Афинитор

Лечение должны проводить только врачи, имеющие опыт иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.

У пациентов с базальной концентрацией 3 нг/мл и более частота острого отторжения (почки и сердца) ниже, чем у пациентов с базальной концентрацией менее 3 нг/мл.

Рекомендуемый верхний предел терапевтической концентрации эверолимуса — 8 нг/мл.

У пациентов с печеночной недостаточностью при одновременном применении мощных индукторов и ингибиторов CYP3A4, при переходе на др. ЛФ и/или если доза циклоспорина значительно снижена, необходимо контролировать концентрацию эверолимуса в крови.

Концентрации эверолимуса при применении диспергируемых таблеток несколько ниже, чем при применении обычных таблеток.

Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (базальная концентрация менее 50 нг/мл).

Эверолимус не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина начинают через 1 мес после почечной трансплантации, что приводит к улучшению функции почек.

Рекомендуемая концентрация циклоспорина (через 2 ч после приема): 0-4 нед — 1000-1400 нг/мл; 5-8 нед — 700-900 нг/мл; 9-12 нед — 550-650 нг/мл; 13-52 нед — 350-450 нг/мл. При этом базальная концентрация циклоспорина должна составлять (нг/мл): 1-й мес — 125-353; 3-й мес — 46-216; 6-й мес — 22-142; 12-й мес — 33-89.

Очень важно (в раннем периоде после трансплантации), чтобы концентрации эверолимуса и циклоспорина не снижались ниже терапевтического диапазона, с целью минимизации риска отсутствия эффекта. До снижения дозы циклоспорина следует уточнить, что равновесная концентрация эверолимуса 3 нг/мл и более.

Существуют ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 50 нг/мл или концентрации циклоспорина в поддерживающей фазе менее 350 нг/мл.

Если пациент не переносит снижение дозы циклоспорина, то следует пересмотреть последующее использование эверолимуса.

У пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина для улучшения функции почек.

При ухудшении функции почек или если КК менее 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. Дозу циклоспорина устанавливают на основании его базальной концентрации.

При пересадке сердца имеются ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 175 нг/мл в первые 3 мес; менее 135 нг/мл — на 6-й мес; менее 100 нг/мл — после 6 мес.

Эверолимус применяют одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, базиликсимабом и ГКС.

Не рекомендуется совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.

Необходимо контролировать концентрации эверолимуса в крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.

В период лечения следует контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований; необходимо свести к минимуму воздействие УФ-излучения, солнечного света, использовать соответствующие солнцезащитные средства. Риск возникновения кожных новообразований связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата.

Чрезмерная иммуносупрессия предрасполагает к развитию инфекций, особенно оппортунистических. Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса.

В течение 3 мес после трансплантации рекомендуют проводить профилактику ЦМВ-инфекции (у пациентов с повышенным риском развития инфекции).

Совместное применение эверолимуса с циклоспорином (микроэмульсия) повышает содержание в сыворотке холестерина и ТГ, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов следует наблюдать с целью выявления гиперлипидемии, при необходимости проводить лечение гиполипидемическими ЛС и назначать соответствующую диету.

В случае выявления гиперлипидемии при назначении иммуносупрессивных ЛС, необходимо оценить соотношение риск/польза.

Следует оценивать соотношение риск/польза продолжения терапии эверолимусом у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными ЛС.

Во время лечения всем пациентам рекомендуется контроль функции почек. При повышении КК следует решить вопрос о коррекции иммуносупрессивной терапии (уменьшение дозы циклоспорина).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении др. ЛС, оказывающих отрицательное влияние на функцию почек. Имеются ограниченные данные по применению эверолимуса у детей при трансплантации почек.

У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови.

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 8 нед после окончания терапии.

Афинитор® (Afinitor)

Всасывание

Максимальная концентрация (Сmах) эверолимуса в крови после приема препарата внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1-2 часа. Сmах при ежедневном приеме препарата изменяется пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. При приеме однократной дозы эверолимуса 20 мг и выше возрастание Сmах происходит менее чем пропорционально дозе, однако значение площади под кривой «конСпособ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек

Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями. Посттрансплантационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов после трансплантации органов.

Пациенты в возрасте ≤18 лет

Применение эверолимуса у детей и подростков до 18 лет по показаниям: распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак и распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом в отсутствие СЭГА, противопоказано.

Пациенты в возрасте ≥ 65 лет

Существенного влияния возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.

Влияние расовой принадлежности

Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас при сходной функции печени не различается.

По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) (после приема внутрь) был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной.

Влияние экспозиции на эффективность

Имелась некоторая корреляция между снижением фосфорилирования 4Е-ВР1 в ткани опухоли и Cmin эверолимуса в крови в стационарном (равновесном) состоянии после ежедневного приема 5 или 10 мг препарата.

Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 очень чувствительно к ингибированию mTOR под влиянием эверолимуса. Подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции eIF-4G было полным при всех значенияхCmin эверолимуса, определяемых в крови при ежедневном приеме препарата в дозе 10 мг.

Афинитор® (Afinitor®)

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак или метастатические нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы

При применении препарата наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥10%) являлись (по мере убывания частоты встречаемости): стоматит, кожная сыпь, диарея, повышенная утомляемость, инфекции, астения, тошнота, периферические отеки, снижение аппетита, головная боль, пневмонит, изменение восприятия вкуса, носовое кровотечение, воспаление слизистых оболочек, рвота, зуд, кашель, одышка, сухость кожи, поражение ногтей и повышение температуры тела. Наиболее частыми побочными реакциями 3-4 степени тяжести (частота ≥2%) были: стоматит, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, пневмонит и сахарный диабет.

Определение частоты нежелательных реакций, возникавших при приеме препарата Афинитор® в дозе 10 мг/сут: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

очень часто — инфекции (оппортунистические инфекции, обострение вирусного гепатита В).

Со стороны обмена веществ и питания:

очень часто — снижение аппетита, уменьшение массы тела; часто — дегидратация.

Со стороны эндокринной системы:

часто — обострение имеющегося сахарного диабета; нечасто — впервые выявленный сахарный диабет.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто — кровотечения, повышение АД; нечасто — тромбоз глубоких вен, хроническая сердечная недостаточность.

Со стороны нервной системы:

очень часто — изменение восприятия вкуса, головная боль, головокружение; нечасто — потеря вкусовой чувствительности.

Со стороны психики:

часто — бессонница.

Со стороны органа зрения:

часто — конъюнктивит, отек век.

Со стороны дыхательной системы:

очень часто — кашель, пневмонит (включая альвеолит, интерстициальную болезнь легких, альвеолярные легочные кровотечения, инфильтрацию легких, легочную токсичность), носовое кровотечение, одышка; часто — легочная эмболия, кровохарканье; нечасто — острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы:

очень часто — стоматит (включая афтозный стоматит и изъязвление языка и слизистой оболочки полости рта), диарея, тошнота, рвота; часто — сухость во рту, боль в ротовой полости, боль в животе, диспепсия, дисфагия.

Со стороны костно-мышечной системы:

часто — артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы:

часто — протеинурия, почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание в дневное время суток.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто — сыпь, сухость кожи, зуд, поражение ногтевых пластин; часто — угревая сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, эритема.

Со стороны системы кроветворения:

нечасто — истинная эритроцитарная аплазия костного мозга.

Общие нарушения:

очень часто — повышенная утомляемость, астения, воспаление слизистых оболочек, периферические отеки, повышение температуры тела, снижение массы тела; часто — боль в груди; нечасто — медленное заживление ран.

Аллергические реакции:

при применении эверолимуса отмечались случаи развития повышенной чувствительности, проявляющейся анафилактическими реакциями, одышкой, «приливами» крови к лицу, болью в груди или ангионевротическим отеком (например, отек дыхательных путей и языка без или с нарушением дыхания).

Со стороны лабораторных показателей:

≥ 10% (по мере убывания) — снижение гемоглобина, лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; повышение концентрации холестерина, триглицеридов, глюкозы, повышение активности ACT, повышение креатинина, повышение активности АЛТ, повышение билирубина в сыворотке крови, гипофосфатемия и гипокалиемия. Большинство отклонений лабораторных показателей были легкой и средней степеней тяжести. Тяжелые (4 степени) отклонения включали лимфопению (2.2%), снижение гемоглобина (2%), гипокалиемию (2%), нейтропению (<1%), тромбоцитопению (<1%), гипофосфатемию (<1%), а также повышение креатинина (1%), холестерина (<1%), активности ACT (<1%), АЛТ (<1%), билирубина (<1%), глюкозы (<1%) в сыворотке крови.

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы

Данные клинического исследования (средняя продолжительность терапии — 9.6 мес)

Наиболее часто (≥ 10%):

стоматит.

Нежелательные реакции 3 степени (≥ 2%)

были представлены стоматитом, нейтропенией, вирусным гастроэнтеритом. Нежелательные реакции 4 степени тяжести не были зарегистрированы.

Определение частоты нежелательных реакций при применении препарата Афинитор®: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

инфекции верхних дыхательных путей, средний отит, пневмония; часто — вирусный гастроэнтерит.

Со стороны дыхательной системы:

часто — кашель, носовые кровотечения, пневмонит.

Со стороны системы кроветворения: часто — нейтропения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы:

очень часто — стоматит (включает изъязвление слизистой оболочки полости рта, губ); часто — боль в ротовой полости, гастрит, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

часто — сыпь (включат макуло-папулезную сыпь, макулезную сыпь, генерализованную сыпь).

Со стороны нервной системы:

часто — судороги.

Нарушения психики:

часто — агрессивность, бессонница.

Общие расстройства:

часто — утомляемость, раздражительность, повышение температуры тела, нарушения походки.

Со сторон половой системы:

часто — аменорея, нерегулярный менструальный цикл.

Лабораторные и инструментальные данные:

часто — повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение концентрации общего холестерина в плазме крови, повышение уровня ЛПНП.

Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥10% (по мере убывания): гематологические —

увеличение АЧТВ, снижение абсолютного количества нейтрофилов, анемия;
биохимические —
гиперхолестеринемия, повышение активности ACT, гипертриглицеридемия, повышение активности АЛТ, гипофосфатемия, гипокалиемия.

Большинство из вышеуказанных нежелательных реакций были легкой (1) или средней (2) степени тяжести.

Отмечались случаи снижения абсолютного количества нейтрофилов 3 степени тяжести.

Данные клинического исследования 2 фазы (средняя продолжительность лечения — 34 мес).

Описанные ниже нежелательные реакции наблюдались только в клинических исследованиях 2 фазы.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

очень часто — синусит, воспаление подкожной клетчатки, гастроэнтерит, фарингит, воспаление наружного уха, инфекции кожных покровов, опоясывающий лишай, желудочные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, назофарингит; часто — абсцесс конечностей, вирусный бронхит.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто — акнеформный дерматит, акне, фурункулез.

Со стороны пищеварительной системы:

очень часто — диарея, часто — рвота, гастрит.

Со стороны органа зрения:

очень часто — конъюнктивит.

Со стороны мочевыделительной системы:

часто — протеинурия.

Лабораторные и инструментальные данные:

часто — снижение концентрации иммуноглобулина G в крови.

Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥ 10%: гематологические —

лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения;
биохимические —
повышение активности ЩФ, повышение концентрации глюкозы, креатинина, снижение концентрации глюкозы. Отмечались случаи повышения активности ACT, ЩФ 3 степени тяжести и снижения абсолютного количества нейтрофилов и лимфоцитов 4 степени тяжести.

Ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом

Наиболее часто (частота ≥1/10%):

стоматит, гиперхолестеринемия, акне, повышенная утомляемость, анемия, повышение активности ЛДГ в плазме крови, лейкопения и тошнота. Наиболее частые побочные реакции 3-4 степени тяжести
(частота ≥ 2%):
стоматит, аменорея. Один летальный случай был зарегистрирован у пациента, получавшего Афинитор®; смерть явилась следствием эпилептического статуса. Связи между причиной смерти и приемом препарата Афинитор® отмечено не было.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто —

инфекции мочевыводящих путей, синусит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны системы кроветворения:

очень часто — анемия, лейкопения, часто — тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ:

часто — снижение аппетита.

Со стороны нервной системы:

часто — головная боль, изменение восприятия вкуса, утрата вкусовой чувствительности.

Со стороны дыхательной системы:

часто — кашель, пневмонит, носовые кровотечения.

Со стороны пищеварительной системы:

очень часто — стоматит (включая афтозный стоматит и изъязвление языка и слизистой оболочки полости рта), тошнота; часто — диарея, рвота, боль в животе, метеоризм.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто — акне, часто — акнеформный дерматит, сухость кожи, папулы.

Со стороны репродуктивной системы:

часто — аменорея, нерегулярный менструальный цикл, маточные кровотечения, влагалищные кровотечения, опсоменорея.

Общие нарушения:

очень часто — повышенная утомляемость.

Со стороны иммунной системы:

часто — реакции гиперчувствительности.

Со стороны мочевыделительной системы:

часто — острая почечная недостаточность.

Со стороны лабораторных показателей:

очень часто — повышение активности ЛДГ; часто — гипофосфатемия, гиперлипидемия, дефицит железа; ≥10% (по мере убывания) — снижение гемоглобина в сыворотке крови, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ACT, AЛT, повышение концентрации глюкозы, билирубина в крови, снижение содержания фосфора в сыворотке крови. Большинство из вышеуказанных побочных реакций были легкой (1-й) или средней (2-й) степени тяжести. Наиболее распространенные отклонения лабораторных показателей 3-4 степени тяжести — гипофосфатемия (5.1%), гипофибриногенемия (2.5%), лимфопения (1.3%) и нейтропения (1.3%), повышение активности ЩФ (1.3%), ACT (1.3%), АЛТ (1.3%), гиперкалиемия (1.3%).

Нежелательные реакции, представляющие особый клинический интерес

В клинических исследованиях при применении препарата отмечались случаи обострения вирусного гепатита В, включая случаи с летальным исходом. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии.

При применении эверолимуса по данным клинических исследований и спонтанных сообщений во время наблюдения в постмаркетинговый период отмечались случаи почечной недостаточности (в т.ч. с летальным исходом) и протеинурии.

Рекомендуется контролировать функцию почек.

При применении эверолимуса по данным клинических исследований и спонтанных сообщений, зарегистрированных в пострегистрационный период, отмечались случаи аменореи (включая вторичную аменорею).