Фармакологические свойства препарата Бортезомиб
бортезомиб оказывает противоопухолевое действие. Обратимо ингибирует химотрипсиноподобную активность протеасомы 26S. Протеасома 26S — крупный белковый комплекс, присутствующей в ядре и цитоплазме всех эукариотических клеток. Эта протеасома — ключевой компонент, катализирующий расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток, регулирует их внутриклеточные концентрации. Кроме того, протеасомы избирательно уничтожают потенциально вредоносные аномальные или развернутые белки, которые при раке (особенно множественной миеломе) могут вырабатываться в повышенных количествах. Так называемый убиквитин-протеасомный путь играет важную роль в регуляции уровня специфических белков, поддерживая таким образом гомеостаз внутри клеток млекопитающих. Ингибируя химотрипсиноподобное действие протеасомы 26S, бортезомиб вызывает торможение протеолиза, приводящего к сложному сигнальному каскаду внутри клетки, нарушение нормального клеточного гомеостаза и, возможно, апоптоз. Результаты экспериментов продемонстрировали, что бортезомиб цитотоксичен для большого количества типов опухолевых клеток in vitro. Он также вызывает задержку роста опухоли in vivo в неклинических моделях опухолей, включая множественную миелому. После в/в введения дозы 1,3 мг/м2 максимальная концентрация бортезомиба составляла 509 нг/мл (109–1300 нг/мл) у пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина в диапазоне 31–169 мл/мин. Период полувыведения бортезомиба после первой дозы — 9–15 ч при дозах от 1,45 до 2,0 мг/м2 у пациентов с запущенными злокачественными опухолями. Связывание с белками плазмы крови — в среднем 83% в диапазоне концентраций от 100 до 1000 нг/мл. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека показано, что бортезомиб метаболизируется главным образом путем микросомального окисления с участием изоферментов CYP 3A4, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 2C9 и CYP 1А2 цитохрома Р450. Образующиеся метаболиты неактивны в отношении протеасомы 26S. В объединенной пробе плазмы крови, полученной через 10 и 30 мин после введения, уровень метаболитов был низким по сравнению с уровнем самого вещества. Путь элиминации бортезомиба у человека пока не охарактеризован.
Побочные эффекты препарата Бортезомиб
По результатам проводившихся исследований с участием 228 пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 дважды в неделю в течение 2 нед с 10-дневным перерывом (продолжительность цикла лечения — 21 день) максимально в течение не более 8 циклов. Наиболее частыми побочными эффектами были астенические состояния, включая повышенную утомляемость, общую слабость, недомогание (65%), тошнота (64%), диарея (51%), снижение аппетита, включая анорексию (43%), запор (43%), тромбоцитопения (43%), периферическая нейропатия, включая периферическую сенсорную и обострение периферической нейропатии (37%), лихорадка (36%), рвота (36%), анемия (32%). По крайней мере у 14% пациентов отмечали как минимум один эпизод 4-й степени токсичности, наиболее общими среди них были тромбоцитопения (3%) и нейтропения (3%). Наиболее общими серьезными побочными эффектами были лихорадка (7%), пневмония (7%), диарея (6%), рвота (5%), дегидратация (5%), тошнота (4%). Побочные эффекты, отмеченные исследователями как обусловленные приемом лекарственного средства и вызвавшие прекращение лечения, были отмечены у 18% пациентов. Поводом к прекращению приема лекарственного средства послужили периферическая нейропатия (5%), тромбоцитопения (4%), диарея (2%), повышенная утомляемость (2%). Астенические состояния (повышенная утомляемость, общая слабость, недомогание). Астению отмечали у 65% пациентов в основном 1-й и 2-й степени выраженности. Первоначально повышенная утомляемость отмечалась наиболее часто в течение 1-го и 2-го циклов терапии пациентов. Прекратили лечение из-за возникновения повышенной утомляемости 2% пациентов. Нарушения со стороны ЖКТ, отмечаемые у большинства пациентов, — тошнота, диарея, запор, рвота. Рвота и диарея были чаще всего тяжелыми. Прекратили лечение из-за расстройств со стороны ЖКТ у 5% больных. Снижение аппетита (анорексия) была отмечена как побочный эффект у 43% пациентов. Тромбоцитопения при лечении бортезомибом определялась у 43% пациентов, она характеризовалась дозозависимым уменьшением количества тромбоцитов в период применения бортезомиба (с 1-го по 11-й день) и возвращалась к исходному уровню в период перерыва (дни с 12-го по 21-й) в каждом цикле. Количество тромбоцитов снижалось на 40% по сравнению с исходным. Значения числа тромбоцитов составляли менее 50 тыс. клеток/мкл и менее 10 тыс. клеток/мкл у 27 и 3% пациентов соответственно. Прекратили лечение из-за тромбоцитопении вне зависимости от степени ее выраженности у 4% больных. Периферическая сенсорная нейропатия. Нейропатия, включая сенсорную и обострение периферической нейропатии, отмечалась в 37% случаев. Начальные проявления или обострение предшествующей нейропатии отмечалось на протяжении цикла лечения. Нейропатия была причиной отмены препарата в 6% случаев. Более чем у 80% пациентов, участвовавших в исследовании, определялись признаки и симптомы периферической нейропатии по сравнению с исходным состоянием. Частота нейропатии составила 5% у людей без предшествующей нейропатии. Симптомы улучшались или возвращались к исходному уровню у некоторых пациентов после отмены препарата. Полную оценку зависимости развития этого вида токсичности от времени не проводили. Лихорадка (38 °C) отмечалась как побочный эффект у 36% пациентов. Нейтропению определяли у 26% больных, при этом в 13% случаев она была умеренно выраженной и выраженной — в 3%. Частота фебрильной нейтропении составила ≤1%. Гипотензия (включая сообщения об ортостатической гипотензии) отмечалась у 12% пациентов. Пациенты, у которых отмечалась ортостатическая гипотензия, не имели таковой в начале исследования, у половины больных была предшествующая гипертензия, у 1/3 — периферическая нейропатия. Дозы антигипертензивных препаратов могут быть скорректированы у пациентов, получающих бортезомиб. У 4% пациентов с гипотензией, включая ортостатическую, отмечались одновременно обморочные состояния.
Бортезомиб (Bortezomib)
Серьезные нежелательные реакции нечасто наблюдались во время терапии бортезомибом и включали сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдалась вегетативная нейропатия. Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечались следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, повышенная утомляемость, лихорадка, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в т.ч. сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.
Ниже перечислены побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба.
Побочные эффекты сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту определяли как: очень часто (≥ 10%), часто (≥ 1% и < 10%), нечасто (≥ 0,1% и < 1%), редко (≥ 0,01% и < 0,1%), очень редко (< 0,01%, включая отдельные случаи). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Инфекции и инвазии:
часто — пневмония, простой герпес, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный и офтальмогерпес), грибковые инфекции;
нечасто — инфекция, бактериальные, вирусные инфекции, сепсис (включая септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия (в т.ч. стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожной жировой клетчатки, инфекции, ассоциированные с применением медицинских приборов, инфекции кожи, ушные инфекции, стафилококковые инфекции, зубные инфекции;
редко — менингит (в т.ч. бактериальный), Эпштейна-Барр вирусная инфекция, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):
редко — злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
очень часто — тромбоцитопения, нейтропения, анемия;
часто — лейкопения, лимфопения;
нечасто — панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гемолитическая анемия;
редко — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), тромбоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, нарушения со стороны крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.
Нарушения со стороны иммунной системы:
нечасто — отек Квинке, гиперчувствительность;
редко — анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III).
Нарушения со стороны эндокринной системы:
нечасто — синдром Иценко-Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона;
редко — гипотиреоз.
Метаболические нарушения и нарушения питания:
очень часто — снижение аппетита;
часто — обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипокальциемия, изменение активности ферментов;
нечасто — синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия. гипернатриемия, изменение концентрации мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости;
редко — гипермагниемия, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина В12, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя.
Нарушения психики:
часто — расстройства и нарушения настроения, тревожность, расстройства и нарушения сна;
нечасто — изменения психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбужденное состояние;
редко — суицидальные мысли, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.
Нарушения со стороны нервной системы:
очень часто — нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия;
часто — двигательная нейропатия, потеря сознания (в т.ч. обморок), головокружение, извращение вкуса, вялость, головная боль;
нечасто — тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение равновесия, потеря памяти (искл. деменцию), энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, расстройство речи, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия;
редко — внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства, расстройства движений, расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония мышц.
Нарушения со стороны органа зрения:
часто — отек глаз, нарушения зрения, конъюнктивит;
нечасто — кровоизлияние в глаз, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, усиленное слезотечение, выделения из глаз;
редко — поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, поражение глаз (в т.ч. век), дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия, различные степени нарушения зрения (до слепоты).
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия:
часто — вертиго;
нечасто — звон в ушах, нарушение слуха (до глухоты), дискомфорт в области уха;
редко — кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха.
Нарушения со стороны сердца:
нечасто — тампонада сердца, кардиопульмонарный шок, фибрилляция сердца (в т.ч. фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков), аритимия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т.ч. экссудативный перикардит), кардиомиопатия, желудочковая дисфункция, брадикардия;
редко — трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые нарушения (в т.ч. кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность, остановка синусового узла.
Нарушения со стороны сосудистой системы:
часто — понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления;
нечасто — инсульт, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в т.ч. поверхностный), циркуляторный коллапс (в т.ч. гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома (в т.ч. периренальная), снижение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (в т.ч. окулярная);
редко — эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, изменение окраски вен, венозная недостаточность.
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения:
часто — одышка, носовое кровотечение, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кашель;
нечасто — легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (в т.ч. острый), легочное альвеолярное кровоизлияние, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, заложенность дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание;
редко — дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, нарушения со стороны бронхов, гипокапния, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто — тошнота, рвота, диарея, запор;
часто — кровотечение из ЖКТ (в т.ч. кровотечение слизистой оболочки), диспепсия, стоматит, нарушение тонуса ЖКТ, боль в области горла и глотки, боли в области живота (в т.ч. желудочно-кишечная боль и боль в селезенке), нарушения со стороны ротовой полости, метеоризм;
нечасто — панкреатит (в т.ч. хронический), рвота кровью, отечность губ, обструкция ЖКТ (в т.ч. кишечная непроходимость), дискомфорт в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит (в т.ч. псевдомембранозный колит), ишемический колит, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, нарушения со стороны ЖКТ, налет на языке, нарушение моторики ЖКТ, нарушения со стороны слюнных желез;
редко — острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы:
часто — изменение активности «печеночных» ферментов;
нечасто — гепатотоксичность (в т.ч печеночные нарушения), гепатит, холестаз;
редко — печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчнокаменная болезнь.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:
часто — сыпь, зуд, эритема, сухость кожи;
нечасто — мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, дерматит, изменение структуры волос, петехия, экхимоз, поражение кожи, пурпура, новообразования кожи, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни, угревая сыпь, волдыри, нарушение пигментации кожи;
редко — реакции со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, индурация кожи, папула, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, поражения кожи неуточненные, эритроз, язвы кожи, поражение ногтей.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани:
очень часто — костно-мышечные боли;
часто — мышечные спазмы, боли в конечностях, слабость мышц;
нечасто — мышечные подергивания, отеки суставов, артрит, тугоподвижность суставов, миопатия, ощущение тяжести;
редко — рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаление костно-мышечной и соединительной ткани, синовиальные кисты.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
часто — нарушение функции почек;
нечасто — острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, жалобы со стороны мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, нарушение мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия;
редко — раздражение мочевого пузыря.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
нечасто — вагинальные кровотечения, боль в гениталиях, эректильная дисфункция;
редко — нарушение функции яичек, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, эпидидимит, боль в области малого таза, изъязвление вульвы.
Врожденные, наследственные и генетические нарушения:
редко — аплазия, мальформация ЖКТ, ихтиоз.
Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом применения:
очень часто — пирексия, повышенная утомляемость, астения;
часто — отеки (в т.ч. периферические), озноб, боль, дискомфорт;
нечасто — ухудшение общего физического здоровья, отек лица, реакции в месте введения, нарушения со стороны слизистых оболочек, боль в области груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация, осложнения от применения катетера, изменение чувства жажды, дискомфорт в области груди, ощущение изменения температуры тела, боль в месте введения;
редко — смерть (в т.ч. внезапная), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения, грыжа, нарушение процессов заживления, воспаление, флебит в месте введения, болезненность, изъязвления, раздражительность, некардиальная боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела.
Изменения лабораторных показателей:
часто — понижение массы тела;
нечасто — гипербилирубинемия, изменение белковых показателей, увеличение массы тела, изменение показателей крови, повышение концентрации С-реактивного белка;
редко — изменение содержания газов в крови, изменения кардиограммы (в т.ч. увеличение зубца QT), изменение протромбинового времени, понижение pH желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, обнаружение вирусов и изменение серологии, изменения в анализе мочи.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:
нечасто — падения, контузии;
редко — трансфузионные реакции, переломы, ригидность, травмы лица, травмы суставов, ожоги, разрывы, боль во время процедуры, радиационное поражение.
Хирургические и терапевтические манипуляции:
редко — активация макрофагов.
Пациенты с мантийноклеточной лимфомой
Показатели безопасности бортезомиба у этих пациентов были сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и повышение температуры тела чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой; а периферическая нейропатия, сыпь и зуд — у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.
Особые указания по применению препарата Бортезомиб
бортезомиб может назначаться только врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Периферическая нейропатия. При возникновении нейропатии в процессе лечения бортезомибом (см. ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ), преимущественно сенсорной (хотя отмечались и другие случаи, в том числе смешанной сенсорно-моторной нейропатии), проводят поддерживающую терапию. У пациентов с предшествующими симптомами (нечувствительность, боль или жжение в руках или ногах) и/ или признаками периферической нейропатии возможно обострение заболевания. Следует проводить наблюдение пациентов для своевременного выявления таких симптомов, как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт или нейропатическая боль. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима дозирования. Гипотензия. Поскольку терапия бортезомибом сопровождается развитием ортостатической гипотензии, следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имевших в анамнезе эпизоды потери сознания, получающих гипотензивные лекарственные средства, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты. При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся застойной сердечной недостаточности, к которой может предрасполагать задержка жидкости. До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Тромбоцитопения обычно максимально выражена на 11-й день цикла, уровень тромбоцитов восстанавливается до исходного значения к следующему циклу. При уменьшении числа тромбоцитов менее 25 тыс./мкл терапию следует приостановить, при восстановлении — продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Имеются сообщения о гастроинтестинальных и интрацеребральных геморрагиях, ассоциированных с вызываемой бортезомибом тромбоцитопенией. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы. Для профилактики тошноты и рвоты применяют противорвотные препараты, при возникновении диареи — противодиарейные лекарственные средства, для профилактики или лечения обезвоживания — регидратационную терапию и поддержание водно-электролитного баланса. В связи с возможным развитием непроходимости кишечника следует проводить динамическое наблюдение больных с запорами. В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для профилактики гиперурикемии — обильное питье, при необходимости — назначение аллопуринола и подщелачивание мочи. При терапии больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, так как неизвестно влияние угнетения активности протеасомы при заболеваниях, сопровождающихся повышением содержания белка. При работе с препаратом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами. Детский возраст: безопасность и эффективность применения у детей не установлены. Исследование токсичности. Бортезомиб проявлял кластогенную активность (структурные хромосомные аберрации) в тесте in vitro на клетках яичника китайского хомячка. Не проявлял генотоксических свойств в тестах in vitro (тест Эймса) и in vivo (микроядерный тест у мышей). Оценка влияния бортезомиба на состояние репродуктивных тканей проведена в исследованиях общей токсичности. В 6-месячном токсикологическом исследовании у крыс определяли дегенеративные процессы в яичниках при дозах ≥0,3 мг/м2 (1/4 рекомендуемой клинической дозы) и дегенеративные изменения в яичках при дозе 1,2 мг/м2. Таким образом, бортезомиб может оказывать эффект на фертильность представителей обоих полов. Применение в период беременности и кормления грудью. Назначать бортезомиб в период беременности можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных не проведено). Неизвестно, проникает ли бортезомиб через плаценту. В случае его применения при беременности или при планировании беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко женщин. Поскольку многие лекарственные средства экскретируются в грудное молоко и могут оказывать серьезное неблагоприятное воздействие на детей, находящихся на грудном вскармливании, на время терапии бортезомибом необходимо прекратить кормление грудью. Некоторые побочные эффекты (повышенная утомляемость, головокружение, ортостатическая гипотензия, нарушение зрения), могут сказаться на способности управлять автомобилем и выполнять деятельность, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поэтому следует соблюдать особую осторожность.
Описание препарата БОРТЕЗОМИБ (BORTEZOMIB)
С осторожностью применять при тяжелых нарушениях функций печени и почек, при указаниях в анамнезе на обмороки, диабетическую невропатию, у пациентов, получающих гипотензивные препараты, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты.
При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение ГКС и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу антигипертензивных препаратов.
Требуется особая осторожность при назначении препарата пациентам с наличием факторов риска развития судорог.
До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.
При снижении количества тромбоцитов <25 000/мкл терапию следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.
С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают антидиарейные препараты. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.
В связи с возможным развитием непроходимости кишечника за больными с запорами следует проводить динамическое наблюдение.
При возникновении невропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической невропатии достигает максимума на 5 цикле лечения. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической невропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения бортезомиба.
К развитию симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости.
В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости — аллопуринол и подщелачивание мочи.
При терапии бортезомибом больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, т.к. неизвестно влияние угнетения активности протеасом при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.
При применении у пациентов, получающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и, при необходимости, провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.
При работе с бортезомибом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.
Взаимодействия препарата Бортезомиб
В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что бортезомиб является субстратом для изоферментов цитохрома Р450 CYP 3A4, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 2C9, CYP 1A2. За состоянием пациентов, получающих одновременно бортезомиб и лекарственные средства, являющиеся ингибиторами или индукторами CYP 3A4, следует тщательно наблюдать ввиду возможности развития токсического действия или снижения эффективности терапии. Во время клинических испытаний сообщалось о гипогликемии и гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства. Пациентам, принимающим одновременно бортезомиб и пероральные гипогликемические лекарственные средства, может потребоваться мониторинг уровня глюкозы в крови и корректировка дозы гипогликемического средства.
