Описание препарата ДЖАКАВИ (JAKAVI®)

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма препарата – таблетки:

• 5 мг: круглой формы, почти белого или белого цвета, с гравировкой «NVR» на одной стороне и «L5» – на другой, без фаски;
• 15 мг: овальной формы, двояковыпуклые, почти белого или белого цвета, с гравировкой «NVR» на одной стороне и «L15» – на другой, без фаски;
• 20 мг: продолговатой формы, двояковыпуклые, почти белого или белого цвета, с гравировкой «NVR» на одной стороне и «L20» – на другой, без фаски.

Фасовка таблеток: по 14 шт. в блистерах, в картонной пачке 4 блистера; по 60 шт. в банках, в картонной пачке 1 банка.

Активное вещество: руксолитиниб (в форме фосфата), в 1 таблетке – 5, 15 или 20 мг.

Вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, натрия крахмала гликолат (тип А), целлюлоза микрокристаллическая, повидон, магния стеарат, лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный.

Противопоказания

• возраст младше 18 лет;
• период беременности и лактации;
• повышенная чувствительность к любому из входящих в состав Джакави компонентов.

С осторожностью:

• тяжелые инфекционные заболевания в фазе обострения;
• тяжелая почечная недостаточность и гемодиализ;
• печеночная недостаточность;
• анемия;
• тромбоцитопения;
• нейтропения;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• одновременное применение мощных изоферментов CYP3A4.

Способ применения и дозировка

Препарат показан для перорального применения. Прием пищи на эффективность не влияет.

Начальные дозы для пациентов в зависимости от числа тромбоцитов:

• 50–100×109/л – по 5 мг 2 раза в сутки;
• 100–200×109/л – по 15 мг 2 раза в сутки;
• > 200×109/л – по 20 мг 2 раза в сутки.

В начальной дозе лечение проводят в течение 4 недель. Дальнейшую дозу подбирают индивидуально с учетом переносимости и эффективности Джакави.

В случае снижения числа тромбоцитов меньше 50×109/л или снижения абсолютного количества нейтрофилов менее 0,5×109/л лечение приостанавливают. Возобновляют терапию в дозе 5 мг 2 раза в сутки после повышения числа тромбоцитов/нейтрофилов выше указных показателей. Далее дозу при необходимости постепенно повышают, тщательно контролируя число форменных элементов крови.

При уменьшении количества тромбоцитов меньше 100×109/л рекомендуется снизить дозу Джакави, чтобы избежать перерыва в лечении вследствие развившейся тромбоцитопении.

В случае необходимости и при условии, что число тромбоцитов и нейтрофилов является достаточным, дозу препарата можно увеличивать максимум на 5 мг 2 раза в сутки не чаще чем раз в 2 недели.

Максимально допустимая суточная доза – 50 мг: по 25 мг 2 раза в сутки.

В случае пропуска приема не следует принимать дополнительную дозу. Следующую дозу пациент должен принять в обычное время.

Лечение препаратом продолжают до тех пор, пока сохраняется его терапевтический эффект.

Особые группы пациентов

Пациентам с тяжелой стадией почечной недостаточности (при клиренсе креатинина < 30 мл/минуту) и печеночной недостаточностью рекомендуется снизить начальную дозу на 50%. Больные должны находиться под тщательным контролем. Во избежание развития побочных эффектов при необходимости дозу уменьшают.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, данные по применению руксолитиниба ограничены. Начальная доза для таких больных – 15 или 20 мг 1 раз в сутки в зависимости от числа тромбоцитов. После оценки соотношения пользы и рисков может быть назначена дополнительная доза после процедуры гемодиализа.

Пожилым пациентам в возрасте от 65 лет коррекция дозы не требуется.

Безопасность и эффективность руксолитиниба у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Пациентам, которые одновременно получают мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (нелфинавир, итраконазол, саквинавир, индинавир, вориконазол, кетоконазол, телитромицин, лопинавир, ритонавир, кларитромицин, грейпфрутовый сок) суточную дозу препарата снижают примерно на 50% (либо пропорционально уменьшая дозу при приеме 2 раза в сутки, либо уменьшая частоту приема до 1 раза в сутки, если такой режим возможен). Пациенты должны находиться под тщательным контролем гематологических показателей, а также клинических признаков на предмет развития побочных действий препарата Джакави.

Фармакокинетика

Руксолитиниб относится к I классу молекул по биофармацевтической классификационной системе (Biopharmaceutical Classification System), с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым распадом. В клинических исследованиях руксолитиниб быстро всасывался после перорального применения со временем достижения Cmax приблизительно 1 ч. Абсорбция руксолитиниба составляет 95% или более. Средняя Cmax и общая экспозиция (AUC) повышаются пропорционально в диапазоне доз от 5 до 200 мг. При применении руксолитиниба одновременно с пищей с высоким содержанием жира наблюдались клинически незначимые изменения фармакокинетики руксолитиниба: средняя Cmax незначительно снижалась (24%), в то время как AUC практически не изменялась (повышалась на 4%).

Кажущийся Cssmax составлял 53-65 л у пациентов с миелофиброзом. В клинически значимых концентрациях руксолитиниба связь с белками in vitro(в основном, с альбумином) составила приблизительно 97%. В исследовании на животных было показано, что руксолитиниб не проникает через ГЭБ.

Руксолитиниб является субстратом изофермента CYP3A4. После приема внутрь в крови циркулирует 60% руксолитиниба в неизмененном виде. В крови человека определены 2 основных активных метаболита руксолитиниба, представляющие 25% и 11% AUC. Фармакологическая активность руксолитиниба на 18% складывается из активности его метаболитов. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не является мощным индуктором CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой руксолитиниба пациентам большая часть (74%) радиоактивности определялась в моче (выводилось почками), и 22% выводилось через кишечник. Неизмененное вещество составило менее чем 1% общего выведенного препарата. Средний T1/2 руксолитиниба составляет приблизительно 3 ч.

Фармакокинетика руксолитиниба изменяется пропорционально вводимым (однократно, многократно) дозам препарата.

AUC метаболитов руксолитиниба повышается с увеличением тяжести почечной недостаточности достигает существенных значений у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе. Руксолитиниб не выводится посредством диализа. Для пациентов с тяжелой и терминальной стадиями почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) рекомендуется коррекция дозы руксолитиниба.

Средняя AUC руксолитиниба увеличивалась у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью на 87%, 28% и 65% соответственно, по сравнению с нормальной функцией печени, при этом отсутствует явная взаимосвязь со степенью печеночной недостаточности, основанной на шкале Чайлд-Пью. Конечный T1/2 увеличен у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами (4.1-5.0 ч против 2.8 ч). У пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуется снижение дозы руксолитиниба.

Побочные действия

Наиболее частыми побочными эффектами, выявленными в ходе клинических исследований, являются анемия и тромбоцитопения.

Гематологические нежелательные явления: анемия (81,7%), тромбоцитопения (67,4%), нейтропения (15,3%). Эти реакции носят дозозависимый характер.

К наиболее частым негематологическим лабораторным нарушениям относятся повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (26,2%) и аспарагинаминотрасферазы (АСТ) (18,6%), гиперхолестеринемия (16,6%).

К наиболее частым негематологическим побочным реакциям относятся подкожные гематомы (18,6%), головокружение (14%), головная боль (12,6%).

В III фазе клинических исследований отмена Джакави в связи с развитием побочных эффектов (вне зависимости от причинно-следственной связи) требовалась 9,6% пациентов.

Частота развития побочных действий: очень часто – ≥ 1/10, часто – от ≥ 1/100 до < 1/10, нечасто – ≥ 1/1000 до < 1/100, редко – от ≥ 1/10 000 до < 1/1000, очень редко – < 1/10 000.

Возможные нежелательные реакции:

• со стороны системы кроветворения: очень часто – нейтропения 1 и 2 степени тяжести, тромбоцитопения 1 и 2 степени тяжести, анемия, в т. ч. 3 степени тяжести (> 80–65 г/л), кровотечения (в т. ч. пурпура, петехии, подкожные кровоизлияния, внутричерепные кровоизлияния и желудочно-кишечные кровотечения); часто – тромбоцитопения 3 степени тяжести (50–25×109/л) и 4 степени тяжести (< 25×109/л), нейтропения 3 степени тяжести (< 1–0,5×109/л) и 4 степени тяжести (< 0,5×109/л), анемия 4 степени тяжести (< 65 г/л);
• со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – повышение активности ACT 1, 2 степени, повышение активности АЛТ 1 степени; часто – повышение активности АЛТ в 5–20 раз выше нормы;
• со стороны обмена веществ: очень часто – гиперхолестеринемия 3 и 4 степени; часто – повышение массы тела;
• со стороны пищеварительной системы: часто – метеоризм;
• со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение; часто – нарушение равновесия; нечасто – болезнь Меньера;
• инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – инфекции мочевыводящих путей (цистит, пиурия, уросепсис), инфекции почек; часто – опоясывающий герпес, туберкулез.

Классификация степеней тяжести побочных эффектов:

• 1 – легкая степень;
• 2 – умеренная степень;
• 3 – тяжелая степень;
• 4 – крайне тяжелая степень, угрожающая жизни.

Особые указания

До назначения Джакави необходимо провести общий анализ крови с подсчетом форменных элементов крови. Абсолютное число форменных элементов крови следует контролировать каждые 2–4 недели в период титрования дозы препарата и далее по клиническим показаниям.

При развитии анемии может потребоваться переливание эритроцитной массы пациенту и коррекция дозы препарата.

На 8–12 неделе лечения показатель гемоглобина достигает максимально низкого уровня (на 15–20 г/л ниже исходного показателя). В дальнейшем он постепенно повышается и сохраняется на уровне на 10 г/л ниже исходного (до начала терапии). Такая тенденция наблюдается у пациентов вне зависимости от того, получают ли они гемотрансфузию во время лечения.

Тяжелая нейтропения (3 и 4 стадии) в случае ее развития обычно отмечается к 12 неделе приема Джакави. В целом она обратима и корректируется временной отменой препарата.

Перед назначением терапии рекомендуется провести обследование на наличие и риск развития тяжелых грибковых, бактериальных, вирусных и микобактериальных инфекций. Известны отдельные случаи развития у пациентов, получавших руксолитиниб, туберкулеза. Джакави не должен назначаться до разрешения активного инфекционного процесса тяжелой степени. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения симптомов инфекции, чтобы в случае необходимости незамедлительно провести соответствующее лечение.

Препарат может вызывать развитие опоясывающего герпеса. Врач должен обучить пациента своевременному выявлению ранних признаков этого заболевания, чтобы вовремя начать лечение.

Известен отдельный случай развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациента, принимавшего Джакави. В связи с этим врачам следует настороженно относиться к возникновению нейропсихиатрических симптомов, которые могут свидетельствовать о ПМЛ.

После прекращения лечения могут возвращаться симптомы миелофиброза (усталость, ночная потливость, лихорадка, боль в костях, зуд, снижение массы тела, симптоматическая спленомегалия). В клинических исследованиях общая шкала признаков миелофиброза постепенно возвращалась к исходным показателям на протяжении 7 дней после отмены препарата.

Женщинам фертильного возраста в период применения Джакави рекомендуется использовать надежные методы контрацепции. В случае наступления беременности во время лечения следует тщательно оценить соотношение пользы и рисков с учетом данных об эмбриотоксичности препарата.

Исследования по поводу влияния руксолитиниба на скорость реакций и способность к концентрации внимания не проводились. Однако учитывая вероятность возникновения головокружения, пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении любых работ, требующих внимания.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Принимают внутрь.

Рекомендуемая начальная доза – 15 мг 2 раза/сут для пациентов с количеством тромбоцитов 100-200×109/л; и 20 мг 2 раза/сут для пациентов с количеством тромбоцитов >200×109/л. Максимальная рекомендуемая начальная доза у пациентов с количеством тромбоцитов 50-100×109/л составляет 5 мг 2 раза/сут с последующим титрованием дозы.

Дозу руксолитиниба подбирают индивидуально с учетом безопасности и эффективности проводимого лечения.

Максимальная доза – 25 мг 2 раза/сут.

Абсолютное число форменных элементов крови необходимо контролировать каждые 2-4 недели во время подбора дозы руксолитиниба и далее по клиническим показаниям.

Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), пациентам, находящимся на гемодиализе, пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, пациентам, одновременно получающим сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, грейпфрутовый сок) требуется коррекция режима дозирования.

Лекарственное взаимодействие

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают концентрацию руксолитиниба и удлиняют период его полувыведения. При их одновременном применении следует снижать дозу Джакави примерно на 50%, вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет снижения числа форменных элементов крови и при необходимости корректировать дозу.

При одновременном применении легких и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, эритромицина) несколько увеличивается суммарная концентрация руксолитиниба, но коррекция дозы Джакави не требуется, рекомендуется только тщательное наблюдение за больными и оценка количества форменных элементов крови.

В случае сочетанного применения индукторов изофермента CYP3A4 в начале лечения коррекция дозы руксолитиниба не требуется, однако в случае снижения эффективности Джакави может потребоваться постепенное увеличение его дозы.

У здоровых добровольцев, которые 10 дней получали мощный индуктор изофермента CYP3A4 рифампицин в суточной дозе 600 мг (в 1 прием), суммарная доза руксолитиниба при его однократном приеме в сутки снижалась на 71%, а период полувыведения уменьшался до 1,7 ч (с 3,3 ч). Относительное количество активных метаболитов повышалось по отношению к исходному веществу.

При одновременном назначении Р-гликопротеина или других транспортеров коррекция дозы не рекомендуется.

Фармакологическое действие

Ингибитор протеинтирозинкиназы. Руксолитиниб является селективным ингибитором JAK-киназ (Janus Associated Kinases – JAKs) – JAK 1 и JAK 2. Данные киназы способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы.

Активированные JAK-киназы, воздействуя на цитокиновые рецепторы, активируют STAT-белки (STATs) (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), которые в результате активации транспортируются внутрь ядра и модулируют экспрессию генов. Дисрегуляция пути JAK-STAT ассоциирована с некоторыми видами злокачественных новообразований и повышением пролиферации и выживаемости злокачественных клеток. Миелофиброз – миелопролиферативное заболевание, связанное с дисрегуляцией сигнального пути JAIC1 и JAK2. Как полагают, основой дисрегуляции является высокий циркулирующий уровень цитокинов, которые активируют путь JAK-STAT, приводя к патологическим функциональным мутациям, таким, как JAK2 V 617F, и к подавлению отрицательных регуляторных механизмов. У пациентов с миелофиброзом обнаруживается дисрегуляция JAK сигнального пути, независимо от наличия мутации JAK2V617F.

Руксолитиниб ингибирует цитокин-индуцированное фосфорилирование STAT 3 в цельной крови, как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с миелофиброзом. Руксолитиниб приводит к максимальному ингибированию фосфорилирования STAT 3 через 2 ч после введения, которое возвращалось к исходному показателю через 8 ч у здоровых добровольцев и у пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие кумуляции как исходного вещества, так и его метаболитов.

Исходное повышение воспалительных маркеров, таких как ФНОα, ИЛ-6 и С-реактивный белок, наблюдающееся у пациентов с миелофиброзом, снижается после лечения руксолитинибом. У пациентов с миелофиброзом не отмечалось формирования резистентности к фармакодинамическим эффектам руксолитиниба.

В клиническом исследовании не отмечалось удлинения QT/QTc интервала при применении руксолитиниба однократно в супратерапевтических дозах (200 мг), что указывает на отсутствие влияния на реполяризацию сердца.