человек, погибло около 2 млн. На смену «азиатскому вирусу», циркулировавшему в мире до 1968 г., пришел «гонконгский грипп» типа А (подтип Н3N2) — A/Гонконг/1/68, получивший свое название в соответствии с местом первичного выделения вируса. Пандемия «гонконгского гриппа» длилась полтора года. Заболело более 1 млрд человек, умерло около 1 млн человек, из них 34 тыс. — в России [9]. О следующей вспышке гриппа в 1977 г. первыми сообщили советские врачи, поэтому она получила название «русский» или «красный» грипп. Новый вирус A/USSR/90/77 соответствовал подтипу Н3N2 и поражал преимущественно лиц молодого возраста [10]. Большинство ученых не рассматривают глобальное распространение этого вируса как пандемию вследствие преобладания легких форм течения заболевания, невысокого количества осложнений и низких показателей летальности. Но именно с 1977 г. в человеческой популяции отмечается одновременная циркуляция двух типов вируса гриппа А — H3N2 и H1N1 [11]. Пандемия гриппа XXI в. началась в Мексике, а затем в США в 2009 г. Возбудитель, получивший название А/H1N1/California/04/2009, явился тройным реассортантом вирусов гриппа человека, свиней и птиц. Течение заболевания характеризовалось частым развитием дыхательной недостаточности и тяжелых пневмоний [12]. За период пандемии 2009–2010 гг. грипп был лабораторно подтвержден более чем у 622 тыс. больных, количество смертельных исходов составило около 20 тыс.
До последнего времени было распространено мнение о том, что в отличие от вируса гриппа А вирус гриппа В не обладает способностью к изменению антигенной структуры, заболевание характеризуется относительно легким течением, и вирус может распространяться только от человека к человеку. Однако накопленные в последнее десятилетие данные опровергли эту точку зрения. Доказано, что по аналогии с гриппом A вирус гриппа B тоже способен менять свою антигенную структуру. Также ученые обнаружили антитела к вирусу гриппа В у животных, в частности у обыкновенного тюленя. Выделенный штамм возбудителя был близкородственен тому, что циркулировал среди людей несколько лет назад [13]. Эти открытия расширили представления о резервуарах вируса гриппа B и не исключили возможности появления реассортантов, которые в будущем могут представить серьезную угрозу для человечества.
Два подтипа вируса гриппа B, представляющие разные антигенные варианты (B/Victoria и B/Yamagata), циркулируют в течение последнего времени в человеческой популяции. С 2000 г. вирусы гриппа B двух этих линий одновременно регистрируются практически по всему миру [14].
Негативной тенденцией эпидемического процесса последних десятилетий стало учащение вспышек гриппа В. Так, до 1988 г. сезонные подъемы заболеваемости отмечались каждые 3–4 года, а эпидемический рост — каждые 5–7 лет [14]. С начала 1990-х вследствие усиления активности вируса гриппа B эпидемии в нашей стране стали регистрироваться значительно чаще (через каждые 1–2 года). А с 1993 г. эпидемии, вызванные вирусом гриппа B, возникают практически ежегодно. Как правило, они начинаются после эпидемических вспышек гриппа А и приходятся на середину — конец весны [15].
В целом показатели заболеваемости гриппом А и B варьируют в зависимости от сезона и региона. Также показана четкая возрастная предрасположенность к отдельным типам гриппа А и В. Например, вирус гриппа B чаще поражает детей и подростков. Непандемический вариант вируса гриппа A (H1N1) преобладает среди маленьких детей. Пандемический штамм вируса гриппа A (H1N1) pdm09 вызывает тяжелую патологию у пациентов 18–64 лет, а вирус гриппа A (H3N2) — у лиц пожилого возраста (старше 65 лет).
Распространенное до недавнего времени мнение о более легком течении и отсутствии фатальных осложнений гриппа В было опровергнуто многочисленными работами. Проведенные сравнительные исследования показали, что тяжесть основных симптомов вирусной инфекции, риск развития серьезных осложнений и неблагоприятного исхода при этих двух типах гриппа практически неотличимы как среди детей, так и среди взрослых [16, 17]. А некоторые проявления, такие как рвота, диарея, головная боль, выраженная общая слабость, ринит, фарингит и отит, чаще встречаются при гриппе B [18].
Какими свойствами обладает Осельтамивир
Медикамент был рекомендован FDA в 1999 г., для лечения острых респираторных заболеваний, а в 2009 г. одобрен ВОЗ. Людям, подверженных риску тяжелых осложнений, чаще назначают Осельтамивир. Результаты нескольких исследований показали, что у больных гриппом без хронических заболеваний в первые дни симптомы снижаются быстрее, чем у других категорий пациентов. Однако, доказательной медициной не подтверждено, что прием лекарства предупреждает передачу инфекции между людьми. Облегчение наступает благодаря способности вещества эффективно снижать острые симптомы, но не убивать бактерии. Показания к использованию — грипп тип A и B.
Озельтамивир — инструкция по применению и дозы
Во время эпидемии рекомендуют принимать:
- для профилактики — 75 мг 1‒2 раза в день 1,5 месяца;
- при появлении первых симптомов гриппа — 2 р. по 75 мг в течение 5 дн.;
- детям от 8 лет — 1 раз/сутки.
Лишь подросткам от 12 лет, а также взрослым назначают при необходимости двукратный прием капсул — утром и вечером. До восьмилетнего возраста врачи рекомендуют суспензию.
При увеличении дозировки до 150 мг улучшенного действия не наблюдается. Принимают независимо от приема пищи.
Фармакодинамика
Механизм действия. Противовирусный препарат. Осельтамивира фосфат является пролекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В — фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме.
Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма.
Тамифлю значительно сокращает период клинических проявлений гриппозной инфекции, уменьшает их тяжесть и снижает частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита), укорачивает время выделения вируса из организма и уменьшает площадь под кривой «вирусные титры-время».
У детей в возрасте от года 1 до 12 лет Тамифлю значительно снижает продолжительность заболевания (на 35,8 ч), частоту острого среднего отита. Выздоровление и возвращение к обычной активности наступает почти на 2 дня раньше.
При приеме с целью профилактики Тамифлю достоверно (на 92%) снижает заболеваемость гриппом среди контактировавших лиц, на 76% — частоту клинически установленного гриппа во время вспышки заболевания, уменьшает частоту выделения вируса и предотвращает передачу вируса от одного члена семьи к другому.
У детей от 1 года до 12 лет профилактический прием Тамифлю снижает частоту лабораторно подтвержденного гриппа с 24 до 4%.
Тамифлю не влияет на образование противогриппозных антител, в т.ч. на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа.
Резистентность. При приеме Тамифлю с целью профилактики (7 дней), профилактики контактировавших в семье (10 дней) и сезонной профилактики (42 дня) случаев резистентности к препарату не отмечено.
У взрослых пациентов/подростков была обнаружена резистентность к осельтамивиру в 0,32% случаев (4/1245) с помощью фенотипирования и в 0,4% случаев (5/1245) с помощью фенотипирования и генотипирования, а у детей от 1 года до 12 лет в 4,1% (19/464) и в 5,4% (25/464) случаев соответственно. У всех пациентов наблюдалось временное носительство ОС-резистентного вируса. Это не влияло на элиминацию вируса.
Было обнаружено несколько различных подтип-специфичных мутаций нейраминидазы вирусов. Степень снижения чувствительности зависела от типа мутации, так при мутации 1222V в N1 чувствительность снижалась в 2 раза, а при R292K в N2 — в 30000 раз. Не было обнаружено мутации, снижающих чувствительность нейраминидазы вируса гриппа типа В in vitro.
У пациентов, получавших терапию осельтамивиром, зарегистрированными мутациями нейраминидазы N1 (включая H5N1 вирусы), приводящими к резистентности/снижению чувствительности к ОС, были H274Y, N294S (1 случай), E119V (1 случай), R292K (1 случай), и мутациями нейраминидазы N2 — N294S (1 случай) и SASG245-248del (1 случай). В одном случае была обнаружена мутация G402S вируса гриппа В, выразившаяся в снижении чувствительности в 4 раза и в 1 случае — мутация D198N с 10-кратным снижением чувствительности у ребенка с иммунодефицитом.
Вирусы с резистентным генотипом нейраминидазы в различной степени отличаются по устойчивости от природного штамма. Вирусы с мутацией R292K в N2 у животных (мышей и хорьков) по инфекционности, патогенности и контагиозности значительно уступают вирусам с мутацией E119V в N2 и D198N в В и незначительно отличаются от природного штамма. Вирусы с мутацией H274Y в N1 и N294S в N2 занимают промежуточное положение.
Побочные явления
Прием Осельтамивира иногда сопровождается негативными симптомами:
- тошнотой;
- рвотой;
- болями в животе;
- головокружением;
- болью в горле;
- заложенностью носа;
- повышенной тревожностью;
- общим недомоганием;
- бессонницей;
- судорогами.
С особой осторожностью препарат назначают детям. При первых побочных явлениях принимать его не рекомендуют. Данные маркетинговых анализов 2006 г. в Японии показали, что могут возникнуть психические отклонения, расстройства мышления и другие нейрокогнитивные изменения.
Торговая марка и есть ли аналоги
Осельтамивир или озельтамивир — препарат, известный в России под торговым наименованием «Тамифлю». Латинское название действующего компонента — oseltamivir. Кристаллическое вещество выпускают в виде белого порошка и капсул для суспензии. В период массового заболевания детям рекомендуют делать раствор, а взрослым принимать капсулы.
Осельтамивир — инструкция как приготовить раствор
Его можно пить в любое время независимо от приема пищи.
1 Закрытый флакон слегка постукивают для равномерного распределения порошка.
2 В мерный стакан наливают 52 мл кипяченой и охлажденной воды.
3 Добавляют содержимое во флакон, закрывают и встряхивают.
4 После снятия колпачка вставляют адаптер в горлышко бутылочки.
5 Максимально плотно закручивают.
Советуют на флаконе обозначить срок годности. Она хранится при комнатной температуре 10 дней, а в холодильнике до 17. Перед приемом бутылочку обязательно встряхивают. В комплекте есть инструкция по применению Озельтамивира. Дозирующим шприцем набирают необходимое количество жидкости: 30,45, либо 60 мг.
Описание лекарственной формы
Капсулы: твердые, желатиновые, размер 2. Корпус — серый, непрозрачный; крышечка — светло-желтая, непрозрачная. Содержимое капсул — порошок от белого до желтоватого цвета. На капсуле имеется надпись — «Roche» (на корпусе) и «75 mg» светло-синего цвета (на крышечке).
Примечание: по истечении 5 лет хранения препарата могут наблюдаться признаки «старения» капсул, что может привести к их повышенной хрупкости или другим нарушениям физического состояния, которые не оказывают влияния на эффективность и безопасность препарата.
Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь: гранулят, от белого до светло-желтого цвета, с фруктовым запахом; допускается комкование. После восстановления образует непрозрачную суспензию от белого до светло-желтого цвета (во флакон прибавляют около 52 мл воды и энергично встряхивают в течение 15 сек).
Аналоги
В аптечной сети встречаются препараты, действующее вещество у которых осельтамивир.
- «Номидес»;
- «Инфлюцеин».
Существуют другие лекарственные средства, отличающиеся по составу, но сходные по фармакологическому действию. Наиболее популярные из них:
- «Циклоферон»;
- «Эргоферон»;
- «Изопринозин».
Элементы похожих препаратов обладают иммунотропным влиянием. Вещества в их составе, действуя как единый механизм, подавляют вирусную активность, улучшают самочувствие и ускоряют процесс выздоровления.
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория В. Во время доклинических исследований осельтамивир и активный метаболит проникал в молоко лактирующих крыс. Происходит ли экскреция осельтамивира или активного метаболита с молоком у человека — неизвестно, но их количество в грудном молоке может составлять 0,01 и 0,3 мг/сут соответственно.
Так как данных по применению препарата у беременных женщин недостаточно, Тамифлю следует назначать во время беременности или кормящим матерям только в том случае, если возможные преимущества от его применения превышают потенциальный риск для плода или грудного ребенка.
Мнения потребителей
Большинство покупателей склоняются к приобретению более дешевых аналогов, но забывают, что при их изготовлении используют недорогое сырье. Подобные лекарства могут вызывать больше побочных симптомов при относительно низкой результативности. Действенность «Осельтамивира» доказана временем. Он эффективно борется с тяжелыми формами заболевания. С его помощью успешно лечат птичий, свиной грипп и другие штаммы вирусов.
Пациенты, принимавшие Осельтамивир, свидетельствуют, что при острой форме они выздоравливали быстрее других больных. У людей, лечение которых начиналось в первые два дня после заражения, не было каких-либо осложнений.
Особые указания
У пациентов (в основном детей и подростков), принимавших Тамифлю с целью лечения гриппа, были зарегистрированы судороги и делирийподобные психоневрологические нарушения. Эти случаи сопровождались опасными для жизни действиями. Роль Тамифлю в развитии этих явлений неизвестна. Подобные психоневрологические нарушения так же отмечены у пациентов с гриппом, не получавших Тамифлю.
Рекомендуется тщательное наблюдение за поведением пациентов, особенно детей и подростков, с целью выявления признаков анормального поведения.
Данных по эффективности Тамифлю при любых заболеваниях, вызванных другими возбудителями, кроме вирусов гриппа А и В, нет.
При лечении и профилактике гриппа у больных с Cl креатинина от 10 до 30 мл/мин требуется коррекция дозы. Рекомендации по коррекции дозы у больных, получающих гемодиализ или перитонеальный диализ, и у пациентов с Cl креатинина ≤10 мл/мин отсутствуют.
Во флаконе 30 г Тамифлю с порошком для приготовления суспензии содержится 25,713 г сорбитола. При приеме 45 мг Тамифлю 2 раза в сутки в организм поступает 2,6 г сорбитола. У пациентов с врожденной непереносимостью фруктозы это количество превышает дневную норму сорбитола.
После приготовления суспензию хранить при температуре 2–8 °C в течение 17 дней или при температуре не выше 25 °C в течение 10 дней.
Не использовать суспензию по истечении срока хранения.
Другие отзывы
- В период массового заболевания, грипп сразил всю семью. Вовремя стали принимать по рекомендации врача противовирусное лекарство Осельтамивир. Ни у кого побочных реакций и серьезных осложнений не наблюдалось.
- После того как поднялась температура, стала принимать «Тамифлю». Прошло 5 дней, и грипп отступил. Состояние улучшилось, и признаки больше не проявлялись. Лечение прошло без побочных осложнений.
- Ребенку выписал рецепт педиатр, но после первого же приема началась рвота. Его тошнило. Были вынуждены сменить препарат.
Самолечение — опасное занятие. Осельтамивир — эффективный препарат, но его воздействие нередко сопровождается отрицательной реакцией организма на вещества, поэтому препарат нужно использовать только после одобрения доктором. Известно, что «Тамифлю» не лечит ОРВИ.
Взаимодействие
Клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны. Лекарственные взаимодействия, обусловленные конкуренцией и связыванием с активными центрами эстераз, превращающих осельтамивира фосфат в активное вещество, не представлены. Низкая степень связывания осельтамивира и активного метаболита с белками не дают оснований предполагать наличие взаимодействий, связанных с вытеснением ЛС из связывания с белками.
In vitro осельтамивира фосфат и активный метаболит не являются предпочтительным субстратом для полифункциональных оксидаз системы цитохрома Р450 или для глюкуронилтрансфераз (см. «Фармакокинетика»).
Оснований для взаимодействия с пероральными контрацептивами нет.
Циметидин, неспецифический ингибитор изоферментов системы цитохрома Р450, амоксициллин и парацетамол не влияют на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита.
Пробенецид приводит к увеличению AUC активного метаболита осельтамивира примерно в 2 раза, но коррекции дозы при одновременном применении с пробенецидом не требуется.
При назначении Тамифлю вместе с ингибиторами АПФ (эналаприл, каптоприл), тиазидными диуретиками (бендрофлюазид), антибиотиками (пенициллин, цефалоспорины, азитромицин, эритромицин и доксициклин), блокаторами Н2-рецепторов к гистамину (ранитидин, циметидин), бета-адреноблокаторами (пропранолол), ксантинами (теофиллин), симпатомиметиками (псевдоэфедрин), опиатами (кодеин), кортикостероидами, ингаляционными бронхолитиками и анальгетиками (аспирин, ибупрофен и парацетамол) изменений характера или частоты нежелательных явлений не наблюдалось.
