Фармакологические свойства препарата Циклосерин
бактерицидный антибиотик, нарушает синтез клеточной стенки. Активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов, в концентрации 10–100 мг/л — в отношении Rickettsia spp., Treponema spp. В настоящее время используют только для лечения больных туберкулезом. МПК по отношению к Mycobacterium tuberculosis составляет 3–25 мг/л на жидкой и 5–40 мг/л — на плотной питательной среде. Резистентность микобактерий к циклосерину развивается медленно (после 6 мес лечения — в 20–60% случаев). Не вызывает развития перекрестной лекарственной резистентности. По активности уступает стрептомицину и фтивазиду, но активен в отношении Mycobacterium tuberculosis, устойчивых к этим препаратам и ПАСК. После приема внутрь быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ (70–90%). Время достижения максимальной концентрации — 3–4 ч. Не связывается с белками плазы крови. Хорошо проникает в жидкости и ткани организма, включая СМЖ, грудное молоко, желчь, мокроту, лимфатическую ткань, легкие, асцитическую и синовиальную жидкости, плевральный выпот, проникает через плаценту. В брюшной и плевральной полости содержится 50–100% концентрации препарата в сыворотке крови. Метаболизируется до 35% препарата. Период полувыведения при нормальной функции почек — 10 ч. Выводится путем клубочковой фильтрации в активной форме (через 6 ч — 20%, через 12 ч — 30%, через 24 ч — 50%, через 2–3 сут — до 70%), небольшие количества — с калом.
Обратите внимание!
Описание препарата Левомицетин-Дарница табл. 500мг №10 на этой странице — упрощенная авторская версия сайта apteka911, созданная на основании инструкции/ий по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с оригинальной инструкцией производителя (прилагается к каждой упаковке препарата).
Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.
Применение препарата Циклосерин
Внутрь, непосредственно перед едой (при раздражении слизистой оболочки ЖКТ — после еды), взрослым — по 0,25 г каждые 12 ч в течение первых 12 ч, затем при необходимости, с учетом переносимости дозу постепенно повышают до 250 мг каждые 6–8 ч под контролем концентрации циклосерина в сыворотке крови. Максимальная суточная доза — 1 г. Пациентам в возрасте старше 60 лет, а также с массой тела менее 50 кг — по 0,25 г 2 раза в сутки. Суточная доза для детей — 0,01–0,02 г/кг (не выше 0,75 г/сут).
Бедаквилин в лечении мультирезистентного туберкулеза.
Введение.
Согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) заболеваемость туберкулезом в 2012 году составила 8.6 миллионов случаев с 1.3 миллионов летальных исходов.[1] Несмотря на то, что за последние 20 лет наблюдается небольшое снижение заболеваемости, на первый план выходит проблема мультирезистентного туберкулеза (лекарственная устойчивость как минимум к изониазиду и рифампицину). Так в 2012 году, было зафиксировано 450 000 случаев мультирезистентного туберкулеза, что представляет собой глобальную проблему здравоохранения.[1]
Лечение данной формы туберкулеза – сложный и очень долгий путь, требующий назначения старых препаратов, по большей части, бактериостатиков с большим спектром нежелательных лекарственных реакций.[2] В 2012 году широко лекарственно устойчивый туберкулез (дополнительная резистентность к инъекционной терапии второй линии и фторхинолонам) был диагностирован в 92 странах мира, и количество случаев составляет 9.6% всех пациентов с мультирезистентным туберкулезом.[1]
Бедаквилин (Сиртуро, TMC207) представляет собой диарилхинолин, который ингибирует микобактериальную АТФ-синтазу – фермент, играющий ключевую роль в процессе клеточного дыхания.[3] Это первый противотуберкулезный препарат с принципиально новым механизмом действия, который одобрен для лечения мультирезистентного туберкулеза за последние 40 лет.
Препарат уже доказал свою эффективность in vitro и на мышиных моделях, что позволило продолжить его исследования на пациентах.
Цель.
Оценить эффективность и безопасность бедаквилина в лечении мультирезистентного туберкулеза.
Материалы и методы.
В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование TMC207-C208 были включены пациенты в возрасте от 18 до 65 лет с недавно диагностированным, активным (наличие возбудителя в мокроте), легочным, мультирезистентным туберкулезом. Критериями исключения являлись: предшествующее лечение по поводу мультирезистентного туберкулеза, положительный анализ на ВИЧ с количеством CD4+ лимфоцитов менее 300 на мл3, тяжелые внелегочные и неврологические проявления туберкулеза, тяжелая сердечная аритмия, требующая лекарственной терапии, указание в анамнезе на повышенный риск развития аритмий по типу torsades de pointes, злоупотребление алкоголем и наркотиками, беременность или грудное вскармливание и предшествующее применение бедаквилина. Также было запрещено использование моксифлоксацина, гатифлоксацина и системных ингибиторов цитохрома P-450 3A4 в период исследования и в течение 1 месяца после его завершения.
Исследование проводилось с включением пациентов из Бразилии, Индии, Латвии, Перу, Филиппин, России, ЮАР и Таиланда.
Пациенты были разделены на 2 группы: первая получала бедаквилин в дозе 400 мг 1 раз в день после завтрака в течение первых двух недель, затем по 200 мг 3 раза в неделю в течение 22 недель), вторая — плацебо + все пациенты получали 5-компонентную антитуберкулезную терапию второй линии (этионамид, пиразинамид, офлоксацин, канамицин и циклосерин). При этом внесение изменений в вышеописанную схему разрешалось при наличии данных о серьезных побочных эффектах, низкой чувствительности к препаратам и их отсутствию в стране.
После 24-недельного курса лечения бедаквилин пациенты получали еще в течение 96 недель базовую терапию. Те, кто был исключен из исследования из-за развития нежелательных лекарственных реакций, также продолжались наблюдаться.
Первичной конечной точкой исследования являлось время, необходимое для исчезновения возбудителя из мокроты, которое подтверждалось наличием двух отрицательных анализов мокроты с интервалом не менее 25 дней. Вторичной конечной точкой служило отсутствие микобактерии в культуре через 24 недели и через 120 недель.
Результаты.
В конечный анализ были включены 160 пациентов (64% мужчины): 79 получали бедаквилин и 81 – плацебо.
В первой группе среднее время до исчезновения возбудителя в мокроте было меньше, чем в группе плацебо — 83 дня по сравнению со 125 (HR=2.44, 95% CI, 1.57-3.80; P
У большинства пациентов, получавших бедаквилин, по сравнению с контрольной группой было подтверждено отсутствие микобактерии в мокроте на 24 и 120 неделях исследования – у 52 из 66 пациентов (79%) в первой группе, и у 38 из 66 (58%) во второй на 24 неделе (P=0.008); у 41 из 66 (62%) и у 29 из 66 (44%), соответственно, на 120 неделе (P=0.04).
На 120 неделе из 25 пациентов основной группы, у которых не отмечалось ответа на терапию бедаквинилом, у 8 сохранялись микобактерии в мокроте, у 6 отмечалось сначала исчезновение, а затем вновь их обнаружение, 11 были исключены из исследования после исчезновения микобактерии. В группе плацебо из 37 больных, вышеперечисленные ситуации были диагностированы у 15, 10 и 12 пациентов, соответственно.
Вновь диагностированная резистентность, по крайней мере к одному противотуберкулезному препарату, была выявлена у 2 пациентов из первой группы и у 16 из контрольной.
Безопасность.
10 пациентов из 79 (13%) в группе бедаквинила и 2 из 81 (2%) из группы плацебо – умерли (P=0.02).
Наиболее часто встречающимися нежелательными лекарственными реакциями в основной группе были: тошнота, артралгия и рвота.
На 24 неделе длительность интервала QT в среднем увеличилась на 15.4 мск в группе бедаквинила и на 3.3 мск в контрольной (P
Заключение.
Добавление бедаквилина в 5-компонентной схеме терапии у пациентов с мультирезистентным туберкулезом приводит к более быстрому исчезновению микобактерий из мокроты и в большем проценте случаев к их отсутствию на 24 неделе терапии по сравнению с плацебо. При этом в группе плацебо было зафиксировано меньше смертельных исходов, чем в группе бедаквинила.
Источник: Andreas H. Diacon, M.D., Ph.D., Alexander Pym, M.D., Ph.D., Martin P. Grobusch, M.D., Ph.D., Jorge M. de los Rios, M.D., Eduardo Gotuzzo, M.D., Irina Vasilyeva, M.D., Ph.D., Vaira Leimane, M.D., Koen Andries, D.V.M., Ph.D., Nyasha Bakare, M.D., M.P.H., Tine De Marez, Ph.D., Myriam Haxaire-Theeuwes, D.D.S., Nacer Lounis, Ph.D., Paul Meyvisch, M.Sc., Els De Paepe, M.Sc., Rolf P.G. van Heeswijk, Pharm.D., Ph.D., and Brian Dannemann, M.D. Multidrug-Resistant Tuberculosis and Culture Conversion with Bedaquiline. N Engl J Med 2014; 371:723-732. August 21, 2014.
Литература.
- Global tuberculosis report 2013. Geneva: World Health Organization
- Zumla A, Abubakar I, Raviglione M, et al. Drug-resistant tuberculosis — current dilemmas, unanswered questions, challenges, and priority needs. J Infect Dis 2012;205:Suppl 2:S228-S240
Особые указания по применению препарата Циклосерин
С осторожностью следует применять у детей. Предупредить или уменьшить токсическое действие циклосерина можно, назначая во время лечения глутаминовую кислоту по 0,5 г 3–4 раза в сутки (до еды), и ежедневным в/м введением натриевой соли АТФ (1 мл 1% р-ра). В период лечения необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина и азота мочевины в сыворотке крови), концентрацию циклосерина в сыворотке крови (не должна превышать 30 мкг/мл). В связи с быстрым развитием устойчивости при монотерапии циклосерином рекомендуется его сочетание с другими противотуберкулезными препаратами.
Взаимодействия
Длительное применение хлорамфеникола, который является ингибитором ферментов печени, в предоперационный период или в ходе операции может снизить клиренс и увеличить продолжительность действия алфентанила.
Хлорамфеникол подавляет ферментную систему цитохрома Р450, поэтому при одновременном его применении с противоэпилептическими препаратами (фенобарбиталом, фенитоином), непрямыми антикоагулянтами (дикумарином, варфарином) отмечается ослабление метаболизма этих препаратов, замедление выведения, повышение их концентрации в плазме крови и токсичности.
Пероральные гипогликемические препараты (хлорпропамид, толбутамид). При применении с хлорамфениколом отмечается усиление действия пероральных противодиабетических препаратов (за счет подавления метаболизма в печени и повышения их концентрации в плазме крови), что требует коррекции доз.
Фенобарбитал, рифампицин, рифабутин снижают концентрацию хлорамфеникола в плазме крови путем ускорения его метаболизма в печени.
При одновременном применении с парацетамолом может наблюдаться удлинение Т½ хлорамфеникола.
Фенитоин. При одновременном применении возможно как снижение, так и повышение концентрации хлорамфеникола в плазме крови.
Циклоспорин — при одновременном применении с хлорамфениколом возможно повышение уровня циклоспорина в плазме крови. При одновременном применении данных препаратов необходимо проводить мониторинг концентрации циклоспорина.
Циклофосфамид — одновременное применение удлиняет Т½ циклофосфамида с 7,5 до 11,5 ч.
Такролимус — при одновременном применении с хлорамфениколом могут отмечать повышение уровня такролимуса в плазме крови. При одновременном применении дозу такролимуса необходимо корректировать.
Хлорамфеникорл снижает антибактериальный эффект пенициллинов и цефалоспоринов.
Макролиды (эритромицин, олеандомицин, клиндамицин), линкозамиды (линкомицин), полиеновые антибиотики (нистатин, леворин) — при одновременном применении хлорамфеникола с этими препаратами отмечается взаимное ослабление действия за счет того, что хлорамфеникол может вытеснять эти препараты из связанного состояния или препятствовать их связыванию с 50S-субъединицей бактериальных рибосом. Поэтому следует избегать их одновременного применения.
Циклосерин — одновременное применение усиливает нейротоксичность хлорамфеникола.
Лекарственные средства, подавляющие кроветворение (сульфаниламиды, цитостатики, циметидин, ристомицин), лучевая терапия — одновременное применение может повысить риск угнетения функции костного мозга и тяжесть его проявлений. Поэтому следует избегать их одновременного применения.
Эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы — длительное одновременное применение может привести к снижению надежности контрацепции и повышению частоты прорывных кровотечений.
Препараты железа, фолиевой кислоты, цианокобаламина — хлорамфеникол может снижать эффективность этих препаратов.
Этанол — при одновременном применении этанола возможно развитие дисульфирамоподобной реакции (гиперемия кожных покровов, тахикардия, тошнота, рвота, рефлекторный кашель, судороги).
Передозировка препарата Циклосерин, симптомы и лечение
явления передозировки наблюдаются при концентрации циклосерина в плазме крови от 30 мг/мл и выше (прием высоких доз, нарушение почечного клиренса). Острое отравление может возникнуть при приеме внутрь более 1 г/сут. Симптомы: головная боль, головокружение, спутанность сознания, повышенная раздражительность, парестезия, психоз, дизартрия, парез, судороги, кома. Лечение симптоматическое. Для профилактики нейротоксических эффектов вводят пиридоксин в дозе 200–300 мг/сут. Гемодиализ не эффективен.
Список аптек, где можно купить Циклосерин:
- Москва
- Санкт-Петербург
Побочные эффекты
Наиболее тяжелыми побочными реакциями являются апластическая анемия, угнетение функции костного мозга и серый синдром.
Также возможно развитие побочных реакций со стороны следующих органов и систем.
Со стороны нервной системы и психики: психомоторные расстройства, умеренная депрессия, спутанность сознания, головная боль, энцефалопатия, делирий. Длительное применение высоких доз препарата может привести к нарушению вкуса, снижению остроты слуха и зрения, развитию зрительных и слуховых галлюцинаций, оптического и периферического неврита (в том числе к параличу глазных яблок). При возникновении этих симптомов необходимо немедленно прекратить применение препарата.
Со стороны пищеварительного тракта: диспепсия, вздутие живота, тошнота, рвота (вероятность развития снижается при применении через 1 ч после еды), диарея, раздражение слизистой оболочки полости рта и зева, угнетение микрофлоры кишечника, дисбактериоз, энтероколит, стоматит, глоссит.
Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печени.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: угнетение костного мозга, ретикулоцитопения, снижение уровня гемоглобина в крови, анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, эритроцитопения, панцитопения, редко — апластическая анемия, гипопластическая анемия, агранулоцитоз, цитоплазматическая вакуолизация ранних эритроцитарных форм.
Со стороны кожи, подкожной клетчатки и иммунной системы: аллергические реакции, в том числе в виде лихорадки, сыпи на коже, дерматоза; реакции анафилаксии, в том числе крапивница, ангионевротический отек, отек лица, отек Квинке, зуд, гиперемия.
Другие: возможно развитие суперинфекции, в том числе грибковой, дерматит (в том числе перианальный дерматит), гипертермия, коллапс (у детей).
Были сообщения о развитии реакций Яриша — Герксгеймера (реакция бактериолиза) в ходе терапии брюшного тифа (больше касается парентеральных форм хлорамфеникола).
