Зульбекс® (Zulbex®)
Система цитохрома Р450
Рабепразол натрия, как и другие ИПП, метаболизируется с участием системы цитохрома Р450 (CYP450) в печени. В исследованиях in
vitro
на микросомах печени человека было показано, что рабепразол натрия метаболизируется изоферментами CYP2C19 и CYP3A4.
Исследования с участием здоровых добровольцев показали, что рабепразол натрия не имеет фармакокинетических или клинически значимых взаимодействий с лекарственными препаратами, которые метаболизируются системой цитохрома Р450 — варфарином, фенитоином, теофиллином и диазепамом (независимо от того, как метаболизируют пациенты диазепам — быстро или медленно).
Было проведено исследование комбинированной терапии с антибактериальными препаратами. В данном четырехстороннем перекрестном исследовании участвовали 16 здоровых добровольцев, которые получали 20 мг рабепразола, 1000 мг амоксициллина, 500 мг кларитромицина или комбинацию этих трех препаратов (РАК — рабепразол, амоксициллин, кларитромицин). Показатели AUC и Сmах для кларитромицина и амоксициллина были схожими при сравнении комбинированной терапии с монотерапией. Показатели AUC и Сmах для рабепразола увеличились на 11 % и 34 % соответственно, а для 14-гидрокси-кларитромицина (активного метаболита кларитромицина) AUC и Сmах увеличились на 42 % и 46 % соответственно для комбинированной терапии в сравнении с монотерапией. Данное увеличение показателей воздействия для рабепразола и кларитромицина не было признано клинически значимым.
Взаимодействие вследствие ингибирования секреции желудочного сока
Рабепразол натрия вызывает и продолжительное подавление секреции желудочного сока. Поэтому может происходить взаимодействие с веществами, для которых абсорбция зависит от pH желудочного сока. При одновременном приеме с рабепразолом натрия абсорбция кетоконазола уменьшается на 30 %, а абсорбция дигоксина увеличивается на 22 %. Следовательно, при одновременном применении рабепразола натрия с кетоконазолом, дигоксином или другими лекарственными препаратами, для которых абсорбция зависит от pH желудочного сока, пациенты должны находится под наблюдением врача для решения вопроса о необходимости коррекции дозы.
Атазанавир
При одновременном применении атазанавира 300 мг/ритонавира 100 мг с омепразолом (40 мг один раз в сутки) или атазанавира 400 мг с лансопразолом (60 мг один раз в сутки) здоровыми добровольцами наблюдалось существенное снижение воздействия атазанавира. Абсорбция атазанавира зависит от pH желудочного сока. Хотя одновременный прием с рабепразолом не изучался, схожие результаты ожидаются также для других ингибиторов протонного насоса. Таким образом, не рекомендуется одновременный прием атазанавира с ИПП, включая рабепразол.
Антацидные средства
В клинических исследованиях антацидные лекарственные средства применялись одновременно с рабепразолом натрия. Клинически значимого взаимодействия рабепразола натрия с гидроксидом алюминия или с гидроксидом магния не наблюдалось.
Прием пищи
В клиническом исследовании при приеме рабепразола натрия и пищи с низким содержанием жиров клинически значимых взаимодействий не наблюдалось. Прием рабепразола натрия одновременно с обогащенной жирами пищей может замедлить всасывание рабепразола до 4 часов и более, однако Сmах и AUC не изменяются.
Циклоспорин
Исследования в условиях in
vitroс
использованием микросом печени человека показали, что рабепразол ингибирует метаболизм циклоспорина с IC50 62 мкмоль, т. е. в концентрации, в 50 раз превышающей Сmах для здоровых добровольцев после 20 дней приема 20 мг рабепразола. Степень ингибирования схожа с таковой для омепразола в эквивалентных концентрациях.
Метотрексат
Согласно данным сообщений о нежелательных явлениях, данным опубликованных фармакокинетических исследований и данным ретроспективного анализа, можно предположить, что одновременный прием ИПП и метотрексата (прежде всего в высоких дозах) может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить Т1/2. Тем не менее специальных исследований лекарственного взаимодействия метотрексата с ИПП не проводилось.
Влияние на результаты лабораторных исследовании
Применение ИПП приводит к снижению кислотности желудочного сока, что может привести к увеличению концентрации хромогранина A (CgA) в сыворотке крови. Повышенный уровень CgA может привести к ошибочной интерпретации результатов лабораторных исследований на наличие нейроэндокринной опухоли. Во избежание этого влияния применение препарата Зульбекс® должно быть временно прекращено, по крайней мере за 14 дней до оценки уровня сывороточной концентрации CgA; повторение теста следует рассмотреть в случае, если исходный уровень CgA является высоким.
Зульбекс, 14 шт., 20 мг, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой
Всасывание:
препарат Зульбекс® представляет собой таблетки рабепразола, покрытые кишечнорастворимой (устойчивой в желудке) оболочкой. Такая форма обусловлена неустойчивостью рабепразола в кислой среде. Поэтому всасывание рабепразола начинается только после того, как таблетка покинет желудок. Всасывание быстрое; Сmах рабепразола в плазме крови достигается примерно через 3,5 ч после приема внутрь дозы 20 мг. Сmах и AUC имеют линейный характер в диапазоне доз от 10 мг до 40 мг. Абсолютная биодоступность принятой внутрь дозы 20 мг (по сравнению с в/в введением) составляет примерно 52%, в большей степени за счет пресистемного метаболизма. При неоднократном применении биодоступность, по-видимому, не увеличивается. У здоровых людей Т1/2 из плазмы крови составляет примерно 1 ч (от 0,7 до 1,5 ч), а общий клиренс — (283±98) мл/мин. Клинически значимого взаимодействия, связанного с приемом пищи, нет. Ни пища, ни время приема препарата не влияют на всасывание рабепразола.
Распределение:
у человека рабепразол примерно на 97% связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм и выведение:
рабепразол, как и другие представители класса ингибиторов протонной помпы, метаболизируется в печени, при участии цитохрома Р450 (CYP450). Исследования
in vitro
с печеночными микросомами человека показали, что рабепразол метаболизируется изоферментами CYP450 (CYP2C19 и CYP3A4). В этих исследованиях рабепразол в ожидаемых плазменных концентрациях у человека не подавлял и не стимулировал CYP3A4. Эти результаты свидетельствуют о том, что между рабепразолом и циклоспорином взаимодействия не ожидается. У человека основными метаболитами, обнаруживаемыми в плазме, являются тиоэфир (M1) и карбоксильная кислота (М6), а сульфоновый метаболит (М2), десметилтиоэфир (М4) и конъюгат с меркаптуриновой кислотой (М5) определяются в меньших количествах. Только десметиловый метаболит (М3) обладает малой антисекреторной активностью, но он не определяется в плазме.
После однократного приема внутрь 20 мг 14С-меченного рабепразола неизмененный рабепразол не выводится почками. Примерно 90% принятой дозы выводится почками в форме двух метаболитов: конъюгата с меркаптуриновой кислотой (М5) и карбоксильной кислоты (М6), а также в форме двух неизвестных метаболитов. Остальная часть введенного препарата обнаруживается в содержимом кишечника.
Пол:
с учетом поправок на рост и массу тела не было выявлено половых различий в фармакокинетических параметрах рабепразола в дозе 20 мг.
Нарушение функции почек:
у пациентов с почечной недостаточностью, требующей гемодиализа (Cl креатинина менее 5 мл/мин/1,73 м2) распределение рабепразола было сходным с его распределением у здоровых добровольцев. AUC и Сmах у таких пациентов было примерно на 35% ниже соответствующих показателей у здоровых добровольцев. Средний Т1/2 рабепразола составил 0,82 ч у здоровых добровольцев, 0,95 ч у пациентов на фоне гемодиализа и 3,6 ч — после гемодиализа. Cl креатинина рабепразола у пациентов с нарушением функции почек, требующих поддерживающего гемодиализа, был примерно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.
Нарушение функции печени:
после однократного применения рабепразола в дозе 20 мг пациентами с легкими или умеренными заболеваниями печени в 2 раза увеличилась AUC, и в 2–3 раза увеличился Т1/2 рабепразола по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако после ежедневного применения внутрь дозы 20 мг в течение 7 дней AUC увеличилась только в 1,5 раза, а Сmах — только в 1,2 раза. Т1/2 рабепразола у пациентов с нарушением функции печени составил 12,3 ч по сравнению с 2,1 ч у здоровых добровольцев. Фармакодинамический ответ (контроль рН желудка) в двух группах был клинически сопоставим.
Пожилые пациенты:
у пожилых пациентов несколько снижено выведение рабепразола. После применения рабепразола в течение 7 дней в суточной дозе 20 мг AUC увеличилась примерно в 2 раза, а Сmах возросла на 60% , Т1/2 был увеличен на 30% по сравнению со здоровыми молодыми добровольцами. Признаков накопления рабепразола не отмечено.
Полиморфизм CYP2C19:
после приема внутрь рабепразола в дозе 20 мг у людей с замедленным CYP2C19-метаболизмом AUC и Т1/2 были примерно в 1,9 и 1,6 раз выше соответствующих параметров у лиц с активным метаболизмом, в то время как Сmах увеличилась только на 40%.
Зульбекс таблетки кишечнорастворимые 20 мг 14 шт.
Рабепразол принадлежит к классу антисекреторных препаратов, замещённых бензимидазолов, которые не обладают холинолитическими или антигистаминными (H2) свойствами, а подавляют желудочную секрецию путём ингибирования фермента H+/K+-АТФ-азы (протонной помпы). Эффект препарата зависит от дозы и приводит к подавлению базальной и стимулированной секреции соляной кислоты в желудке, независимо от стимулирующих факторов. Исследования на животных показали, что рабепразол быстро исчезает из плазмы и слизистой оболочки желудка. Будучи слабым основанием, рабепразол быстро всасывается во всех дозировках и накапливается в кислой среде париетальных клеток желудка. Рабепразол конвертируется в сульфенамидную форму путём протонизации и потом взаимодействует с доступными молекулами цистеина протонной помпы. Антисекреторное действие: после приема внутрь 20 мг рабепразола антисекреторный эффект начинает развиваться в течение 1 ч, достигая максимума через 2-4 ч. Подавление базальной и стимулированной пищей секреции соляной кислоты в желудке через 23 ч после приёма первой дозы рабепразола составляет 69 % и 82 %, соответственно, и длится до 48 ч. Ингибирующий эффект рабепразола в отношении секреции соляной кислоты при приёме повторных доз несколько увеличивается, достигая равновесного состояния через 3 дня. После отмены препарата секреторная активность желудка восстанавливается через 2-3 дня. In vitro было установлено, что рабепразол оказывает бактерицидный эффект на Helicobacter pylori. Эрадикация Helicobacter pylori рабепразолом и антимикробными препаратами приводит к высокой степени заживления поражений слизистой оболочки. По результатам клинических исследований установлено, что прием 20 мг рабепразола 2 раза в день в комбинации с двумя антибиотиками, например кларитромицином и амоксициллином или кларитромицином и метронидазолом в течение 1 недели позволяет достичь уровня эрадикации Helicobacter pylori более 80 % у пациентов с гастродуоденальными язвами. При выборе подходящей комбинации для эрадикации Helicobacter pylori следует руководствоваться утвержденными стандартами лечения. У пациентов с персистирующей инфекцией (при наличии первоначально чувствительных штаммов микроорганизмов) необходимо учитывать возможность развития вторичной резистентности к антибактериальным препаратам при выборе режима дозирования. Влияние на сывороточный гастрин: в клинических исследованиях пациенты получали рабепразол в дозе 10 или 20 мг один раз в сутки на протяжении до 43 месяцев. Концентрация гастрина в сыворотке увеличивалась в первые 2 — 8 недель приёма, отражая подавляющее действие на секрецию соляной кислоты, а затем оставалась стабильной при продолжении терапии. Показатели концентрации гастрина возвращались к исходным значениям обычно в течение 1-2 недель после отмены терапии. Образцы биопсии из антральной части и дна желудка, полученные более чем у 500 пациентов, принимавших рабепразол или сравнительное лечение на протяжении до 8 недель, не выявили изменений в ECL-клеточном и гистологическом строении, степени гастрита, частоте развития атрофического гастрита, интестинальной метаплазии или распространённости инфицирования H. рylori более чем у 250 пациентов, наблюдавшихся на протяжении 36 месяцев терапии, не было выявлено значимых изменений исходно существовавших состояний. Прочие эффекты: системный эффект рабепразола в отношении ЦНС, сердечно-сосудистой и дыхательной систем на сегодняшний день не выявлен. Рабепразол, применявшийся внутрь в дозе 20 мг в течение 2 недель, не оказывал влияния на функцию щитовидной железы, углеводный обмен или циркулирующие концентрации паратгормона, кортизола, эстрогенов, тестостерона, пролактина, холецистокинина, секретина, глюкагона, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), ренина, альдостерона или соматотропного гормона. Клинические исследования показали, что рабепразол не вступает в клинически значимое взаимодействие с амоксициллином, не оказывает негативного влияния на концентрацию амоксициллина или кларитромицина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов для эрадикации H. pylori из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
Зульбекс
Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):
очень часто >1/10
часто от > 1/100 до
нечасто от > 1/1000 до
редко от >1/10000 до
очень редко от
В каждой группе нежелательные явления при приеме препарата перечислены в порядке уменьшения их серьёзности.
Со стороны системы кроветворения: редко: нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз.
Со стороны иммунной системы: редко: реакции повышенной чувствительности.
Нарушения метаболизма и питания: редко: анорексия, увеличение массы тела; очень редко: гипонатриемия.
Со стороны нервной системы: часто: головная боль, головокружение, бессонница; нечасто: сонливость, нервозность; редко: депрессия; очень редко: спутанность сознания.
Со стороны органов чувств: редко: расстройство зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко: периферические отёки.
Со стороны дыхательной системы: часто: кашель, фарингит, ринит; нечасто: бронхит, синусит.
Со стороны пищеварительной системы: часто: диарея, рвота, тошнота, боль в животе, запор, метеоризм; нечасто: диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, отрыжка; редко: гастрит, стоматит, изменение вкуса, гепатит, желтуха, печёночная энцефалопатия.
Со стороны кожных покровов: нечасто: сыпь, эритема; редко: зуд, потливость, буллезная сыпь; очень редко: мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто: неспецифическая боль, боль в спине; нечасто: миалгия, судороги икроножных мышц, артралгия.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто: инфекции мочевых путей; редко: интерстициальный нефрит.
Со стороны репродуктивной системы: очень редко: гинекомастия.
Лабораторные показатели: нечасто: повышение активности ферментов печени.
Прочее: часто: астения, гриппоподобное заболевание.
Существующий опыт преднамеренной или случайной передозировки рабепразолом ограничен. Максимально установленное принятое количество препарата не превышало 60 мг два раза в сутки или 160 мг один раз в сутки. Эффекты были незначительно выражены, соответствовали известному спектру нежелательных реакций, которые проходили самостоятельно без какого-либо дополнительного медицинского вмешательства. Специфический антидот неизвестен. Диализ неэффективен. Лечение симптоматическое.
