Цетиризин в практике педиатра
В развитии аллергических реакций значительную роль играют медиаторы различной химической структуры – биогенные амины (гистамин, серотонин), лейкотриены, простагландины, кинины, хемотаксические факторы и др. В последние годы были синтезированы и внедрены в клиническую практику новые препараты с антимедиаторными эффектами – антагонисты лейкотриеновых рецепторов, ингибиторы 5–липооксигеназы, антихемотаксические агенты. Однако основным химическим медиатором аллергического воспаления является гистамин, поэтому блокаторы гистаминовых рецепторов 1 типа (H1R) занимают важное место в контроле атопии [2]. Антигистаминные препараты были одними из первых лекарственных средств для лечения аллергии, их эффективность давно и хорошо изучена, хотя отношение к ним менялось, так же как и место в программах терапии и реабилитации [3]. Первые средства этой группы, доступные для использования в клинической практике, были разработаны еще в 40–х годах прошлого века, с этого времени блокаторы H1R стали традиционными в терапии атопических заболеваний [4]. В настоящее время в арсенале врача имеется много антагонистов H1R с различными свойствами. Антигистаминные препараты первого поколения (дифенгидрамин, хлоропирамин, клемастин, прометазин, мебгидролин, диметинден, ципрогептадин и др.) являются конкурентными блокаторами H1R, связывание их с рецептором происходит быстро и носит обратимый характер. Поэтому для достижения основного фармакологического действия требуются высокие дозы, что приводит к увеличению частоты проявлений побочных свойств. Кратковременность действия этих препаратов требует их многократного применения в течение суток. Антигистаминные средства первого поколения в терапевтических дозах оказывают блокирующее действие на другие рецепторы (холинорецепторы, адренорецепторы), что объясняет связанные с их применением нежелательные побочные эффекты, в частности негативное воздействие на сердечно–сосудистую систему, зрение, мочевыводящую систему, желудочно–кишечный тракт, центральную нервную систему [5]. Антагонисты H1R первого поколения нарушают когнитивные функции, отрицательно влияют на способность к обучению, нарушают сон, обладают кардиотоксичностью, при их применении существует опасность потенциально смертельной передозировки [6]. Высокая частота развития побочных реакций (сонливость, головокружение, головная боль, нарушение координации движений и концентрации внимания, снижение артериального давления, учащение пульса, боли в желудке, запоры, тошнота, рвота, нарушение мочеиспускания, снижение остроты зрения, увеличение массы тела), формирование тахифилаксии, необходимость приема несколько раз в сутки существенно ограничивают использование антигистаминных препаратов 1–го поколения в педиатрической практике [7,8]. Антагонисты H1R 2–го поколения (акривастин, астемизол, азеластин, цетиризин, эбастин, лоратадин и др.) селективно ингибируют гистаминовые рецепторы, тормозят раннюю и позднюю фазы аллергической реакции, сочетают в себе антигистаминную, противоаллергическую и противовоспалительную активность [9,10]. Они не проникают через гематоэнцефалический барьер, не оказывают седативного действия и имеют более высокий профиль безопасности. Препараты обладают быстрым началом действия, продолжительным терапевтическим эффектом, имеют более длинный период полувыведения, назначаются 1 раз/сут. Они не вызывают развития тахифилаксии, при длительном применении их терапевтическая активность не снижается, и потому не требуется смены лекарственного средства [11]. Предполагается, что они могут быть полезны и улучшать качество жизни пациентов с бронхиальной астмой и сопутствующим аллергическим ринитом, хотя необходимо проведение дальнейших исследований [12]. Особое место среди антигистаминных средств 2–го поколения занимает цетиризина гидрохлорид (Зиртек®), синтезированный в 1987 г. Он является метаболитом гидроксизина – представителя первого поколения пиперазиновых антигистаминных препаратов. Три важных показателя характеризуют Зиртек®: высокая специфичность к H1R, низкий уровень метаболизма и существование независимого от блокады H1R действия на клетки, вовлеченные в процесс иммунного ответа. Это вещество в малой степени связывается с серотониновыми, допаминовыми и α–адренергическими рецепторами. Цетиризин (Зиртек®) считается эталоном противогистаминного и противоаллергического препарата, поскольку обладает способностью тормозить высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов, ингибировать активацию эозинофилов и эпителиальных клеток дыхательных путей, подавляя экспрессию молекул межклеточной адгезии (ICAM–1), замедлять агрегацию тромбоцитов и высвобождение лейкотриенов различными типами клеток под действием аллергенных и неаллергенных стимулов. Эффект снижения уровня лейкотриенов при применении цетиризина обусловлен уменьшением перемещения лейкотриен–продуцирующих клеток (эозинофилы, базофилы и макрофаги) к месту аллергического ответа. Цетиризин проникает через гематоэнцефалический барьер в незначительной степени, не обладает выраженным седативным эффектом. Для препарата характерна почечная элиминация: 70% выводится в неизмененном виде с мочой в течение 72 ч. Период полувыведения составляет 10 ч у взрослых и 7 ч – у детей. Цетиризин не ингибирует систему цитохрома Р450 CYR3A4– оксигеназ смешанной функции, что уменьшает его метаболическое превращение в печени. Характерны низкий объем распределения (0,56 л/кг) и высокая способность проникновения в кожу. После однократного применения действие препарата проявляется уже через 20 мин. у половины пациентов, через 24 ч концентрация цетиризина в коже оказывается равной или даже несколько превышающей концентрацию в крови. При курсовом приеме до 8 нед. постоянный уровень в крови достигается в течение 3 сут., в дальнейшем не наступает аккумуляции препарата и не изменяется скорость элиминации. В настоящее время из 40 блокаторов H1R фармакокинетика описана у детей только у 11 [13], особенно мало исследований у детей раннего возраста. Зиртек® – один из самых изученных препаратов у маленьких пациентов, включая младенцев, поэтому его применение возможно с 6–месячного возраста. В рамках исследования ЕТАС™ (Early Treatment of the Atopic Child) на большой группе детей (343 ребенка в возрасте 14–46 мес. с массой тела 8,2–20,5 кг) было показано, что на фармакокинетику цетиризина не влияют эозинофилия, сенсибилизация к аллергенам, АЗ, гастроэнтериты и диарея, прием других медикаментов. Препарат не оказывает токсического воздействия, безопасен при использовании в детском возрасте. Действует в течение 24 ч, это позволяет назначать цетиризин 1 раз/сут. у детей старше 2–6 лет, что очень удобно, особенно на амбулаторном приеме. Цетиризин обладает некоторыми свойствами, уникальными по отношению к другим антигистаминным препаратам. Для него описан стероид–спаринговый эффект: при одновременном назначении цетиризина и ингаляционных кортикостероидов у больных бронхиальной астмой доза кортикостероидов может быть снижена или не повышаться, несмотря на контакт с аллергеном. Цетиризин в дополнение к блокаде H1R подавляет кожный ответ на тромбоцитактивирующий фактор, что дает ему преимущества перед остальными препаратами при кожных проявлениях аллергии [15,16]. Это подтверждено в многочисленных клинических сравнительных исследованиях: способность кумулироваться в кожных покровах позволяет препарату купировать зуд и гиперемию более эффективно, чем таким средствам, как эбастин, эпинастин, терфенадин, фексофенадин и лоратадин [17–19]. Цетиризин традиционно применяется в терапии крапивницы [17,20]; в недавних исследованиях было показано, что удвоенная доза цетиризина может быть эффективной у пациентов с крапивницей, рефрактерной к обычной дозе [21]. В большинстве случаев крапивница, связанная с использованием нестероидных противовоспалительных средств, может предупреждаться цетиризином, что дает новые возможности терапии боли и ревматических расстройств [22]. Цетиризин (Зиртек®) является единственным антигистаминным препаратом с доказанной способностью профилактического воздействия на формирование АЗ, что было показано в масштабном длительном проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании ЕТАС™. [23]. В нем приняли участие более 800 детей из 13 стран (56 клинических центров) в возрасте от 1 до 2 лет, имевших симптомы атопического дерматита, которые в течение 18 мес. принимали препарат и последующие 18 мес. находились под наблюдением. Плацебо или Зиртек® (10 мг/мл) в дозе 0,25 мг на 1 кг массы тела ребенка назначали 2 раза/сут. в виде перорального раствора. Результаты этого исследования позволили уточнить место препарата в терапии и профилактике АЗ. Во–первых, был показан хороший контроль аллергического поражения кожи. В частности, по индексу SCORAD тяжесть течения атопического дерматита снижалась через 18 мес. в обеих группах (p<0,001). Но у детей, получавших плацебо, чаще требовалось дополнительное использование других антигистаминных препаратов (24,9% против 18,6%, p=0,03). В подгруппе пациентов со значением индекса SCORAD≥25 был статистически значимым кортикостероид–спаринг–эффект (в группе плацебо 35,1 против 25,8 в группе препарата Зиртек®; p=0,014). Прием препарата оказал профилактическое действие на крапивницу – число детей, у которых она развилась во время исследования, было существенно меньше в основной группе (в группе плацебо – 16,2%, в группе препарата Зиртек® – 5,8%; p<0,001) [24]. Превентивный эффект в отношении бронхиальной астмы выразился в том, что лечение цетиризином, начатое на первом и втором годах жизни у пациентов с атопическим дерматитом, имевших гиперчувствительность к ингаляционным аллергенам, значительно снижало число случаев последующей бронхиальной астмы – на 50% у сенсибилизированных к пыльце трав и на 40% – у сенсибилизированных к домашней пыли. Результаты последующего наблюдения в течение 18 мес. показали, что у детей, получавших цетиризин, уменьшение риска развития бронхиальной астмы сохранялось. Таким образом, использование цетиризина предупреждает или задерживает развитие бронхиальной астмы у каждого второго ребенка из группы повышенного риска (с атопическим дерматитом, отягощенной наследственностью и сенсибилизацией к пыльце растений и клещам домашней пыли) [25]. Важное место занимает препарат в терапии аллергического ринита, в том числе у детей младшего возраста [26]. Назначение препарата Зиртек® при сезонном аллергическом рините у детей в возрасте 2–6 лет способствовало уменьшению клинических симптомов и восстановлению назальной проходимости. При использовании препарата Зиртек® для лечения сезонного аллергического риноконъюнктивита у детей в возрасте от 6 до 12 лет отмечалось обратное развитие симптомов ринита и конъюнктивита. При аллергическом рините цетиризин оказывает более эффективное действие по сравнению с другими антигистаминными препаратами. В рандомизированном двойном слепом сравнительном исследовании оценивали длительность эффекта цетиризина (10 мг 1 раз/сут.) и фексофенадина (180 мг 1 раз/сут.) после воздействия пыльцы амброзии у больных с сезонным аллергическим ринитом [27]. Препараты продемонстрировали одинаковую скорость начала действия и контроль симптомов ринита в течение 5 ч после приема первой дозы по сравнению с плацебо. Однако через 21–24 ч эффективность цетиризина была на 33% выше, так же как и через 40 мин. после приема второй дозы, по сравнению с фексофенадином. Доказана целесообразность приема цетиризина при острых аллергических реакциях на пищу. Он начинает купировать симптомы так же быстро и эффективно, как дифенилгидрамин, но имеет большую продолжительность действия [28]. Препарат по сравнению с другими новыми антигистаминными препаратами быстрее начинает работать и при других вариантах острых аллергических реакций, вплоть до анафилактических [20]. Применение препаратов у детей раннего возраста всегда требует тщательного изучения их безопасности и воздействия на познавательную деятельность. У взрослых пациентов было показано, что Зиртек® может оказывать влияние на скорость информационных процессов в центральной нервной системе, но эти эффекты не существенны для возникновения когнитивного дефицита [29]. Влияние длительного приема препарата Зиртек® в высокой дозе (0,25 мг/кг 2 раза/сут. в течение 18 мес.) на поведение и когнитивные способности оценивалось в уже упомянутом исследовании ЕТАС™, в котором использовались хорошо валидизированные и стандартизированные опросники по поведению (Behavior Screening Questionnaire) и познавательной деятельности (McCarthy Scales of Children’s Abilities), фиксировался возраст приобретения психомоторных навыков. Анализ результатов не выявил значимых различий в поведении и когнитивной деятельности между детьми, получавшими плацебо и Зиртек®, во время лечения и в период последующего наблюдения, что подтверждает отсутствие неблагоприятных эффектов на поведение и процессы обучения, связанных с пролонгированным использованием препарата Зиртек® у детей младшего возраста с атопическим дерматитом [30]. Между группами детей, получавших Зиртек® и плацебо, не было отмечено клинически значимых различий в неврологическом статусе, состоянии сердечно–сосудистой системы; у пациентов, принимавших Зиртек®, не было выявлено ни одного случая удлинения интервала QT. Одновременный прием препарата Зиртек® с макролидами не влиял на значение интервала QT и уровень активности ферментов печени. Возможность применения цетиризина изучена у беременных женщин в первом триместре беременности: в рамках проспективного наблюдательного когортного исследования по сравнению с контрольной группой препарат не увеличивал количества врожденных пороков развития (OR 1,07; CI 0,21–3,59), частоту самопроизвольных абортов (OR 0,97; CI 0,54 – 1,65), досрочных родов (OR 0,76; CI 0,35–1,5), не отличался и вес новорожденных (р=0,13), что позволяет считать лекарственное средство относительно безопасным в первом триместре беременности [31]. Цетиризин (Зиртек®) входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов [32], одобрен FDA [33]. Оригинальный препарат цетиризина гидрохлорид – Зиртек® (компания UCB Pharma) имеет удобную для применения у детей форму выпуска – капли для приема внутрь. Назначается детям в возрасте от 6 до 12 мес. по 5 капель 1 раз/сут., от 1 года до 2 лет – по 5 капель 2 раза/сут., от 2 до 6 лет – по 5 капель 2 раза/сут. или 10 капель 1 раз/сут. Детям старше 6 лет – по 20 капель или 1 таблетке (10 мг) 1 раз/сут. Таким образом, Зиртек® показан при аллергическом рините, аллергическом конъюнктивите, крапивнице, отеке Квинке и дерматозах, проявляющихся зудом и высыпаниями. Возможность длительного применения позволяет рекомендовать препарат для вторичной профилактики АЗ, при сочетанной патологии. Высокая эффективность и безопасность цетиризина (Зиртек®), подтвержденные научными исследованиями, позволяют широко его использовать в детской практике, в том числе у пациентов младшего возраста из группы повышенного риска формирования бронхиальной астмы. Литература 1. Балаболкин И.И. Актуальные проблемы аллергологии детского возраста на современном этапе // Педиатрия. – 2012. – Т. 91, № 3. – С. 69–75. 2. Кондюрина Е.Г., Зеленская В.В. Антигистаминные препараты в контроле атопических заболеваний у детей // РМЖ. – 2012. – Т. 20, № 2. – С. 56–57. 3. Гущин И.С. Перспективы совершенствования противоаллергического действия Н1–антигистаминных препаратов // Лечащий врач. – 2009. – № 5. 4. Емельянов А.В., Кочергин Н.Г., Горячкина Л.А. История и современные подходы к клиническому применению антигистаминных препаратов // Клиническая дерматология и венерология. – 2010. – № 4. – С. 62–70. 5. Тузлукова Е.Б., Ильина Н.И., Лусс Л.В. Антигистаминные препараты // Русский медицинский журнал. – 2002. – Т. 10, № 5. – С. 269–272. 6. Church М., Maurer М., Simons F. et al. Risk of first–generation Н1–antihistamines: a GA2LEN position paper // Allergy. 2010. № 65. Р. 459–466. 7. Горячкина Л.А. Современные антигистаминные препараты в лечении аллергических заболеваний // Русский медицинский журнал. – 2001. – Т. 9, № 21. – С. 945–950. 8. Коровина Н.А., Чебуркин А.В., Захарова И.Н. и др. Антигистаминные препараты в практике детского врача (руководство для врачей). – М., 2001. – 48 с. 9. Геппе Н.А., Снегоцкая М.Н., Колосова Н.Г., Быховец Е.А. Cовременные антигистаминные и акарицидные препараты в борьбе с аллергическими заболеваниями // Terra Medica. – 2004. – № 4. – С. 18–24. 10. Ревякина В. А. Антигистаминные препараты в клинической практике. Дискуссионные вопросы. Взгляд врача на привычные препараты // Лечащий врач. – 2010. – № 7. 11. Малахов А.Б., Волков И.К., Малахова–Капанадзе М.А. Антигистаминные препараты и их место в терапии аллергических заболеваний // Справочник поликлинического врача. – 2007. – Т. 5, № 1. – С. 23–28. 12. Bachert C., Maspero J. Efficacy of second–generation antihistamines in patients with allergic rhinitis and comorbid asthma // J. Asthma. 2011. Vol. 48(9). P. 965–973. 13. Simons F.E. ETAC Study Group. Population pharmacokinetics of levocetirizine in very young children: the pediatricians’ perspective // Pediatr.Allergy Immunol. 2005. Vol. 16(2). P. 97–103. 14. Hussein Z., Pitsiu M., Majid O. et al. ETAC Study Group. Retrospective population pharmacokinetics of levocetirizine in atopic children receiving cetirizine: the ETAC study // Br. J. Clin. Pharmacol. 2005. Vol. 59(1). P. 28–37. 15. Смирнова Г.И. Антигистаминные препараты в лечении аллергических болезней у детей. – М., 2004. – 64 с. 16. Гущин И.С. Цетиризин – эталон Н1–антигистаминного средства // www.health–medix.com. – 2009. – № 5 (61). – С. 60–70. 17. Belsito D. Second–generation Antihistamines for the Treatment of Chronic Idiopathic Urticaria // J. Drugs Dermatol. 2010. Vol. 9, Is. 5. P. 503–512. 18. Grant J., Riethuisen J., Moulaert B., DeVos C.A double–blind, randomized, single–dose, crossover comparison of levocetirizine with ebastine, fexofenadine, loratadine, mizolastine, and placebo: suppression of histamine–induced wheal–and–flare response during 24 hours in healthy male subjects // Annals of Allergy, Asthma, & Immunology. 2002. Vol. 88. P. 190–197. 19. Kavosh E., Khan D. Second–Generation H1–Antihistamines in Chronic Urticaria. An Evidence–Based Review // Am. J. Clin. Dermatol. 2011. Vol. 12 (6). P. 361–376. 20. Banerji A., Long A., Camargo Jr.C. Diphenhydramine versus nonsedating antihistamines for acute allergic reactions: A literature review // Allergy and Asthma Proceedings. 2007. Vol. 28, № 4. P. 418–426. 21. Okubo Y., Shigoka Y., Yamazaki M., Tsuboi R. Double dose of cetirizine hydrochloride is effective for patients with urticaria resistant: a prospective, randomized, non–blinded, comparative clinical study and assessment of quality of life // J. Dermatolog. Treat. 2011. Vol. 24. 22. Asero R. Cetirizine premedication prevents acute urticaria induced by weak COX–1 inhibitors in multiple NSAID reactors // Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 42(5). P. 174–177. 23. Simons F. Prospective, long–term safety evaluation of the H1–receptor antagonist cetirizine in very young children with atopic dermatitis. ETAC Study Group. Early Treatment of the Atopic Child // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. Vol. 104 (2 Pt 1). P. 433–440. 24. Diepgen T.L. Early Treatment of the Atopic Child Study Group. Long–term treatment with cetirizine of infants with atopic dermatitis: a multi–country, double–blind, randomized, placebo–controlled trial (the ETAC trial) over 18 months // Pediatr. Allergy Immunol. 2002. Vol. 13(4). P. 278–286. 25. Гирина А.А., Заплатников А.Л. «Атопический марш» и антигистаминные препараты: возможна ли превентивная терапия? // РМЖ. – 2012. – № 2. – С. 72–75. 26. Phan H., Moeller M., Nahata M. Treatment of Allergic Rhinitis in Infants and Children. Efficacy and Safety of Second–Generation Antihistamines and the Leukotriene Receptor Antagonist Montelukast // Drugs. 2009. Vol. 69 (18). P. 2541–2576. 27. Day J., Briscoe M., Rafeiro E. et al. Randomized double–blind comparison of cetirizine and fexofenadine after pollen challenge in the Environmental Exposure Unit: duration of effect in subjects with seasonal allergic rhinitis // Allergy Asthma Proc. 2004. Vol. 25(1). P. 59–68. 28. Park J., Godbold J., Chung D. et al. Comparison of Cetirizine to Diphenhydramine in the Treatment of Acute Food Allergic Reactions // J. Allergy Clin. Immunol. 2011. Vol. 128(5). P. 1127–1128. 29. Van Ruitenbeek P., Vermeeren A., Riedel W. J. Histamine H1 receptor antagonist cetirizine impairs working memory processing speed, but not episodic memory // Br. J. Pharmacol. 2010. Vol. 161(2). P. 456–466. 30. Stevenson J., Cornah D., Evrard P. et al. ETAC Study Group. Long–term evaluation of the impact of the h1–receptor antagonist cetirizine on the behavioral, cognitive, and psychomotor development of very young children with atopic dermatitis // Pediatr. Res. 2002. Vol. 52(2). P. 251–257. 31. Weber–Schoendorfer C., Schaefer C. The safety of cetirizine during pregnancy. A prospective observational cohort study // Reprod. Toxicol. 2008. Vol. 26. P. 19–23. 32. Государственный реестр лекарственных средств. – 2012. – Москва: МЗ и СР РФ (Интернет–версия www.drugreg.ru). 33. FDA Approves Zyrtec for Nonprescription Use in Adults and Children – November 21, 2007.
