Тилорон-сз 125мг 6 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой
Состав и форма выпуска Тилорон-сз 125мг 6 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
- действующее вещество: тилорона дигидрохлорид — 125 мг ;
- вспомогательные вещества (ядро): целлюлоза микрокристаллическая — 105,0 мг; крахмал картофельный-46,0 мг; гипромеллоза (гидроксипропил метилцеллюлоза)-4,0 мг, гипролоза (гидроксипро-пилцеллюлоза) -17,0 мг; магния стеарат — 3,0 мг; вспомогательные вещества (оболочка): Опа-драй II 85F220184 — 9,0 мг (макрогол (полиэтиленгликоль) 3350 — 2,7890 мг; тальк — 1,1806 мг; титана диоксид Е 171 — 1,1874 мг; алюминиевый лак на основе красителя солнечный закат желтый Е 110 — 1,3315 мг; краситель железа оксид желтый Е 172- 1,1800 мг, краситель индигокармин Е 132 — 1,3315 мг) .
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг. По 6 или 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ и фольги алюминиевой. По 20 таблеток в банку полимерную из полиэтилена низкого давления с крышкой из полиэтилена высокого давления или во флакон полимерный из полиэтилена низкого давления с крышкой из полиэтилена высокого давления. Каждую банку, флакон, 1 контурную ячейковую упаковку по 6 таблеток или 1 контурную ячейковую упаковку по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Описание лекарственной формы
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Характеристика
Таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки оранжевого цвета с незначительными вкраплениями белого цвета.
Способ применения и дозы
Тилорон принимают внутрь, после еды. Для лечения гриппа и других ОРВИ — по 125 мг в сутки первые 2 дня лечения, затем по 125 мг через 48 часов. На курс — 750 мг (6 таблеток). Для профилактики гриппа и других ОРВИ — по 125 мг 1 раз в неделю в течение 6 недель. На курс -750 мг (6 таблеток). Для лечения герпетической инфекции — первые двое суток по 125 мг, затем через 48 часов по 125 мг. Курсовая доза — 1,25 — 2,5 г (10-20 таблеток). При лечении гриппа и других ОРВИ в случае сохранения симптомов заболевания более 4-х дней следует проконсультироваться у врача.
Фармакокинетика
После приема внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность — 60 %. Около 80 % препарата связывается с белками плазмы. Выводится препарат практически в неизмененном виде через кишечник (70 %) и через почки (9 %). Период полувыведения (Т1/2) — 48 ч. Препарат не подвергается биотрансформации и не накапливается в организме.
Показания к применению Тилорон-сз 125мг 6 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой
- лечение гриппа и других ОРВИ ;
- лечение герпетической инфекции ;
- профилактика гриппа и других ОРВИ у взрослых .
Противопоказания
- повышенная чувствительность к тилорону или любому другому компоненту препарата ;
- беременность и период грудног вскармливания ;
- детский возраст (до 18 лет) .
Применение Тилорон-сз 125мг 6 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой при беременности и кормлении грудью
Препарат противопоказан в период беременности. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Передозировка
Случаи передозировки препарата неизвестны.
Побочные действия Тилорон-сз 125мг 6 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой
Возможны аллергические реакции, диспепсические явления, кратковременный озноб. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Лекарственное взаимодействие
Совместим с антибиотиками и лекарственными средствами традиционного лечения вирусных и бактериальных заболеваний. Клинически значимого взаимодействия тилорона с антибиотиками и средствами традиционного лечения вирусных и бактериальных заболеваний не выявлено.
Лечение и профилактика хронических инфекций — задача, над решением которой работает не одно поколение ученых. Любое снижение эффективности иммунного ответа (неблагоприятное влияние факторов окружающей среды, интоксикация, длительное применение антибактериальных препаратов, генетические факторы, возраст и др.) может привести к рецидиву или развитию хронического процесса. Поиск и внедрение препаратов, сочетающих противовирусную и антибактериальную активность с иммуномодулирующими свойствами, в этой связи приобретают особую актуальность. В нашей стране эту нишу прочно заняла группа индукторов интерферона (ИФН). История изучения индукторов ИФН насчитывает более 40 лет. Идея «включения» синтеза собственного (эндогенного) ИФН в организме, получившая название «эндогенной интерферонизации», возникла после того, как было доказано присутствие генов ИФН практически во всех клетках организма (Steinebring, Youngner, 1964). Например, в ответ на попадание вирусов (что происходит постоянно) здоровый организм отвечает образованием ИФН, тем самым предупреждая последующее развитие инфекционного процесса. Применение индукторов ИФН лишено недостатков рекомбинантных ИФН (в первую очередь, антигенности) и в ряде случаев является их полноценной заменой. К преимуществам индукторов ИФН относятся физиологичный для организма синтез собственного (эндогенного) ИФН, пролонгированная продукция ИФН даже при однократном введении индуктора, противовирусное действие [1].
Выделяют два основных класса индукторов ИФН — природные и синтетические, подразделяющиеся в свою очередь на высокомолекулярные (аллокин-α, инозин пранобекс, иммуномакс, полудан и др.), и низкомолекулярные (Лавомакс
, циклоферон). В результате многолетнего целенаправленного скрининга среди соединений разной природы (производные флуоренонов, аналоги госсипола, синтетические полинуклеотиды, природные двуспиральные РНК и др.) были выделены перспективные индукторы ИФН, имеющие достаточно высокий химиотерапевтический индекс, которые могут быть использованы для лечения и профилактики широкого спектра вирусных инфекций и ряда инфекционных заболеваний, сопровождающихся ИФН-дефицитными состояниями.
Каждый из индукторов ИФН обладает спектром терапевтической активности и вместе с тем имеет свои «точки приложения» в иммунной системе. Например, циклоферон вызывает быструю продукцию α-ИФН лейкоцитами периферической крови (лейкоцитарный механизм), в то время как Лавомакс
медленно индуцирует выработку γ-ИФН Т-лимфоцитами в процессе активации – при взаимодействии с антигенпрезентирующим макрофагом (иммунный механизм) [2]. Заметно отличаются индукторы и по способности «включать» синтез ИФН в разных органах (мозге, легких, печени, селезенке и др.). Знание особенностей механизма действия отдельных индукторов ИФН важно для практического врача, так как это, несомненно, влияет на тактику их использования при разных вариантах органной патологии. В связи с этим нами предпринята попытка обобщить данные научных исследований и клинический опыт по использованию перорального индуктора ИФН тилорона (
Лавомакса
) как в России, так и за рубежом.
Лавомакс
(тилороóн) — ароматический углеводород синтетического происхождения (флуоренон), который отличается сравнительной простотой строения, обладающий противовирусными свойствами и способностью индуцировать ИФН при пероральном введении. Являясь низкомолекулярным соединением (молекулярная масса 483,47), тилорон отличается отсутствием антигенной активности, что важно при использовании в комплексной терапии пациентов с эндокринной патологией.
Тилорон зарегистрирован в России (Лавомакс
, Амиксин) и на Украине (Тилаксин) в качестве противовирусного и иммуномодулирующего лекарственного препарата. Тилорон также производится в Италии (Erregierre S.p.A.) и Китае (Тилорон), где зарегистрирован как противовирусный препарат для лечения опухолей. В лекарственных формах в России и за рубежом используется соединение тилорона в виде дигидрохлорида. Распоряжением правительства РФ №2135 от 30.12.09 г. тилорон был включен в перечень жизненно важных лекарственных средств с учетом его изученности и безопасности.
Первое упоминание о 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуореноне-9 встречается в заявке на патент США №788,038 от 30 декабря 1968 г. (патент США №3,592,819), где описывается процесс синтеза (в числе других соединений, впоследствии получивших общее название «аналоги тилорона» — Tilorone Analogs) и его противовирусные свойства. Впервые статьи, посвященные тилорону как пероральному противовирусному средству, были опубликованы в 1970 г. G. Mayer и R. Krueger в журнале «Science» — одном из наиболее авторитетных научных изданий США [3, 4]. В 1973 г. в журнале «Антибиотики» была опубликована статья G. Mayer и R. Krueger в журнале «Science» З.В. Ермольевой и соавт. [5], посвященная интерфероногенным свойствам тилорона. Эта статья пробудила интерес советских ученых к тилорону. В 1975 г. в Физико-химическом институте АН УССР (Одесса) Л.А. Литвинова и соавт. [6] впервые в СССР синтезировала тилорон. D. Stringfellow, посвятивший изучению тилорона много лет, определил его как неполинуклеотидный индуктор ИФН, обладающий широким спектром фармакологической активности — противоопухолевой, противовирусной, иммуномодулирующей и способностью к индукции эндогенного ИФН [7, 8]. Столь необычное в то время сочетание свойств тилорона привело к многолетним научным и клиническим исследованиям во многих странах мира [9—11].
В результате многочисленных исследований были выявлены и подробно описаны иммунологические свойства тилорона in vitro и в организме человека. Воздействие препарата направлено на коррекцию нарушений как врожденного (неспецифического), так и адаптивного иммунитета. Являясь поликлональным стимулятором, тилорон включает быстродействующее звено естественного иммунитета — систему ИФН (синтез α-, β- и γ-ИФН в энтероцитах, гепатоцитах, Т-лимфоцитах, нейтрофилах, гранулоцитах и в других клетках) и первичный иммунный ответ, активизирует клеточные механизмы, которые в совокупности прерывают размножение вирусов и других внутриклеточных агентов (хламидий) в инфицированных клетках, вызывают их гибель и способствуют элиминации возбудителей.
Первой мишенью контакта и воздействия тилорона является желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). В работах G. Grass [12], R. Оwen [13] показано, что более 25% поверхности тонкого кишечника занимают участки лимфоидной ткани, называемые пейеровыми бляшками, которые являются прекрасным местом для непосредственной абсорбции любых антигенов. Пейеровы бляшки — лимфоидные образования, ассоциированные с кишечником (GALT — gut associated lymphoid tissue), были описаны A. Besredska (1927 г.), T. Tomasi и J. Bienenstock (1968 г.). Они способны вырабатывать локальный иммунный ответ и производить определенные антитела для перорально назначаемых антигенов. Эпителий пейеровых бляшек содержит микроскладчатые клетки (М-клетки). М-клетки распознают иммуноактивные вещества и вводят их в контакт с первыми клеточными элементами иммунной системы, а именно АПК, Т-клетками и В-клетками. В результате вырабатываются секреторные антитела, в частности sIgA, часть которых возвращается в эпителий и выделяется в просвет кишки. Секреторные sIgA также синтезируются мембранами слизистой оболочки ЖКТ, урогенитального и дыхательного трактов, а также слюнными и слезными железами. Именно поэтому в результате иммунизации в слизистой оболочке ЖКТ антитела к определенному антигену (антиген-специфичные антитела) могут появиться в тканях слизистой оболочки всего организма. Тилорон является пероральным иммуностимулирующим препаратом, который активирует механизм адаптивного иммунного ответа через лимфоидную ткань слизистых оболочек не только ЖКТ, но и легочного, урогенитального трактов (МАLT, GALT и UALT) и поддерживает активность врожденных иммунных механизмов на высоком уровне.
Тилорон является первым пероральным эффективным низкомолекулярным индуктором ИФН [4, 7]. У людей пик продукции ИФН в крови определяется через 20—24 ч после приема препарата. По количеству индуцированного в крови эндогенного ИФН однократный прием тилорона в дозе 125 мг сопоставим с внутримышечным введением экзогенного человеческого рекомбинантного α2-ИФН (реаферона) в дозе 3×106 МЕ, содержание которого в результате протеолиза прогрессивно снижается через 6—8 ч. Максимальная продукция ИФН в крови достигает в среднем 64—128 ЕД/мл после 4-кратного приема тилорона, который сохраняется до 8-й недели включительно [14].
Лавомакс
проникает через гематоэнцефалический барьер и индуцирует образование ИФН в клетках нейроглии и нейронах мозга [15]. Опубликованы данные о влиянии низкомолекулярного тилорона и его аналогов на активацию специфического нейропептида (Фактор-1, индуцирующий гипоксию), который обеспечивает профилактику инсульта и сосудистых повреждений в спинном мозге [16, 17].
Показано, что тилорон приводит к заметному и достоверному увеличению титров ИФН у лиц с низкими фоновыми его значениями [18]. Наличие противоречивых результатов индукции эндогенного ИФН у экспериментальных животных, полученных в разных странах в разное время, отчасти объясняется различием применяемых дозировок и путей введения [19—21]. Так, продемонстрировано, что при пероральном введении мышам в дозах 50 и 125 мг/кг тилорон обеспечивал 80—90% защиту животных от 10—100 LD50 вируса лихорадки долины Рифт при 100% смертности животных в контроле. Титры индуцируемого ИФН при этом достигали 640 ЕД/мл. Вместе с тем при внутримышечном введении тилорона выживаемость животных составляла всего 20%, а титры ИФН мало отличались от таковых в контроле [22]. В другом исследовании доза тилорона, при которой у крыс наблюдалось увеличение продукции ИФН, составляла не менее 150 мг/кг массы тела в сутки [23].
Тилорону, как и другим индукторам ИФН, свойственно явление гипореактивности — снижение уровня синтеза ИФН в ответ на повторное введение индуктора через короткий интервал [24]. Выход из гипореактивности происходит на 6—7-е сутки после последнего введения тилорона. При прменении препарата 2 раза в неделю синтез ИФН усиливается — повышается чувствительность клеток-мишеней к собственным интерферонам. Противовирусное состояние в фазе гипореактивности сохраняется [23]. Гипореактивность преодолевается введением простагландинов, в частности E2 [25]. Предполагается, что эффективность тилорона как интерфероногена может зависеть и снижаться при одновременном применении препаратов, уменьшающих выработку простагландинов (например, нестероидных противовоспалительных препаратов).
Иммуномодулирующий эффект тилорона заключается в его воздействии на адаптивный иммунитет: индукция CD8+ как Т-цитотоксических клеток (лизис инфицированных клеток), так и ТН1, имеющих на своей поверхности CD4+-рецепторы (активизация макрофагов, устраняющих антигены с помощью фагоцитоза и естественных цитотоксических лимфоцитов — NK-клеток) [26, 27]. Влияние тилорона на выработку цитокинов и включение ТН1 противовирусного иммунитета, обеспечивающих антипролиферативный эффект препарата, нашло практическое применение в комплексном лечении гиперпластических процессов гортани и голосовых связок [28]. При хроническом гиперпластическом ларингите и контактных гранулемах в 70–77% случаев в соскобах обнаруживается ДНК вируса Эпштейна—Барр или других герпесвирусов (HSV, CMV). В 2001 г. был показан антипролиферативный эффект препарата при лечении папилломатоза гортани [29]. Это послужило поводом для дальнейшего исследования эффективности Лавомакса
при лечении папилломавирусной инфекции других локализаций [30–32]. По данным Е.А. Снисаренко и соавт. [31], применение
Лавомакса
в комплексной терапии папилломавирусной инфекции шейки матки привело к клинико-лабораторному выздоровлению 91,4% женщин. Е.И. Касихиной [32] продемонстрировано успешное лечение
Лавомаксом
рецидивирующих вульгарных бородавок при отсутствии эффекта на фоне традиционной терапии.
Лавомакс
оказывает стимулирующий эффект на неспецифические иммунные реакции. Активирующее влияние тилорона на макрофаги характеризуется не только повышением поглотительной способности фагоцитов, но и выработкой этими клетками активных форм кислорода, нитрилов, хлорноватой кислоты, оказывающих бактерицидное действие [33, 34]. Это свойство препарата клиницисты используют в комплексной коррекции дисбиотических состояний урогенитального тракта и при локальных вагинальных инфекциях. Изменения параметров клеточного иммунитета и фагоцитоза предрасполагают к рецидивирующему течению генитального кандидоза [35, 36]. Известно, что способность вагинальной среды селективно поддерживать рост резидентных микроорганизмов и ингибировать рост патогенов непосредственно зависит от активности нейтрофилов [37]. Частая смена антимикотических средств и применение препаратов без учета видовой чувствительности могут способствовать хронизации и рецидивированию кандидозной инфекции именно за счет влияния на функцию нейтрофилов. Снижение функциональной активности Т-лимфоцитов, натуральных киллеров, подавление фагоцитарных и антимикробных свойств моноцитов и гранулоцитов происходит при гормональных нарушениях (гипергликемии, патологии щитовидной железы, гормонозависимых гинекологических заболеваниях) [36, 38]. Испанскими учеными была показана корреляция между снижением функции NK-клеток и резистентностью к терапии при остром системном кандидозе у экспериментальных животных. При использовании тилорона усиливались фагоцитарная активность макрофагов селезенки (через активацию NK-клеток), экспрессия рецепторов комплекса гистосовместимости (МНС) класса II и выработка ими провоспалительных цитокинов — интерлейкина 6 (ИЛ-6), ИЛ-12 и фактора некроза опухоли α (ФНО-α)[39]. ФНО-α является основным медиатором воспалительного ответа и септического шока, продукция которого моноцитами в ответ на присутствие инфицирующих микроорганизмов и других цитокинов значительно варьирует среди индивидов и находится под генетическим контролем. При этом ФНО-α является модулятором в вагинальной микросреде, связывающим изменения вагинальной микрофлоры и воспалительный ответ. Эти данные послужили основанием для определения клинического эффекта
Лавомакса
при хроническом рецидивирующем вульвовагинальном кандидозе, бактериальном вагинозе [40, 46]. Включение препарата
Лавомакс
в комплексную терапию хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза в исследовании Е.И. Касихиной (2010 г.) было обосновано многоочаговостью процесса, снижением функциональной активности нейтрофилов у всех обследованных пациенток, выявлением латентных форм герпес-вирусных заболеваний у 10,3% женщин. Эффективность комплексной терапии, включающей иммуномодулятор
Лавомакс
и интравагинальный антимикотик Ливарол, составила при 6-месячном наблюдении 97,4% [40]. В другом исследовании грибы Candida не обнаруживались в течение 3—4 мес последующего наблюдения [41].
Экспериментально и на основании клинических исследований показано, что тилорон (Лавомакс
) опосредованно подавляя рост условно-патогенных микроорганизмов за счет усиления продукции эндогенных ИФН, влияет на состояние микробиоценоза генитального и кишечного биотопов, способствует восстановлению их колонизационной резистентности [34, 42—44]. У пациенток с неспецифическими кольпитами и цервицитами, получавших в комплексном лечении
Лавомакс
, быстрее купировались воспалительные явления, снижались титры условно-патогенных микроорганизмов, при культуральном исследовании преобладали лактобациллы, отмечалось улучшение общего состояния [45]. О.И. Летяева, О.А. Гизингер провели открытое рандомизированное клиническое исследование влияния препарата
Лавомакс
на факторы противоинфекционной защиты и микробиоценоз нижнего отдела репродуктивного тракта женщин с хламидийной инфекцией, осложненной бактериальным вагинозом. Эффективность комплексной терапии с включением
Лавомакса
доказана клиническим выздоровлением, высокой частотой эрадикации C. trachomatis, нормализацией индикаторов мукозального иммунитета (ФНО-α, ИЛ-1α, ИЛ-8, ИФН-γ, IgA) и восстановлением нормальной резидентной влагалищной флоры [46].
Иммунные реакции — важнейшее звено патогенеза воспалительных заболеваний органов малого таза, во многом определяющее индивидуальные особенности течения и исход заболевания. При этом происходит перестройка иммунного гомеостаза, затрагивающая практически все этапы дифференцировки и пролиферации иммунокомпетентных клеток, в результате чего появляются многочисленные функционально неполноценные популяции, лишенные фагоцитарной активности вне зависимости от вида возбудителя [47]. Лавомакс
, помимо нормализации работы макрофагального звена, обладает противовоспалительной активностью, усиливая действие антибактериальных средств. По данным отечественных ученых, применение препарата
Лавомакс
в комплексной терапии приводило к более быстрому и выраженному клиническому эффекту, чем монотерапия антибиотиками. В связи с этими свойствами
Лавомакс
находит широкое применение в венерологической и гинекологической практике в составе комплексной терапии пациентов с осложненным течением инфекций, передающихся половым путем, лечении воспалительных заболеваний придатков матки, эндометриоза [41, 48—50].
В комплексном лечении урогенитальных заболеваний, ассоциированных с хламидийной, микоплазменной, грибковой и бактериальной инфекциями, а также их сочетаниями Лавомакс
применяют по следующей схеме: 0,125 г/сут в течение первых двух дней, затем через 48 ч (на курс 1,25–2,5 г). Клинико-экспериментальные данные применения
Лавомакса
при разной урогенитальной патологии стали теоретической предпосылкой для усовершенствования методики ИФН-терапии при урогенитальном хламидиозе [51, 52]. Результаты сравнительного рандомизированного клинического исследования эффективности и безопасности препарата
Лавомакс
, проведенного ФГУ НИИ урологии Росздрава, свидетельствуют о том, что его применение способствует статистически достоверной, более эффективной элиминации
Chlamydiatrachomatis
[51]. И.Г. Леонтьев [53] успешно применял
Лавомакс
при амбулаторной терапии урогенитального хламидиоза у мужчин. Этиологическое излечение пациентов основной группы, получавших
Лавомакс
, составило 97,05%, в контроле — 86,6% (р<0,01). Можно использовать препарат в комплексном лечении хронического бактериального простатита [54]. В рандомизированном исследовании, проведенном коллективом авторов Уральского НИИ дерматовенерологии и иммунопатологии, показана достоверная эффективность
Лавомакса
в комплексном лечении негонококковых уретритов [55].
Универсальной широтой действия характеризуется и противовирусная активность флуоренонов [56]. Отличительной особенностью тилорона является способность вызывать длительную циркуляцию в крови терапевтических доз ИФН, которые предотвращают инфицирование незараженных клеток и создают барьерное антивирусное состояние, подавляют синтез вирус-специфических белков и внутриклеточное размножение вирусов. А. Arena и соавт. [57] изучали противовирусную и иммуномодулирующую активности разных соединений тилорона. В эксперименте показано увеличение активности мононуклеаров периферической крови и усиление цитотоксичности в отношении ВПГ 2-го типа за счет продукции ИФН-α и ФНО-α. Следует отметить, что в исследованиях, проведенных в 70—80-е годы XX века, доказана способность тилорона предотвращать гибель экспериментальных животных при заражении ВПГ 2-го типа, вирусами везикулярного стоматита, энцефаломиокардита, гриппа А2 [58—60]. Установлено, что Лавомакс
(тилорон) обладает способностью прочно связываться с ДНК- и РНК-рибонуклеопротеидами, подавляя процессы синтеза вирусных нуклеиновых кислот, ингибируя процессы репликации вирусов, и тем самым проявляет прямую противовирусную активность в отношении широкого спектра вирусов (гриппа, гепатита, группы герпесвирусов, папилломавирусов, аденовирусов и др.). Фармакологическое противовирусное действие тилорона обусловлено ингибированием обратной транскриптазы РНК-содержащих вирусов, в результате чего подавляется их репродукция. Сочетанное применение противовирусных химиопрепаратов и тилорона обеспечивает аддитивный или синергидный эффект, позволяет воздействовать на патогенетическую основу рецидивирования герпетической инфекции (ВПГ-1, ВПГ-2, цитомегаловирусная инфекция) и обеспечить снижение дозы противовирусного химиопрепарата, уменьшает вероятность возникновения устойчивых штаммов вирусов [11]. Результаты многочисленных работ и сравнительных исследований свидетельствуют о высокой эффективности применения препарата при лечении герпетической инфекции разной локализации [61—64]. Противорецидивный 2-месячный курс
Лавомакса
был эффективнее аналогичного курса ацикловира у пациенток с часто рецидивирующим генитальным герпесом в сочетании с бесплодием или привычным невынашиванием беременности [65].
Представляют научный интерес противоопухолевые и противовоспалительные свойства тилорона. R. Adamson (1971 г.) показал, что тилорон (30—60 мг/кг, i.p. ежедневно, оптимальная доза — 30 мг/кг) в 8 раз увеличивал среднюю продолжительность жизни животных с привитой асцитной карциносаркомой 256 (ascitic Walker 256 carcinosarcoma). Рифампицин (10—100 мг/кг, оптимальная доза — 100 мг/кг) и polyI-polyC (индуктор ИФН; 5—20 мг/кг, оптимальная доза — 10 мг/кг) обеспечивали только 2,25- и 2-кратное увеличение средней продолжительности жизни животных соответственно [66].
Испанские и британские исследователи неоднократно показывали противоопухолевую активность перорального тилорона и ингибицию метастазирования при экспериментально индуцированной фибросаркоме и В-16 меланоме у мышей. В экспериментах отмечалось увеличение активности NK-клеток селезенки [67—69]. Тем не менее имеется селективность противоопухолевого действия тилорона. Зарегистрировано рандомизированное исследование с применением тилорона, выполненное в 1981 г., посвященное изучению ряда лекарственных средств для лечения рака молочной железы с метастазами. В этом исследовании при применении тилорона показатели выживаемости были наименьшими по сравнению с другими использованными лекарственными средствами [70].
Предполагается, что тилорон обладает противовоспалительной активностью, не связанной со стимуляцией выработки ИФН [71, 72]. Противовоспалительная активность тилорона может быть опосредована холинергическим противовоспалительным каскадом (ХПК), поскольку показано, что тилорон является избирательным частичным агонистом α7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов [72—74]. Как индуктор ХПК, тилорон способен подавлять синтез провоспалительных цитокинов, играющих определяющую роль в развитии пневмонии (вследствие некроза, массового повреждения альвеол и геморрагии) у лиц, инфицированных свиным гриппом (H1N1)[75, 76].
Вместе с тем тилорон подавляет реакции клеточного иммунитета туберкулинового типа. С этой способностью связывают его эффективность при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите и ревматоидном артрите [77]. З.Ш. Гараева [78] успешно использовала Лавомакс
у больных тяжелыми формами псориаза, в том числе псориатическим артритом. Считается, что снижение интенсивности иммунного ответа, протекающего как реакция гиперчувствительности замедленного типа, обусловлено активацией Т-лимфоцитов супрессоров. Тилорон не влияет на генерацию клеток-эффекторов реакции гиперчувствительности замедленного типа, но изменяет их свойства, в частности способность к циркуляции.
Данные по фармакокинетике и лекарственному взаимодействию тилорона с другими средствами начали появляться в литературе с 1977 г. [79]. После приема внутрь препарат быстро абсорбируется в ЖКТ, его биодоступность составляет 60%, связывание с белками плазмы — около 80%. Тилорон не подвергается биотрансформации и не кумулирует в организме, выводится в неизмененном виде с калом и мочой. Данные свойства подтверждены испытаниями безопасности тилорона и индукции ИФН на добровольцах в 1971 г. [80]. В небольшом исследовании, включавшем 14 пациентов, которым назначали тилорон, у 2 человек (полученные дозы составили 152 и 189 г, что соответствует 1216 и 1512 таблеткам по 125 мг, при рекомендованных 80—100 таблетках в год) препарат вызвал ретинопатию и кератопатию, причем острота зрения не уменьшилась, а эти эффекты оказались постепенно обратимыми после прекращения лечения [81, 82]. Период полувыведения составляет 48 ч. В связи с расширением клинических показаний для назначения тилорона, особенно в онкологии, необходим контроль концентрации в биологических жидкостях организма. Для количественного определения препарата в крови и моче был разработан метод жидкостной хроматографии тандем-масс-спектрометрии. Данные контрольных исследований, проведенных с участием здоровых добровольцев, опубликованы в 2008 и 2010 г. [83, 84].
Индукторы ИФН, в том числе тилорон, способны снижать активность ферментной системы – цитохрома Р-450. Предполагается, что этот эффект обусловлен самим индуцируемым ИФН, поскольку показано аналогичное снижение активности ряда изоформ CYP при непосредственном введении ИФН [85, 86]. Таким образом, при назначении тилорона следует учитывать возможность снижения скорости цитохром P-450 опосредованного метаболизма других лекарственных препаратов и, возможно, соответствующим образом корректировать их дозировку и/или режимы введения.
Установлено, что тилорон имеет в своей структуре одновременно катионные и липофильные группы. Следовательно, объяснимо усиление эффекта при одновременном назначении лекарственных препаратов с таким же химическим строением, например, амиодарона, азитромицина, гентамицина, бромгексина, эритромицина [87].
Совместное применение тилорона и метронидазола позволило существенно снизить частоту и силу проявления побочных эффектов, связанных с гепатотоксичностью метронидазола. Этим же механизмом, вероятно, обусловлены антимутагенная и антиканцерогенная активности тилорона [88—90].
Многие препараты метаболизируются и инактивируются в организме путем ацетилирования. Скорость ацетилирования определена во многом генетически, а также может варьировать под воздействием других препаратов. Поскольку тилорон проходит процессинг в эндоплазматическом ретикулуме, где присутствует ацетилтрансфераза, то не исключено его влияние на ацетилирование.
Экспериментально (на крысах) изучали возможную связь между применением тилорона и процессом ацетилирования модельного вещества прокаинамида на крысах [91]. Предварительное применение тилорона приводило к увеличению на 1/3 скорости ацетилирования, что может потребовать дополнительной коррекции доз препаратов, которые потенциально подвержены ацетилированию, таких как сульфаниламидные препараты, противотуберкулезные (фтизопирам, изониазид) и другие.
R. Drobitch и соавт. [92] через 48 ч после назначения крысам тилорона в дозе 50 мг/кг оценивали процессы ацетилирования прокаинамида (с учетом периода полувыведения препарата). Ацетилирующая активность крови и почек не была нарушена. Активность N-ацетилтрансферазы сохранялась. Cодержание печеночного ацетилкоэнзима А было полностью восстановлено.
Заключение
Представленные в обзоре данные свидетельствуют о том, что получен большой опыт клинического применения Лавомакса
, изучены его основные биологические и фармакологические эффекты, разработаны показания и схемы применения. Опыт применения
Лавомакса
подтверждает его эффективность при урогенитальном хламидиозе, герпесвирусных инфекциях, ВПЧ, хроническом простатите, дисбиотических нарушениях урогенитального тракта. В то же время продолжаются исследования, связанные с изучением антифиброзирующего свойства тилорона. Это перспективное направление ориентировано на применение препарата в онкологии (при фибросаркоме и других опухолях), пульмонологии (для лечения фиброза при силикозе легких).
