Применение препарата Изониазид в лечении и профилактике туберкулеза у детей.

Противопоказания

Применение Изониазида противопоказано независимо от пути введения при непереносимости препарата, эпилепсии и других заболеваниях, сопровождающихся склонностью к судорогам, в случае ранее перенесенного полиомиелита, при нарушениях функции почек и печени, выраженном атеросклерозе.
Применение препарата в дозе свыше 10 мг/кг противопоказано при беременности, легочно-сердечной недостаточности III степени, гипертонической болезни II-III степени, ишемической болезни сердца, распространенном атеросклерозе, заболеваниях нервной системы, бронхиальной астме, псориазе, экземе в фазе обострения, циррозах печени, микседеме. Внутривенное введение Изониазида недопустимо также при флебитах.

Фармакокинетика[править | править код]

Как при приёме внутрь, так и при в/м введении изониазид быстро поступает в кровоток. Антациды, содержащие алюминий, затрудняют всасывание препарата в ЖКТ. После приёма внутрь в обычной дозе максимальная сывороточная концентрация достигается через 1—2 ч и составляет 3—5 мкг/мл.

Изониазид легко проникает в клетки и биологические жидкости, накапливается в очагах казеозного некроза. В значительном количестве он определяется в плевральном выпоте и асцитической жидкости; при менингите концентрация препарата в СМЖ примерно равна сывороточной (Holdiness, 1985). В инфицированных тканях изониазид накапливается постепенно (поначалу его содержание там ниже, чем в мышцах и крови) и сохраняется долгое время в концентрации, значительно превышающей МПК.

От 75 до 95% введённой дозы изониазида выводится с мочой в течение суток, преимущественно в виде метаболитов. Среди последних преобладают продукты ацетили-рования (ацетилизониазид) и ферментативного гидролиза (изоникотиновая кислота). Кроме того, в моче находят небольшое количество конъюгатов изоникотиновой кислоты (вероятно, конъюгата с глицином), одного или нескольких гидразонов изоникотиновой кислоты, а также следовые концентрации N-метилизониазида.

Существуют генетически обусловленные индивидуальные различия в скорости ацетилирования изониазида, вызванные разной активностью ацетилирующих ферментов (Evans et al., 1960). Скорость ацетилирования сильно влияет на сывороточную концентрацию препарата и его Т1/2. Кривая распределения активности ацетилирующих ферментов среди населения имеет два пика; соответственно, выделяют лиц с высокой и низкой активностью этих ферментов (рис. 48.1).

Рисунок 48.1. Двугорбое распределение сывороточной концентрации и Т1/2 изониазида (по данным финских исследователей)

Скорость ацетилирования не зависит от пола и возраста, но зависит от этнической принадлежности. Высокая активность ацетилирующих ферментов характерна для эскимосов и японцев, низкая — для скандинавов, евреев, белого населения Северной Африки. Среди американцев доля лиц с низкой активностью ацетилирующих ферментов составляет примерно 50%. Поскольку высокая активность ферментов кодируется доминантным аллелем аутосомного гена, она наблюдается и у гомо-, и у гетерозигот поданному аллелю. Средняя сывороточная концентрация активного изониазида у таких людей в 2—3 раза ничем у лиц с низкой активностью ацетилирующих ферментов и терапевтический эффект может оказаться недостаточным Поскольку изониазид довольно редко вызывает побочные эффекты, у лиц с высокой активностью ацетилирующих ферментов дозу можно увеличить. Среди населения в целом Т1/2 изониазида колеблется от 1 ч и менее до 4 ч и более (рис. 48.1). У лиц с низкой активностью ацетилирующих ферментов Т1/2 составляет 2—5 ч, а у лиц с высокой активностью ацетилирующих Ферментов — в среднем 70 мин. При печёночной недостаточности Т1/2 изониазида удлиняется. У больных с низкой активностью ацетилирующих ферментов, страдающих печёночной недостаточностью, дозу снижают.

Функция почек мало влияет на элиминацию изониазида, однако у больных с низкой активностью ацетилирующих ферментов при почечной недостаточности концентрация препарата может нарастать до токсического уровня. В дозе 300 мг/сут препарат безопасен при концентрации креатинина в плазме менее 12мг%,или 1,1 ммоль/л (Bowersoxet al., 1973).

Способ применения и дозы

Изониазид применяют внутривенно, внутримышечно, в виде ингаляций, возможно интракаверное введение. Суточную и курсовую дозы изониазида устанавливают для каждого больного индивидуально в зависимости от характера и формы заболевания, степени инактивации и переносимости препарата.

Внутривенно Изониазид вводят для лечения распространенного туберкулеза легких, при массивном бактериовыделении, сопутствующих заболеваниях желудочно-кишечного тракта, больным, уклоняющимся от приема препарата внутрь. Взрослым и подросткам вводят медленно капельно по 10-15 мг на 1 кг массы тела в сутки. Курс лечения в зависимости от эффективности терапии и переносимости препарата — 30-50 вливаний. Для предупреждения побочных явлений при внутривенном введении Изониазида применяют витамин В6 (пиридоксин) и кислоту глутаминовую. Пиридоксин вводят внутримышечно 100 — 125 мг через 30 минут после введения Изониазида, или назначают внутрь 60-100 мг через каждые 2 часа после внутривенных введений Изониазида. Глутаминовую кислоту принимают в суточной дозе от 1 до 1,5 г. После внутривенного введения препарата необходимо соблюдение постельного режима в течение 1-1,5 часов.

Внутримышечно взрослым и подросткам вводят в 10% растворе по 5-12 мг/кг в сутки на протяжении 2-5 месяцев. Для ослабления побочного действия при этом пути введения, внутрь одновременно с введением Изониазида назначают пиридоксин в дозе 60-100 мг (можно также вводить внутримышечно через 30 минут после Изониазида в дозе 100-125 мг/кг).

С целью уменьшения побочного действия, кроме указанных выше пиридоксина и кислоты глутаминовой, внутримышечно вводят 1 мл тиамина бромида (6% раствор) или тиамина хлорида (5% раствор), назначают натриевую соль АТФ.

Ингаляционно Изониазид назначают в 1-2 приема в 10% растворе.

Суточная доза 5-10 мг на 1 кг массы тела. Ингаляции применяют ежедневно в течение 1-6 месяцев.

Преимущественно взрослым при фиброзо-кавернозной и кавернозной формах туберкулеза, при бактериовыделении и в предоперационном периоде 10% раствор препарата в суточной дозе 10-15 мг/кг вводят внутрикавернозно.

Изониазид[править | править код]

Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты) по-прежнему остаётся основным средством лечения туберкулёза. При хорошей переносимости изониазид назначают всем больным туберкулёзом (при условии, что возбудитель чувствителен к препарату).

Историческая справка[править | править код]

Изониазид был открыт почти случайно. В 1945 г. Шорин показал, что никотинамид оказывает бактериостатическое действие на Mycobacterium tuberculosis. Дальнейшие исследования выявили, что таким же действием обладают многие производные пиридина, в том числе производные изоникотиновой кислоты. Зная, что тиосемикарбазоны тоже подавляют рост микобактерий туберкулёза, учёные предприняли попытку синтезировать тиосемикарбазон изоникотинового альдегида. Исходным материалом для синтеза послужил метиловый эфир изоникотиновой кислоты, а первым промежуточным продуктом стал гидразид изоникотиновой кислоты, то есть изониазид. История этого занимательного открытия приведена в обзоре Fox (1953).

Химические свойства[править | править код]

Изониазид представляет собой гидразид изоникотиновой кислоты. Его структурная формула следующая:

Структурная формула изониазида

Изопропиловое производное изониазида, и прониазид (1-изоникотинил-2-изопропилгидразид), тоже подавляет рост микобактерий туберкулёза. Будучи мощным ингибитором МАО, ипрониазид не нашёл применения в качестве противотуберкулёзного средства из-за своих побочных эффектов, зато стал родоначальником одной из групп антидепрессантов (гл. 19).

Антимикробная активность[править | править код]

На покоящиеся микобактерии изониазид действует бактериостатически, а на быстро делящиеся — бактерицидно; МПК составляет 0,025—0,05 мкг/мл. Прежде чем размножение прекратится, микобактерии успевают претерпеть одно или два деления. Изониазид высокоизбирателен в отношении микобактерий; МПК для других микроорганизмов превышает 500 мкг/мл.

В экспериментах на животных изониазид оказался намного эффективнее стрептомицина. В отличие от последнего, изониазид легко проникает в клетки и одинаково хорошо воздействует на микобактерии, расположенные внутри- и внеклеточно.

Среди атипичных микобактерий к изониазиду обычно чувствительны только Mycobacterium kansasii. Однако в любом случае необходимо определить степень чувствительности возбудителя, так как МПК может оказаться довольно высокой.

Устойчивость[править | править код]

Выращивание микобактерий туберкулёза в присутствии возрастающих концентраций изониазида приводит к быстрому отбору устойчивых штаммов, способных расти даже при очень высокой концентрации препарата. Перекрёстная устойчивость к другим противотуберкулёзным средствам не характерна (исключение составляет этионамид, так как по структуре он сходен с изониазидом). Основной механизм устойчивости — мутации гена, кодирующего бактериальный фермент каталазу-пероксидазу. Дефект этого фермента препятствует превращению изониазида в активный метаболит (Blanchard, 1996). Другой механизм устойчивости обусловлен миссенс-мутацией в бактериальном гене inhA, ответственном за синтез миколовых кислот (Baneijee et al., 1994).

Мутации, обусловливающие устойчивость к изониазиду, возникают с вероятностью примерно 1 на 106, а поскольку в туберкулёзной каверне содержится гораздо больше возбудителей (10 —10 ), на фоне монотерапии изониазидом (как и любым другим противотуберкулёзным средством) происходит быстрый отбор устойчивых штаммов. Иногда первоначально чувствительный штамм замещается устойчивым всего за несколько недель лечения. В США до последнего времени распространённость первичной устойчивости микобактерий туберкулёз изониазиду оставалась на уровне 2—5%. Сейчас этот показатель возрос до 8%. Более того, в крупных городах, прибрежных и приграничных районах, а также в некоторых популяциях пример среди выходцев из Азии и Латинской Америки, он может быть гораздо выше (Centers for Disease Control and Prevent’ on, 1999; Iseman, 1993).

Взаимодействие с другими лекарствами

При необходимости Изониазид назначают в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами — антибиотиками, сульфаниламидами (кроме циклосерина).

При одновременном применении Изониазида с препаратами обладающими гепатотоксическими свойствами — увеличивается вероятность появления гепатотоксических реакций. При одновременном применении с рифампицином возрастает риск развития этих реакций (особенно у людей, имеющих нарушения функции печени и у больных алкоголизмом). При одновременном применении с парацетамолом увеличивается риск развития гепатотоксического действия. При одновременном применении Изониазида с карбамазепином или фенитоином, метаболизм последних подавляется, что приводит к повышению их концентраций в плазме крови и усилению токсического действия. Для предотвращения развития этих явлений назначают пиридоксин и глутаминовую кислоту.

Предостережения

Одновременное употребление алкоголя способствует усилению гепатотоксических реакций.

Механизм действия[править | править код]

Уже в 1975 г. было выдвинуто предположение о том, что изониазид подавляет синтез миколовых кислот, важного компонента клеточной стенки микобактерий (Такауа та et al., 1975). Миколовые кислоты есть только у микобактерий, поэтому на другие микроорганизмы изониазид не действует. Механизм действия изониазида сложен; в основе устойчивости к препарату могут лежать мутации по крайней мере пяти бактериальных генов (katG, inhA, ahpC, kasA и ndh). По многочисленным данным, главной мишенью изониазида служит продукт гена inhA — еноил-(ацилпереносящий белок)-редуктаза, участвующая в синтезе миколовых кислот. Этот фермент входит в состав синтазы жирных кислот II и превращает D2-нeнaсыщенные жирные кислоты в насыщенные (Vilcheze et al 2000). Изониазид нарушает синтез миколовых кислот; в клеточной стенке падает содержание липидов, экстрагируемых метанолом, и микобактерии теряют кислотоустойчивость.

Применение препарата Изониазид в лечении и профилактике туберкулеза у детей.

Представительство «Юрия Фарм»

Инструкция к препарату Изониазид>>

Украинский пульмонологический журнал. 2008, № 3. Приложение, с. 36-37

О. И. Билогорцева, В. П. Костромина, В. А. Стриж, Н. В. Симоненкова, А. А. Отрощенко, А. Е. Сиваченко, А. О. Вербняк

ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ИЗОНИАЗИД В ФОРМЕ СИРОПА В ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ

ГУ «Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии имени Ф. Г. Яновского АМН Украины»

Ежегодно в мире регистрируется около 9 млн. новых случаев туберкулеза. Около 1 млн. (11%) приходится на детей в возрасте до 15 лет.

Из них 75% регистрируется в 22 странах с высокой распространенностью туберкулеза, что составляет примерно 80% случаев туберкулеза у детей, которые регистрируются в мире. В целом, в разных странах на долю детей приходится от 3 до 25% и более случаев от общего количества лиц, заболевших туберкулез [5].

Основным методом комплексного лечения больных туберкулезом является этиотропная (антимикобактерильная) терапия. К наиболее эффективным препаратам принадлежит изониазид, который применяется как в комплексном комбинированном лечении больных, так и при проведении химиопрофилактики [3, 4].

Профилактическое лечение, как способ предотвращения туберкулеза, применяется во всем мире. Схемы химиопрофилактики отличаются преимущественно длительностью лечения и колеблются от 3-х до 12-и месяцев в разных странах. Изониазид (и его аналоги) — единственный препарат, который применяется самостоятельно без сочетания с другими противотуберкулезными препаратами [4, 5].

В Украине контингенты детей группы риска, которые находятся под наблюдением детского фтизиатра, проходят соответствующие обследование и, в подавляющем большинстве, профилактическое лечение, составляют ежегодно около 200 тыс. человек. Учитывая длительность лечения и возрастные особенности ребенка, важным есть применение удобной формы препарата [2].

В лечении больных используются преимущественно изониазид отечественных производителей: таблетированные формы, раствор для парентерального применения и изониазид в сиропе. Последний все шире применяется в педиатрической практике.

Изониазид особенно активен против штаммов бацилл ТБ, которые быстро размножаются и находятся в стенках полости в богатой кислородом среде, при нейтральном рН. Изониазид ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу и тормозит синтез миколевых кислот клеточной стенки микобактерии туберкулеза (МБТ). Препарату присуща высокая бактериостатическая и бактерицидная активность по отношению к МБТ — их рост задерживается при концентрации изониазида 0,03 мкг / мл. M. tuberculosis и M. tuberculosis и M. Bovis высокочувствительные к изониазиду, он слабо влияет на возбудителей других инфекционных заболеваний.

Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, легко проникает через гематоэнцефалический барьер, в спинномозговую жидкость, плевральный выпот, асцитическую жидкость, мокроту, слюну, легкие, кожу, казеозные массы. Время достижения максимальной концентрации в крови (Т max) составляет 1-4 часа. Связывание с белками плазмы крови составляет до 10%. Объем распределения 0,56-0,76 л / кг. Туберкулостатическая концентрация после приема в разовой дозе сохраняется в течение 6-24 часов. Проникает через плаценту и экскретируется с грудным молоком.

Метаболизируется в печени путем ацетилирования. Скорость его генетически детерминирована и обусловлена уровнем активности N-ацетилтрансфераза. В зависимости от скорости ацетилирования больных распределяют на «быстрых» и «медленных» инактиваторов. В «быстрых» инактиваторов период полувыведения изониазида составляет 0,5-1,6 часов, а количество неизмененного вещества, выделенного почками, менее 10% в сутки. У «медленных» инактиваторов, соответственно, 2-5 часов и более 10% в сутки. У новорожденных период полувыведения составляет 7,8-19,8 часов, у детей в возрасте 1,5-15 лет — 2,3-4,9 часов. Экскретируется почками преимущественно в виде неактивных метаболитов: в течение 24 часов с мочой выводится 75-95% введенной дозы, незначительное количество выделяется с калом [4].

Изониазид наиболее эффективен при свежих острых процессах, показан для лечения активных форм туберкулеза различной локализации у взрослых и детей как основной препарат.

В терапевтических дозах изониазид хорошо переносится больными. В редких случаях может наблюдаться возникновения побочных реакций: головокружение, тошнота, рвота, гастрит; иногда — повышенная утомляемость, головная боль, нарушение сна, парестезии, у детей — возбуждение; в отдельных случаях возможны нарушения функции печени, кожные сыпи, зуд кожи, эозинофилия, повышение температуры, боль за грудиной; в единичных случаях возможно развитие гинекомастии, дисменореи в связи со стимуляцией коры надпочечников.

Изониазид противопоказан при наличии повышенной чутвительности к нему. Осторожно следует назначать препарат больным эпилепсией, а также при других заболеваниях, сопровождающихся склонностью к судорогам; в случае перенесенного ранее полиомиелита; нарушении функции почек и печени; выраженном атеросклерозе. Прием препарата в дозе выше 10 мг / кг противопоказан при беременности, легочно-сердечной недостаточности III степени, гипертонической болезни II-III степени, ишемической болезни сердца, распространенном атеросклерозе, заболеваниях нервной системы, бронхиальной астме, псориазе, экземе в фазе обострения, хронической почечной недостаточности, гепатите в фазе обострения, циррозе печени, микседеме.

Сравнительное исследование эффективности и безвредности сиропной формы препарата проводилось в 60 детей больных туберкулезом легких в возрасте от 6 до 18 лет в соответствии с требованиями, предъявляемыми Государственным фармакологическим центром МЗ Украины к таким исследованиям. Изучение проводились путем открытого сравнительного, параллельного клинического исследования. В 30 детей основной группы применяли отечественый препарат — Изониазид, сироп 100 мг / 5 мл. Контрольную группу составили 30 детей, также больных туберкулезом легких, которые получали препарат Изониазид, сироп 50 мг / 5 мл (Канада) также в комплексной терапии.

Пациенты основной группы принимали Изониазид, сироп в дозе по 10 мг / кг (или 0,5 мл / кг) 1 раз в сутки после завтрака ежедневно в течение 2-х мес. Пациенты контрольной группы получали референтный препарат Изониазид, сироп также в дозе 10 мг / кг (или 1,0 мл / кг) 1 раз в сутки после завтрака ежедневно в течении 2-х мес.

Сироп изониазида назначали в комплексной терапии совместно с другими антимикобактериальными средствами, а именно — рифампицином и пиразинамид.

Исследуемые препараты назначали пациентам в составе комплексной терапии, которая включала патогенетические препараты в возрастной дозе: витамин В 6 (пиридоксина гидрохлорид), кислота глутаминовая, витамин В 1 (тиамина хлорид), натриевая соль аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), гепатопротекторным средство на основе силимарина. Во время исследования не разрешалось назначения: гепато-и нейротоксических препаратов, антибиотиков, сульфаниламидов, непрямых коагулянтов, бензодиазепинов, фенитоина, карбамазепина, теофиллина, ингибиторов МАО.

Всех пациентов по принципу случайности распределили в основную (30 человек) и контрольную (30 человек) группы, идентичные по полу, возрасту, месту проживания, длительностью заболевания и степенью проявления основных клинических признаков.

Перед включением больного в исследование оценивали собранные и зарегистрированные в индивидуальной регистрационной форме следующие данные: демографические (пол, возраст), физические (рост, масса тела), анамнестические (жизнь и заболевания), рентгенологические (обзорная рентгенография органов грудной полости, томография), результаты клинического обследования (осмотр пациента, пальпация, перкуссия, аускультация), показатели артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС), температуры тела (t °), лабораторные (общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови), микробиологические (бактериоскопия и посев мокроты или промывных вод бронхов на МБТ).

Пациенты, их родители (опекуны) давали информированное согласие на участие в исследованиях и потом адекватно сотрудничали с врачами в течение всего периода лечения и обследования.

Наблюдение и обследование больных выполняли поэтапно: скрининг (первые 2-3 дня при поступлении в клинику) и весь период лечения (60 дней): 1-3, 15, 30, 45, 60-й дни. Периодичность исследований и регистрация данных проводилась в соответствии с разработанной схемой.

Все данные обследования вносились в историю болезни и индивидуальную регистрационную форму. После обследования включали в исследование детей с подтвержденным диагнозом туберкулеза легких и проверки на соответствие критериям включения / исключения, которые приведены выше.

Согласно протоколу исследований, оценку эффективности исследуемого препарата проводили по следующим критериям:

— основные — динамика клинических проявлений туберкулеза (субъективные симптомы и жалобы пациентов, объективные данные, лабораторные тесты); динамика рентгенологических данных;

—вторичные — динамика бактериовыделения по данным микробиологического исследования мокроты или промывных вод бронхов (в МБТ-положительных пациентов).

Оценку эффективности препарата проводили с использованием вышеуказанных критериев по общепринятой шкале эффективности: препарат эффективен — препарат неэффективен.

Шкалу распределения признаков градуировали в баллах согласно степени их выраженности: 0 — отсутствие признака, 1 — слабая степень выраженности или просто наличие признака (в случаях градации «есть-нет»), 2 — умеренная степень выраженности, 3 — значительная степень выраженности.

Переносимость препарата оценивали на основании субъективных жалоб и ощущений пациента и объективных данных, полученных исследователем. Учитывали динамику лабораторных показателей, а также частоту возникновения и характер побочных реакций. Особенное внимание уделяли следующим признакам: тошнота, рвота, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, боли в области желудка, нарушения функции печени, раздражительность, возбуждение, головокружение, головная боль, эйфория, нарушение формулы сна, парестезии, ощущение биения сердца, боль за грудиной, аллергические (эозинофилия, зуд и сыпь на коже, повышение температуры тела), периферические невриты, психозы, гинекомастия, меноррагии, гепатит. Переносимость препарата оценивали по объективным данным в соответствии со шкалой оценки переносимости препарата (переносимость — хорошая, удовлетворительная, неудовлетворительная).

В анализ эффективности включали пациентов, получивших полный курс лечения исследуемыми препаратами. Те пациенты, в которых было допущено любое нарушение требований протокола исследования (критерий включения / выключения, схема лечения и т.п.), в анализ эффективности и переносимости исследуемых препаратов не включались.

Статистическую обработку полученных данных проводили параметрическими методами с применением критерия Стьюдента, если распределение переменных в вариационных рядах отвечал нормальному закону. В других случаях использовали непараметрические методы и критерий Уилкоксона [5].

Изучение динамики клинических признаков туберкулеза в процессе лечения выявило заметные позитивные сдвиги на 30-й день лечения изониазидом в комплексе с другими препаратами. На 60-й день лечения в 87,6% больных состояние значительно улучшилось.

По результатам рентгенологического обследования большинство детей имели процесс в фазе инфильтрации, треть — фазу распада и четверть пациентов — фазу обсеменения. В динамике лечения существенной разницы между группами по этим показателям не выявили. Под влиянием лечения на 60-й день исследования отмечалось рассасывание большинства очагов отсева и уменьшение размеров участков деструкции в легких у (70,0 ± 8,3)% больных основной группы и в (63,3 ± 7,9)% детей контрольной, P> 0,05. При этом частота заживления полостей распада и рассасывания очагов обсеменения составила в основной группе по 6,7%, в контрольной — по 3,3% соответственно, P> 0,05. Выраженная положительная рентгенологическая динамика на конец 2-го месяца наблюдения в виде существенного рассасывания инфильтратов в легких отмечалось у (90,0 ± 9,5)% детей основной и в (86,7 ± 9,3)% лиц контрольной групп, P> 0,05. То есть, полученные данные свидетельствуют об одинаковой эффективности исследуемого и референтного препаратов.

После проведенного лечения, как в основной, так и в контрольной группах, достоверно снизилось количество эозинофилов и лейкоцитов в периферической крови, нормализовалась СОЭ, выросло содержание лимфоцитов.

По данным клинического и биохимического исследования, оба препарата никакого негативного воздействия на почки и печень не оказывали.

Микробиологическое исследование мокроты также проводилось в декретованные сроки. Так, перед началом лечения микобактерии туберкулеза выделяли 2 (6,7%) больных основной и 1 (3,3%) пациента контрольной группы. При контрольном обследовании в декретованные сроки бактериовыделителей не было.

Препарат, который изучался, хорошо переносился большинством пациентов и давал положительный клинический эффект. Переносимость лечения определена как хорошая у 25 (83,3%) пациентов контрольной группы и в 29 (96,7%) лиц основной группы (Р> 0,05); как удовлетворительная — у 4 (13,3% ) детей контрольной группы и у 1 (3,3%) ребенка основной группы (пациент № 14), Р> 0,05; неудовлетворительная (тошнота) — в 1 (3,3%) ребенка контрольной группы. В основной группе неудовлетворительного восприятия лекарств не наблюдалось. Возможных осложнений и выраженных побочных реакций у больных основной и контрольной групп не было, что свидетельствует о низкой токсичность препаратов.

+ Данные проведенного исследования позволяют рекомендовать применение отечественного препарата Изониазид, сироп 100 мг / 5мл как высокоэффективного медикаментозного средства в лечении детей, больных туберкулезом.

Препарат может быть рекомендован для проведения химиопрофилактики туберкулеза и лечения осложнений БЦЖ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Лапач С. Н., Чубенко А. В., Бабич П. Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel.— К.: МОРИОН, 2000 — 319 с.

2. Туберкулез у детей и подростков: Руководство / Под ред. О. И. Король, М. Э. Лозовской — Санкт-Петербург: Питер, 2005— 432 с.

3. Фещенко Ю. І., Мельник В. М. Медичні аспекти боротьби з туберкульозом // Укр. пульмонол. журн. — 2005— № 2. — С. 5–8.

4. Фещенко Ю. І., Мельник В. М., Ільницький І. Г. Основи клінічної фтизіатрії: Керівництво для лікарів (в 2-х томах). К.-Л.: Атлас, 2007. — 1168 с.

5. Guidelines for national tuberculosis programmes of the management of tuberculosis in children.. — WHO, 2006.

Представительство «Юрия Фарм»

Инструкция к препарату Изониазид>>

Побочные эффекты[править | править код]

Из 2000 больных, получавших изониазид, побочные эффекты были отмечены у 5,4%; чаще всего наблюдались сыпь (2%), лихорадка (1,2%), желтуха (0,6%) и нейропатия (0,2%). Аллергические реакции на изониазид могут проявляться лихорадкой, гепатитом и сыпью (кореподобная, пятнисто-папулезная, геморрагическая, крапивница). Возможны гематологические нарушения (агранулоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, анемия). Во время лечения иногда развивается васкулит, сопровождающийся появлением антинуклеарных антител; после отмены препарата васкулит исчезает. С применением изониазида связывают также боль в суставах (в спине, коленных, локтевых, проксимальных межфаланговых суставах, суставах запястья) и рефлекторную симпатическую дистрофию.

У больных, не получающих одновременно с изониазидом пиридоксин, может возникнуть нейропатия, обусловленная авитаминозом В6. Чаще всего она проявляется парестезией кистей и стоп. Это самый распространённый побочный эффект изониазида. При приёме препарата в дозе 5 мг/кг/сут он возникает в 2% случаев, при приёме в более высоких дозах — в 10—20% случаев. Нейропатия чаще развивается у лиц с низкой активностью ацетилирующих ферментов, а также у больных с сахарным диабетом, анемией и истощением. Профилактическое назначение пиридоксина предупреждает развитие авитаминоза В6 даже при длительном (в течение 2 лет) лечении изониазидом.

У больных эпилепсией изониазид может спровоцировать припадки; изредка этот побочный эффект возникает в отсутствие эпилептических припадков в анамнезе. Возможны нейропатия и атрофия зрительного нерва. К другим проявлениям нейротоксического действия изониазида относятся мышечные подёргивания, головокружение, атаксия, парестезия, спутанность сознания. Токсическая энцефалопатия может привести к смерти. Изониазид может вызвать психические расстройства — эйфорию, временное ухудшение памяти, бред, утрату самоконтроля, психоз.

Изониазид ингибирует гидроксилирование одного из фенольных колец фенитоина в пара-положении, поэтому при одновременном приёме этих препаратов у 27% больных (в первую очередь у лиц с низкой активностью ацетилирующих ферментов) возникают симптомы передозировки фенитоина. В таких случаях нужно следить за сывороточной концентрацией фенитоина и при необходимости снижать его дозу. Дозу изониазида менять не следует.

О том, что изониазид вызывает желтуху, известно уже давно, однако сообщения о смертельном поражении печени у больных, получавших этот препарат, появились только в начале 1970-х гг. (Garibaldi et al., 1972). Дальнейшие исследования подтвердили гепатотоксичность изониазида и выявили, что её морфологическим субстратом служат мостовидные и мультилобулярные некрозы гепатоцитов. Если после появления первых признаков гепа-тотоксичности приём препарата не прекратить, тяжесть поражения печени нарастает. Механизмы гепатотоксичности изониазида не ясны, но известно, что его метаболит, ацетилгидразин, вызывает повреждение печени у взрослых. Поэтому у лиц с высокой активностью ацетилирующих ферментов риск поражения печени, по-видимому, выше, хотя доказательств этому пока нет. Алкогольный гепатит усиливает повреждающее действие изониазида, а хроническое носительство вируса гепатита В — нет (McGlynn et al., 1986). Наиболее значимый фактор риска — возраст. У больных моложе 20 лет поражение печени возникает крайне редко, в возрасте 20—34 лет — в 0,3% случаев, в возрасте 35—49 лет — в 1,2% случаев, а в возрасте старше 50 лет — в 2,3% случаев (Bass et al., 1994; Comstock, 1983). Повышение активности аминотрансфераз наблюдается у 12% бальных (Bailey et al., 1974). Всех больных, получающих изониазид, ежемесячно обследуют для выявления признаков поражения печени (снижения аппетита, недомогания, утомляемости, тошноты, желтухи) и предупреждают о том, что в случае появления подобных симптомов приём препарата нужно прекратить. Некоторые авторы рекомендуют также ежемесячно определять активность АсАТ в плазме и отменять препарат, если этот показатель в 5 раз выше нормы (Byrd et al., 1979). Чаше всего гепатит развивается через 4—8 нед после начала лечения. Особую осторожность следует соблюдать при назначении изониазида больным с заболеваниями печени.

Кроме перечисленных выше побочных эффектов изониазид вызывает сухость во рту, боль в эпигастрии, мет-гемоглобинемию, шум в ушах и задержку мочи. Дефицит витамина В6 может проявляться не только неврологическими расстройствами, но и анемией. Лечение пиридоксином в больших дозах постепенно нормализует гематологические показатели (Goldman and В га man, 1972). На фоне терапии изониазидом может развиться волчаночный синдром. Передозировка препарата (например, при попытке самоубийства) проявляется тошнотой, рвотой, головокружением, дизартрией, зрительными галлюцинациями, после чего развиваются эпилептические припадки, метаболический ацидоз, гипергликемия и кома. Антидотом изониазида служит пиридоксин, который назначают в дозах, приблизительно равных количеству принятого изониазида.