Буденофальк пена ректальная дозированная 2 мг/доза 14доз баллон

Состав

Фармакодинамика

Будесонид является негалогеносодержащим ГКС с противовоспалительными, противоаллергическими, антиэкссудативными и противоотечными свойствами.

Эти свойства основываются на уменьшении выделения медиаторов из тучных клеток, базофилов и макрофагов; перераспределении и подавлении миграции воспалительных клеток, ингибировании воспалительных реакций; мембраностабилизирующем действии.

Индукция некоторых протеинов (например макрокортин) возможно является одним из специфических механизмов действия будесонида. Ингибируя фосфолипазу А2, эти протеины участвуют в метаболизме арахидоновой кислоты и таким образом предупреждают образование медиаторов воспаления ЛТ и ПГ. Так как процесс индукции синтеза протеинов требует некоторого промежутка времени, полный терапевтический эффект будесонида развивается постепенно.

Фармакокинетика

Капсулы кишечнорастворимые

Будесонид обладает выраженными липофильными свойствами и быстро абсорбируется в кишечнике вследствие хорошей тканевой проницаемости. По сравнению с классическими ГКС, будесонид имеет очень высокую степень сродства к рецепторам. Благодаря этим свойствам препарат Буденофальк обладает целенаправленным местным действием. Приблизительно 90% будесонида метаболизируется в печени при первом прохождении, и только около 10% оказывает системное воздействие. Из этого количества 90% будесонида связано с альбумином и за счет этого находится в биологически неактивной форме.

Гранулы кишечнорастворимые

Всасывание.

Высвобождение будесонида из гранул начинается через 2–3 ч. После однократного приема натощак 9 мг будесонида Cmax в плазме крови составляет 2,2 нг/мл и достигается примерно через 6 ч. Системная биодоступность при приеме натощак составляет 9–13 %.

Распределение.

Будесонид обладает большим Vd (приблизительно 3 л/кг). Связывание с белками плазмы крови составляет 85–90%.

Метаболизм.

Приблизительно 90% будесонида метаболизируются печенью с образованием метаболитов с низкой ГКС-активностью. Образующиеся метаболиты (6β-гидроксибудесонид и 16α-гидроксипреднизолон) обладают низкой биологической активностью (не более 1% от активности будесонида).

Выведение.

Средний T1/2 составляет примерно 3–4 ч. Одновременный прием пищи замедляет выведение на 2–3 ч, но не изменяет скорость всасывания. Среднее значение клиренса будесонида составляет 10–15 л/мин. Будесонид выводится почками в незначительных количествах.

Пациенты с нарушениями функции печени.

В зависимости от типа и тяжести заболевания печени, метаболизм будесонида в системе цитохрома CYP3A у таких пациентов может быть снижен.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Негалогеновый глюкокортикоид – будесонид является лекарственным средством, используемым в терапии болезни Крона. Эффективность Буденофалька проявляется благодаря мембраностабилизирующему действию, снижению выработки из тучных клеток медиаторов, макрофагов и базофилов, подавлению и перераспределению транспортировки воспалительных клеток, а также угнетению воспалительного процесса.

Одним из характерных механизмов воздействия будесонида принято считать индукцию определенных протеинов (таких как макрокортин). Данные протеины, ингибируя фосфолипазу А2, принимают участие в метаболических преобразованиях арахидоновой кислоты, тем самым предупреждая высвобождение воспалительных медиаторов простагландинов и лейкотриенов. В связи с тем, что процедура индукции репликации протеинов занимает определенное время, полная терапевтическая эффективность Буденофалька формируется постепенно.

Будесонид, в сравнении с представителями классических глюкокортикоидов, обладает довольно высоким уровнем сродства к чувствительным рецепторам, следствием чего является его целенаправленное локальное действие.

Специальная форма ЛС позволяет задерживать всасывание будесонида на 2-3 часа. Пик плазменной концентрации (1-2 нг/мл) приходится на 5-ый час после перорального приема 3 мг препарата. Биодоступность равняется 9-13%, связь с плазменными белками (в большей степени с альбумином) происходит на 85-90%, объем распределения составляет около 3л/кг.

Примерно 90% препарата проходят печеночный метаболизм (при «первом прохождении») с формированием биологически неактивных белковых соединений и лишь оставшаяся часть обладает системным действием. Т1/2, как правило, равен 3-4 часам, а клиренс – 10 л/мин.

Показания препарата Буденофальк

Капсулы кишечнорастворимые

легкая и среднетяжелая формы болезни Крона с вовлечением подвздошной и/или восходящей ободочной кишки;

коллагенозный (коллагеновый) колит;

аутоиммунный гепатит без гистологических признаков цирроза печени.

Гранулы кишечнорастворимые

индукция ремиссии у пациентов с обострением легкой и среднетяжелой формы болезни Крона с поражением подвздошной и/или восходящей ободочной кишки;

индукция ремиссии у пациентов с активным коллагенозным колитом.

Противопоказания

Общее для двух лекарственных форм

гиперчувствительность к будесониду или другим компонентам препарата;

инфекционные заболевания кишечника (бактериальная, грибковая, амебная, вирусная инфекция);

цирроз печени;

непереносимость лактозы, фруктозы, галактозы, дефицит лактазы, дефицит сахарaзы/изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью:

туберкулез; артериальная гипертензия; сахарный диабет; остеопороз; пептическая язва; глаукома; катаракта; отягощенный семейный анамнез по диабету или глаукоме.

Для гранул кишечнорастворимых дополнительно

детский возраст (до 18 лет).

Для капсул кишечнорастворимых дополнительно

период лактации;

детский возраст до 3 лет.

С осторожностью:

беременность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Во время беременности применение препарата Буденофальк возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

У женщин детородного возраста до начала терапии препаратом Буденофальк должна быть исключена возможная беременность, а во время лечения должны применяться надежные методы контрацепции.

До настоящего времени неизвестно, способен ли будесонид проникать в грудное молоко, поэтому в период лечения необходимо отказаться от грудного вскармливания.

Отзывы

Болезнь Крона является хоть и редкой, но достаточно тяжелой хронической патологией с чередованием периодов ремиссии и обострений. Не редко вместе с ней обнаруживают и сопутствующие заболевания ЖКТ, в связи с чем назначаемая терапия чаще всего комплексная и довольно продолжительная. В периоды обострения проводят антибиотикотерапию с параллельным использованием противовоспалительных препаратов (Месалазин, Салофальк) и иногда глюкокортикоидов. В общей характеристике применения гормонов, отзывы о Буденофальке, в особенности в сравнении с прочими препаратами данной группы, носят положительный характер и позволяют выделить это лекарственное средство среди ему подобных.

Побочные действия

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Со стороны обмена веществ и питания:

часто — Синдром Кушинга, например лунообразное лицо, абдоминальное ожирение, снижение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, гипертензия, задержка натрия с развитием отеков, повышенная экскреция калия, снижение функции или атрофия коры надпочечников, красные стрии, стероидные акне, расстройство секреции половых гормонов (например аменорея, гирсутизм, импотенция); очень редко — задержка роста у детей.

Со стороны органа зрения:

очень редко — глаукома, катаракта.

Со стороны ЖКТ:

очень редко — жалобы со стороны желудка, гастродуоденальные язвы, панкреатит, запор.

Со стороны иммунной системы:

часто — повышенный риск инфекционных заболеваний.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

часто — мышечная и суставная боль, мышечная слабость и мышечные подергивания (сокращения), остеопороз; очень редко — асептический некроз костей (бедро и головка плечевой кости).

Со стороны нервной системы:

часто — головная боль; очень редко — доброкачественная внутричерепная гипертензия (
pseudotumor cerebri
), в т.ч. отек диска зрительного нерва у подростков.

Нарушения психики:

часто — депрессия, раздражительность, эйфория; очень редко — множественные психические эффекты и изменения поведения.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

часто — аллергическая экзантема, петехии, экхимозы, замедление заживления ран, контактный дерматит.

Со стороны сосудов:

очень редко — повышенный риск развития тромбозов, васкулит (синдром отмены после длительной терапии).

Общие расстройства:

очень редко — усталость (утомляемость), общее недомогание.

При применении препарата Буденофальк также могут возникать побочные эффекты, характерные для всех системных ГКС. Подобные побочные эффекты зависят от дозы, продолжительности терапии, сопутствующего или предшествующего лечения другими глюкокортикоидными препаратами, а также индивидуальной чувствительности.

При переводе больных с приема системных ГКС на будесонид могут усилиться или вновь возникнуть внекишечные симптомы (особенно поражение кожи и суставов).

В рамках клинических исследований было показано, что частота связанных с ГКС нежелательных явлений на фоне применения препарата Буденофальк 3 мг была меньше (примерно наполовину) по сравнению с пероральной терапией эквивалентными дозировками преднизолона.

Опыт применения будесонида в лечении аутоиммунного гепатита и его вариантной формы

Эффективное лечение аутоиммунного гепатита (АИГ), основанное на комбинации преднизолона с азатиоприном, было разработано почти полвека назад [1] и привело к существенному увеличению продолжительности жизни больных, которая в настоящее время сравнялась с популяционной [2].

В то же время не утихают дискуссии по поводу применения других, альтернативных схем терапии. Это обусловлено тем, что терапия АИГ является продолжительной: согласно недавним рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the Study of the Liver, EASL) она назначается на 3 года или по меньшей мере на 2 года после полной нормализации лабораторных показателей [3]. Кроме того, лечение часто является пожизненным, поскольку в достаточно небольшом проценте случаев удается достичь безмедикаментозного сохранения ремиссии. В то же время существующие режимы терапии, включающие преднизолон, приводят к большому количеству побочных эффектов, обусловленных его системным действием [3].

К сожалению, вероятно в связи с хорошей эффективностью существующей терапии, фактически не проводилось рандомизированных клинических исследований (РКИ) по применению альтернативных иммуносупрессоров при АИГ. Их действие подтверждается преимущественно описанием серий случаев и открытыми исследованиями. Исключение составляет будесонид, по применению которого существуют не только наблюдательные данные, но и результаты мультицентрового РКИ [4]. Будесонид является глюкокортикостероидом (ГКС) 2-го поколения, сродство которого к глюкокортикоидным рецепторам в 15–20 раз выше, чем у преднизолона. Кроме того, при пероральном приеме 90% его метаболизируются в печени при ее первом прохождении [4].

В проведенном M. P. Manns c соавт. в 2010 г. многоцентровом проспективном двойном слепом активно контролируемом РКИ назначение будесонида (в дозе 9 мг/сут) в комбинации с азатиоприном достоверно чаще (в 60,0% против 38,8% случаев) позволяло достичь биохимической ремиссии АИГ через 6 месяцев лечения, чем стандартная терапия преднизолоном (40 мг с последующим снижением до 10 мг) и азатиоприном. При этом системные побочные эффекты отсутствовали у 72,0% пациентов (в сравнении с 46,6% получавших преднизолон). В дальнейшем все пациенты принимали будесонид в открытом режиме. Среди пациентов, которые первоначально получали преднизолон, стероидные побочные эффекты снизились с 44,8% до 26,4% [5]. Недостатками работы M. P. Manns c соавт. является отсутствие гистологической верификации ремиссии и оценки отдаленных результатов. Но на основании полученных данных авторы сделали вывод о большей эффективности будесонида по сравнению с преднизолоном при АИГ. Этот тезис подвергался определенной критике с точки зрения эквивалентности сравниваемых доз. Существуют противоположные данные, что у части больных будесонид является менее эффективным в достижении ремиссии по сравнению с преднизолоном [6], это может быть обусловлено отсутствием возможности наращивания дозы и мальабсорбцией перорального препарата.

Однако исследование M. P. Manns c соавт. однозначно доказало следующее:

а) будесонид может использоваться при индукции ремиссии АИГ; б) будесонид реже приводит к системным побочным эффектам, чем преднизолон; в) пациенты, достигшие ремиссии путем назначения преднизолона, для снижения побочных эффектов ГКС могут быть переведены на терапию будесонидом с сохранением ремиссии.

Эти результаты способствовали более частому назначению будесонида при АИГ в ряде стран. Так, по данным израильского эпидемиологического исследования [7] будесонид (в качестве монотерапии или в комбинации с азатиоприном) получают 16% пациентов с установленным диагнозом АИГ. Показано, что будесонид может безопасно и эффективно применяться для индукции и поддержания ремиссии не только у взрослых, но и у детей [6].

Ограничением к применению будесонида при АИГ является стадия цирроза печени, так как в этом случае наличие портокавальных шунтов увеличивает системную концентрацию препарата, и, кроме того, растет риск тромбозов, в особенности в зоне портального кровотока [8–10].

Широкому применению будесонида при лечении АИГ препятствует ограниченное количество данных по долговременному применению препарата (возможность продолжительного поддержания ремиссии) и оптимальному варианту снижения дозы. Однако в последние годы ряд гепатологических ассоциаций выпустили рекомендации по лечению АИГ, включающие применение схем с будесонидом.

В российские и американские рекомендации по лечению АИГ будесонид не входит, хотя и отмечается, что его преимущество перед преднизолоном «заключается в возможности длительной поддерживающей терапии у больных на доцирротической стадии с рано проявляющимся побочным действием системных стероидов» [11, 12].

Согласно рекомендациям Британского общества гастроэнтерологии (British Society of Gastroenterology, ВSG) будесонид, наряду с другими иммуносупрессорами, может применяться при неполном ответе на стандартную терапию, а также назначаться при тяжелых побочных эффектах на системные глюкокортикостероиды у «нецирротических» больных [13].

Недавние рекомендации Европей­ской ассоциации по изучению печени (2015) обсуждают терапию будесонидом (9 мг/день) в сочетании с азатиоприном у ранее нелеченных пациентов на ранних стадиях заболевания без цирроза, у которых ожидаются побочные эффекты от ГКС [3]. Такая схема рекомендуется в качестве индукционной терапии для пациентов с сопутствующими заболеваниями, течение которых может ухудшиться при лечении преднизолоном. При недостаточном ответе на будесонид рекомендуется замена его на преднизолон. Напротив, преднизолон может быть заменен на будесонид у «ответчиков» на преднизолон с тяжелыми стероидными побочными эффектами, если адекватной дозы азатиоприна недостаточно для поддержания ремиссии. При этом отмечается, что неясным остается процесс снижения дозы будесонида. Также из-за короткого периода полураспада будесонида не понятно, следует сокращать дозу до двух раз в день (6 мг) или одного раза в день (3 мг) либо трехкратный прием должен быть продолжен при снижении суточной дозы.

Отдельную проблему составляет лечение так называемых перекрестных (или вариантных) синдромов, наиболее распространенным из которых является комбинация АИГ и первичного билиарного цирроза (АИГ/ПБЦ).

Следует отметить, что согласно мнению части экспертов Европейской ассоциации по изучению печени [14] неконтролируемое течение ПБЦ само по себе является показанием для назначения будесонида. Этот тезис повторен в отечественных рекомендациях по лечению холестатических заболеваний, согласно которым у пациентов на доцирротических стадиях заболевания с субоптимальным биохимическим ответом на терапию урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) предлагается использовать комбинацию ее с будесонидом (6–9 мг/день) [15]. Положительный эффект будесонида на течение ПБЦ при назначении на I-II cтадиях заболевания был показан в ряде проспективных исследований, в том числе в 3-летнем открытом РКИ H. Rautiainen с соавт. (2005) и 2-летнем двойном слепом РКИ M. Leuschner с соавт. (1999), где его назначение в сочетании с УДХК приводило к улучшению гистологической картины [16–17].

При лечении перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ ведущие ассоциации и рабочие группы [3, 14] предлагают применять комбинацию УДХК и ГКС. Ранее обсуждалось назначение в этих случаях монотерапии УДХК, с последующим присоединением ГКС при неэффективности монотерапии [18]. Недавние рекомендации Европейской ассоциации по изучению печени подчеркивают обязательность иммуносупрессивной терапии, а при преобладании признаков АИГ рекомендуют начинать с иммуносупрессоров с последующим добавлением УДХК [3]. Проблема выработки однозначных рекомендаций по лечению АИГ/ПБЦ также связана с отсутствием клинических исследований с хорошим дизайном. В то же время применение преднизолона при ПБЦ приводит к резкому снижению минеральной плотности костной ткани, а также повышает риск развития других неблагоприятных явлений [19]. В этой ситуации предпочтительным может являться назначение будесонида.

В метаанализе H. Zhang с соавт. (2015) оценили 8 РКИ, включавших 214 пациентов с АИГ/ПБЦ, из которых 97 получали комбинацию «будесонид + УДХК», а остальные — монотерапию УДХК. Было показано, что сочетание «будесонид + УДХК» более значимо улучшает лабораторные показатели, хотя и не получено доказательств влияния на симптоматику, смертность или потребность в трансплантации печени, что может объясняться неоднородностью сравниваемых групп [20]. По данным отечественного исследования [21] при применении комбинации «УДХК + будесонид» у 93,7% пациентов с АИГ/ПБЦ отмечается лабораторное улучшение, а у 1/4 — снижение некровоспалительной активности в биоптате. Появились работы и о возможности комбинирования будесонида с новыми дериватами желчных кислот (обетахолиевой кислотой) [22].

Позволим представить собственный опыт применения будесонида при АИГ.

Материалы и методы исследования

Проведен ретроспективный анализ результатов лечения будесонидом (Буденофальком) в двух центрах гепатологического профиля: кафедре гастроэнтерологии и диетологии СЗГМУ им. И. И. Мечникова и поликлинике «Эксперт» (Санкт-Петербург).

В исследование были включены данные 24 женщин, получавших лечение будесонидом. В 11 случаях был установлен диагноз «АИГ 1-го типа», в 13 — «первичный билиарный цирроз с признаками АИГ (АИГ/ПБЦ)». Возраст больных составлял от 32 до 76 лет (средний возраст — 55,2 ± 13,4 года), продолжительность заболевания с момента появления первых клинических или лабораторных симптомов от 3 месяцев до 9 лет (в среднем 3,5 ± 2,8 года). Диагноз АИГ устанавливался на основании клинических, лабораторных и гистологических данных с помощью диагностической системы E. M. Hennes с соавт. [23]. Наличие АИГ/ПБЦ определяли по критериям O. Chazouilleres c соавт. [24]. У всех больных не наблюдалось тяжелых системных проявлений аутоиммунного заболевания (лихорадки, артритов и др.).

Ответ на терапию при АИГ оценивался как ремиссия, или неэффективное лечение, или неполный ответ [13]. Дополнительно выделялись полная (нормализация аланиновой (АЛТ) и аспаргиновой (АСТ) аминотрансфераз, а также IgG) и неполная ремиссия (снижение АСТ и АЛТ до уровня, менее чем в 2 раза превышающего верхний предел референтных значений, либо нормализация АЛТ и АСТ без полной нормализации IgG) [25]. Ответ на терапию при АИГ/ПБЦ рассматривался согласно критериям ответа на АИГ, а также парижским и барселонским критериям ответа на УДХК [26, 27].

Результаты и обсуждение

Ретроспективный анализ выявил следующие показания к назначению будесонида:

а) наличие сопутствующих заболеваний и состояний, течение которых могло потенциально ухудшиться при лечении преднизолоном — у 8 пациентов (в том числе уже имеющийся остеопороз — у 4, сахарный диабет — у 3, тромбоз глубоких вен нижних конечностей — у 1 пациента); б) возникновение на фоне ранее проводимой терапии преднизолоном побочных эффектов — у 9 пациентов. При этом у одного пациента зачастую наблюдалось сразу несколько побочных эффектов ГКС-терапии. Так, в трех случаях развился остеопороз, в двух — сахарный диабет, в одном — «стероидная пурпура», у 6 пациентов наблюдались значительные косметические изменения (выраженный кушингоидный синдром, интенсивный гипертрихоз); в) отказ пациента от приема системных ГКС — 7 человек.

В 17 случаях будесонид назначался для индукции ремиссии АИГ у первичных пациентов либо у пациентов, имевших рецидив заболевания на фоне отмены терапии или снижения доз ГКС. У 7 пациентов будесонид использовался для поддержания ремиссии после стандартного индукционного курса преднизолона (с достижением критериев полной либо неполной лабораторной ремиссии).

При АИГ в 5 случаях использовалась монотерапия будесонидом в дозе 9 мг (у этих пациентов имелись противопоказания к назначению азатиоприна — цитопения), а в 6 случаях назначалась комбинация будесонида 9 мг/сут и азатиоприна 50–100 мг/сут. При АИГ/ПБЦ в 9 случаях использовалось сочетание будесонида 9 мг/сут с УДХК (13–15 мг/кг/сут), а 4-м пациентам также назначался азатиоприн 50 мг/сут. Средняя продолжительность терапии на момент проведения анализа составила 20,3 ± 11,1 месяца (максимальная продолжительность — 36 месяцев). Результаты лечения представлены в табл.

У 15 пациентов (88,2% случаев) терапия будесонидом (в сочетании с азатиоприном и без него) позволила обеспечить ремиссию АИГ в течение первого года лечения. При этом достижение ремиссии наблюдалось в среднем через 8,3 ± 3,4 месяца от начала терапии. Побочных эффектов от приема будесонида в данной группе не отмечалось. В дальнейшем этим пациентам была продолжена поддерживающая терапия будесонидом с устойчивым сохранением ремиссии. У 10 пациентов при этом через год от начала лечения доза будесонида была снижена до 6 мг/сут.

Отсутствие клинико-лабораторного улучшения отмечалось у одного пациента с АИГ и одного с АИГ/ПБЦ. Была произведена замена будесонида на преднизолон в стандартной дозе, что также не привело к улучшению лабораторных показателей. У пациентки с АИГ/ПБЦ неполная лабораторная ремиссия позже была достигнута назначением метотрексата.

Пациентам, ранее получавшим преднизолон (10–15 мг/сут), терапия будесонидом была назначена через 6–12 месяцев от начала лечения с целью минимизации ранее развившихся побочных эффектов. В этих случаях замена преднизолона на будесонид проводилась постепенно, в течение 2–3 недель, для избежания «синдрома отмены» системного действия ГКС.

В результате у 4 пациентов весь период наблюдения сохранялась полная/неполная ремиссия, в том числе при дальнейшем снижении суточной дозы будесонида до 6 мг, а уровень лабораторных показателей соответствовал ранее наблюдавшемуся на терапии преднизолоном. У 3 пациентов ремиссия сохранялась при приеме будесонида в дозе 9 мг/сут, а рецидив АИГ возник после снижения до 3 мг/сут (1 пациент) и 6 мг/сут (2 пациента). Срок возникновения рецидива после изменения дозы составлял от 4 до 13 месяцев.

Следует отметить, что при переводе на будесонид в большинстве случаев наблюдалась регрессия ряда явлений, возникших ранее при приеме преднизолона: кушингоидного синдрома, гипергликемии, уменьшение интенсивности «стероидной пурпуры». У 2 пациентов с АИГ/ПБЦ отмечалось сохранение кушингоидного синдрома.

В настоящее время целью лечения АИГ является достижение ремиссии и последующее ее сохранение на минимальной поддерживающей дозе иммуносупрессоров [3]. Наши данные показывают высокую эффективность будесонида в индукции и поддержании ремиссии при АИГ и его вариантной форме и совпадают с результатами других авторов [4, 28–30]. При этом частота достижения ремиссии при ее индукции будесонидом соответствовала данным, приводимым для системных ГКС [3] при минимуме побочных эффектов. В случаях неэффективности будесонида в дальнейшем при лечении преднизолоном также наблюдалась гормонорезистентность.

При терапии АИГ/ПБЦ комбинацией УДХК с будесонидом (+/- азатиоприн) у всех пациентов наблюдалось улучшение лабораторного профиля, а ремиссия АИГ была достигнута в 77,8% случаев.

Будесонид был эффективен и при поддержании ремиссии, индуцированной ранее преднизолоном. Важно, что отдельные больные в нашем исследовании получали терапию будесонидом в течение 3 лет с сохранением его эффективности, что свидетельствует о возможности его длительного применения. В то же время при снижении поддерживающей дозы у 3 пациентов наблюдался рецидив заболевания. Именно вопросы снижения дозы при терапии будесонидом являются наименее разработанными и, несомненно, требуют проведения клинических исследований для выработки оптимальной тактики.

В настоящее время использование будесонида в России перестало относиться к разряду «off-label», поскольку для препарата Буденофальк в 2015 году официально зарегистрировано показание к применению «аутоиммунный гепатит без гистологических признаков цирроза печени» (у пациентов старше 18 лет). При этом согласно инструкции рекомендуются дозы 9 мг/сут (в 3 приема) при активном процессе на 6–12 месяцев и 6 мг/сут (в 2 приема) до 24 месяцев при поддерживающей терапии.

По нашему мнению, будесонид следует активно использовать в лечении АИГ и его вариантных форм у нецирротических больных без выраженных системных проявлений заболевания, особенно в группах риска развития стероидных осложнений.

Выводы

Будесонид является эффективным препаратом для индукции и поддержания ремиссии при АИГ, а также он может быть успешно использован в терапии АИГ/ПБЦ.

Литература

1. Soloway R. D., Summerskill H., Baggenstoss A. H. et al. Clinical, biochemical, and histological remission of severe chronic active liver disease: a controlled study of treatments and early prognosis // Gastroenterol. 1972. Vol. 63, № 5. P. 820–833.
2. Czaja A. J. Current and future treatments of autoimmune hepatitis // Expert. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2009. Vol. 3, № 3. P. 269–291.
3. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis // J. Hepatol. 2015. Vol. 63, № 4. P. 971-10-04.
4. Rautiainen H., Färkkilä M., Neuvonen M. et al. Pharmacokinetics and bone effects of budesonide in primary biliary cirrhosis // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 24, № 11. P. 1545–1552.
5. Manns M. P., Woynarowski M., Kreisel W., Lurie Y. et al. European AIH-BUC Study Group: budesonide induces remission more effectively than prednisone in a controlled trial of patients with autoimmune hepatitis // Gastroenterol. 2010. Vol. 139, №.4. P. 1198–1206.
6. Woynarowski M., Nemeth A., Baruch Y. et al. European AIH-BUC Study Group. Budesonide versus prednisone with azathioprine for the treatment of autoimmune hepatitis in children and adolescents // J. Pediatr. 2013. Vol. 163, № 5. P. 1347–1353.
7. Delgado J. S., Vodonos A., Malnick S. et al. Autoimmune hepatitis in southern Israel: a 15-year multicenter study // J. Dig. Dis. 2013. Vol.14, № 11. P. 611–618.
8. EASL Clinical Practice Guidelines. Management of cholestatic liver diseases // J. Hepatol. 2009. Vol.51, № 2. P. 237–267.
9. Hempfling W., Grunhage F., Dilger K. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamic action of budesonide in early- and late-stage primary biliary cirrhosis // Hepatology. 2003. Vol. 38, № 1. P. 196–202.
10. Mederacke I., Helfritz F., Puls F. et al. Budd-Chiari syndrome after treatment with budesonide in a cirrhotic patient with autoimmune hepatitis // Ann Hepatol. 2012. Vol. 11, № 1. P. 143–144.
11. Ивашкин В. Т., Буеверов А. О., Маевская М. В., Абдулганиева Д. И. Клинические рекомендации по диагностике и лечению аутоиммунного гепатита [Электронный ресурс]. М., 2013. Режим доступа: https://www.gastro.ru/? pageId=41.
12. Manns M. P., Czaja A. J., Gorham J. D. et al. American Association for the Study of Liver Diseases. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis // Hepatol. 2010. Vol. 51, № 6. P. 2193–2213.
13. Gleeson D., Heneghan A. British Society of Gastroenterology (BSG) guidelines for management of autoimmune hepatitis // Gut. 2011. Vol. 60, № 12. P. 1611–1629.
14. EASL Clinical Practice Guidelines. Management of cholestatic liver diseases // J. Hepatol. 2009. Vol. 51, № 2. P. 237–267.
15. Ивашкин В. Т., Широкова Е. Н., Маевская М. В. и др. Клинические рекомендации Российской Гастроэнтерологической Ассоциации и Российского Общества по Изучению Печени по диагностике и лечению холестаза // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015. Т. 25, № 2. С. 41–57.
16. Leuschner M., Maier K. P., Schlichting J. et al. Oral budesonide and ursodeoxycholic acid for treatment of primary biliary cirrhosis: results of a prospective double-blind trial // Gastroenterology. 1999. Vol. 117, № 4. P. 918–925.
17. Rautiainen H., Karkkainen P., Karvonen A. L. et al. Budesonide combined with UDCA to improve liver histology in primary biliary cirrhosis: a three year randomized trial // Hepatol. 2005. Vol. 41, № 4. P. 747–752.
18. Boberg K. M., Chapman R. W., Hirschfield G. M. et al. On behalf of the International Autoimmune Hepatitis Group. Overlap syndromes: The International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a controversial issue // J. Hepatol. 2011. Vol. 54, № 2. P. 374–385.
19. Mitchison H. С., Bassendine M. F., Malcolm A. J. A pilot, double-blind, controlled 1-year trial of prednisolone treatment in primary biliary cirrhosis: hepatic improvement but greater bone loss // Hepatol. 1989. Vol. 10, № 4. P. 420–429.
20. Zhang H., Yang J., Zhu R. et al. Combination therapy of ursodeoxycholic acid and budesonide for PBC–AIH overlap syndrome: a meta-analysis // Drug Des. Devel. Ther. 2015. Vol. 9. P. 567–574.
21. Голованова Е. В. Современные аспекты лечения больных с аутоиммунными заболеваниями печени // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. 2015. № 3. С. 9–15.
22. Silveira M. G., Lindor K. D. Obeticholic acid and budesonide for the treatment of primary biliary cirrhosis // Expert. Opin. Pharmacother. 2014. Vol. 15, № 3. P. 365–372.
23. Hennes E. M., Zeniya M., Czaja A. J. et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis // Hepatol. 2008. Vol. 48, № 1. P. 169–176.
24. Chazouilleres O. Wendum D., Serfaty L. et al. Primary biliary cirrhosis — autoimmune hepatitis overlap syndrome: clinical features and response to therapy // J. Hepatol. 1998. Vol. 28, № 2. P. 296–301.
25. Lohse A. W., Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis // J. Hepatol. 2011. Vol. 55, № 3. P. 171–182.
26. Corpechot C., Abenavoli L., Rabahi N. et al. Biochemical response to ursodeoxycholic acid and long-term prognosis in primary biliary cirrhosis // Hepatol. 2008. Vol. 48, № 3. P. 871–877.
27. Pares A., Caballerial L., Rodes J. et al. Long-term effects of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a double-blind controlled multicentric trial // J. Hepatol. 2000. Vol. 32, № 4. P. 561–566.
28. Csepregi A., Rocken C., Treiber G. et al. Budesonide induces complete remission in autoimmune hepatitis // World J. Gastroenterol. 2006. Vol. 12, № 9. P. 1362–1366.
29. Zandieh I., Krygier D., Wong V. et al. The use of budesonide in the treatment of autoimmune hepatitis in Canada // Can. J. Gastroenterol. 2008. Vol. 22, № 4. P. 388–392.
30. Wiegand J., Schuler A., Kanzler S. et al. Budesonide in previously untreated autoimmune hepatitis // Liver Int. 2005. Vol. 25, № 5. P. 927–934.

К. Л. Райхельсон*, 1, доктор медицинских наук, профессор М. К. Прашнова* Н. В. Марченко*, кандидат медицинских наук С. Н. Мехтиев**, доктор медицинских наук, профессор Е. Н. Зиновьева***, кандидат медицинских наук

* ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург ** ГБОУ ВПО Первый СПбГМУ им. ак. И. П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург *** Поликлиника «Эксперт», Санкт-Петербург

1 Контактная информация

Взаимодействие

Фармакодинамические взаимодействия

Сердечные гликозиды.

Действие сердечных гликозидов может усиливаться из-за дефицита калия.

Диуретики.

Может увеличиваться экскреция калия.

Фармакокинетические взаимодействия

Ингибиторы цитохрома CYP3A (P450)

, например кетоконазол, итраконазол, ритонавир, тролеандомицин, эритромицин, кларитромицин, циклоспорин, грейпфрутовый сок могут усиливать эффект ГКС.

Индукторы цитохрома CYP3A (Р450)

, например карбамазепин и рифампицин, могут снижать системное, а также местное воздействие будесонида на слизистую оболочку кишечника. В этом случае необходима коррекция дозы будесонида.

Субстраты CYP3A (Р450)

могут конкурировать с будесонидом. Соединения и ЛС, которые метаболизируют с участием CYP3A, могут приводить к повышению концентрации будесонида в плазме крови, если конкурирующее вещество обладает большим сродством к CYP3A или будесонид обладает большим сродством к CYP3A, то возможно повышение концентрации конкурирующего вещества в плазме крови.

Усиление эффектов кортикостероидов, связанное с повышением их концентрации в плазме крови, наблюдалось у женщин, принимавших эстрогены или большие дозы комбинированных оральных контрацептивов. Данный факт не наблюдался при использовании низкодозированных КОК.

Одновременное назначение циметидина и будесонида может приводить к клинически незначимому повышению уровня будесонида в плазме крови.

Теоретически нельзя исключить взаимодействие с ионообменными смолами, способными связывать стероиды (например холестирамин), а также антацидами. При одновременном приеме этих препаратов с препаратом Буденофальк в результате взаимодействия может уменьшаться лечебный эффект будесонида. Одновременный прием будесонида с данными препаратами возможен с интервалом не менее 2 ч.

Буденофальк пена ректальная дозированная 2 мг/доза 14доз баллон

Форма выпуска

Кремообразная стойкая пена от белого до почти белого цвета.

Упаковка

По 14 доз препарата в алюминиевый аэрозольный баллон с клапаном дозирующего действия, в комплекте со специальными аппликаторами из ПВХ, снабженными защитными колпачками, и полиэтиленовыми пакетами для использованных аппликаторов.

Аппликатор покрыт смазкой, состоящей из смеси белого мягкого парафина (Евр.Ф.) и вазелинового масла (Евр.Ф.), 7:3.

1 баллон, 14 аппликаторов и 14 полиэтиленовых пакетов вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку.

Фармакологическое действие

Глюкокортикостероид для местного применения

Показания

Обострение дистальных форм язвенного колита (с поражением прямой и сигмовидной кишки).

Противопоказания

Гиперчувствительность к будесониду или другим компонентам препарата, инфекционные заболевания кишечника (бактериальная, грибковая, амебная, вирусная инфекции), цирроз печени с признаками портальной гипертензии (например, при терминальной стадии первичного биллиарного цирроза), детский возраст (до 18 лет), беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью:

Туберкулез, артериальная гипертензия, сахарный диабет, остеопороз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, глаукома, катаракта, отягощенный семейный анамнез по диабету или глаукоме.

Применение при беременности и кормлении грудью

Во время беременности применение Буденофалька возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

У женщин детородного возраста до начала терапии препаратом должна быть исключена возможная беременность, а во время лечения должны применяться надежные методы контрацепции.

До настоящего времени неизвестно, выделяется ли будесонид с грудным молоком. В период лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.

Особые указания

Буденофальк не влияет на функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, однако в связи с тем, что часть будесонида при ректальном применении всасывается в кровь, нельзя полностью исключить отсутствие влияния на эту систему.

При лечении препаратом Буденофальк наблюдается более низкая концентрация будесонида в крови по сравнению с его системным применением, поэтому перевод пациента с перорального или парентерального введения будесонида может привести к развитию симптомов, связанных с изменением системного уровня стероидов.

Цетиловый спирт и пропиленгликоль могут вызывать местную аллергическую реакцию (контактный дерматит).

Препарат не содержит консервантов.

Баллон находится под высоким давлением. Баллон не следует подвергать воздействию солнечного света и нагревать до температуры выше 50 °С. Вскрывать и прокалывать баллон, а также сжигать пустые использованные баллоны недопустимо. Не использовать вблизи открытого огня или раскаленных предметов.

Состав

1 доза пены содержит:

активное вещество: будесонид 2 мг;

вспомогательные вещества: пропиленгликоль 600,3 мг, вода 550,93 мг, воск эмульсионный* 16,8 мг, макрогола стеариловый эфир 16,8 мг, цетиловый спирт 8,4 мг, лимонной кислоты моногидрат 3,67 мг, динатрия эдетата дигидрат 1,1 мг, пропелленты (под давлением около 2,5 бар: пропан 7,24%, н-бутан 6,66%, изобутан 86,01%) 83 мг.

* воск эмульсионный содержит цетостеариловый спирт и полисорбат 60.

Способ применения и дозы

Препарат применяется ректально.

Если врачом не предписано иначе, взрослым — один раз в день (утром или вечером). Для достижения наилучшего результата рекомендуется введение препарата после опорожнения кишечника (дефекации).

В момент введения препарат Буденофальк должен быть комнатной температуры (20-25 °С).

1. Плотно установите аппликатор на головку баллона.

2. Встряхните баллон в течение 15 секунд для перемешивания его содержимого.

3. При первом использовании: удалите защитный язычок с основания дозирующей головки.

4. Поверните колпачок, чтобы полукруглый вырез на предохранительном кольце оказался на одной линии с насадкой.

5. Поместите указательный палец на колпачок и переверните баллон вверх дном.

6. Введите аппликатор в прямую кишку как можно глубже. Лучше всего при этом поставить ногу на стул или табурет. Для того чтобы ввести дозу препарата, необходимо нажать на колпачок до упора и медленно отпустить. Подождите 10-15 секунд, затем медленно извлеките аппликатор из прямой кишки.

7. После введения пены удалите аппликатор и выбросите его, упаковав в пластиковый пакет. Для каждого нового введения дозы препарата следует использовать новый аппликатор.

8. После процедуры вымойте руки. Постарайтесь не опорожнять кишечник до следующего утра.

Продолжительность курса лечения подбирается врачом индивидуально, но не более 6-8 недель.

Побочные действия

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечасто: инфекции мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: анемия, ускорение скорости оседания эритроцитов, лейкоцитоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: усиление аппетита.

Нарушения со стороны психики

Нечасто: бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: головная боль, головокружение, нарушение восприятия запахов.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: повышение артериального давления.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто: тошнота, боли в области живота, диспепсия, метеоризм, парестезии в абдоминальной области, анальная трещина, частые позывы к акту дефекации, кровотечения из прямой кишки, геморрой, афтозный стоматит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: повышение активности печеночных ферментов (ACT и АЛТ), холестаз.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: воспаление сальных желез (акне), повышенное потоотделение.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто: увеличение активности амилазы (панкреатического фермента), изменение содержания кортизола (гормона, вырабатываемого корой надпочечников).

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: ощущение жжения и боль в прямой кишке.

Нечасто: астения, увеличение массы тела.

При применении препарата Буденофальк также могут возникать побочные эффекты, характерные для всех глюкокортикостероидов, обусловленные как местным, так и системным влиянием препарата на организм человека. Подобные побочные эффекты зависят от дозы, продолжительности терапии, сопутствующего или предшествующего лечения другими глюкокортикоидными препаратами, а также от индивидуальной чувствительности.

Нарушения со стороны иммунной системы: ослабление защитных систем организма и, следовательно, повышение риска инфекции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: синдром Кушинга.

Нарушения психики: депрессия, раздражительность, эйфория.

Нарушения со стороны органа зрения: глаукома, катаракта.

Нарушения со стороны нервной системы: отек диска зрительного нерва.

Нарушения со стороны сосудов: повышение артериального давления, повышенный риск тромбозов, васкулиты (на фоне резкой отмены препарата после длительного лечения).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: жалобы на дискомфорт в животе, язва двенадцатиперстной кишки, панкреатит, запор.

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: аллергическая экзантема, стрии, петехиальные и экхиматозные кровоизлияния, замедленное заживление ран, контактный дерматит.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: асептический некроз головок бедренной и плечевой костей, диффузная мышечная боль, слабость, остеопороз.

Общие расстройства: усталость, дискомфорт.

Некоторые из этих побочных эффектов наблюдались в клинических исследованиях только после длительного перорального применения будесонида. Риск возникновения побочных эффектов, вызванных применением Буденофальк, пена ректальная дозированная 2 мг/доза, значительно ниже, чем при системном применении глюкокортикоидов.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Лекарственное взаимодействие

Фармакодинамические взаимодействия

Сердечные гликозиды:

Действие сердечных гликозидов может усиливаться из-за дефицита калия.

Диуретики:

Может увеличиваться гипокалиемия.

Фармакокинетические взаимодействия

Ингибиторы цитохрома CYP3A (Р450), например, кетоконазол, ритонавир, тролеандомицин, эритромицин, циклоспорин, грейпфрутовый сок могут усиливать эффект глюкокортикостероидов.

Индукторы цитохрома CYP3A (Р450), например, карбамазепин и рифампицин, могут снижать системное, а также, местное воздействие будесонида на слизистую оболочку кишечника. В этом случае необходима коррекция дозы будесонида.

Усиление эффектов кортикостероидов, связанное с повышением их концентрации в плазме крови, наблюдалось у женщин, принимавших эстрогены или большие дозы комбинированных оральных контрацептивов. Данный факт не наблюдался при использовании низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов.

Одновременное назначение циметидина и будесонида может приводить к клинически незначимому повышению уровня будесонида в плазме крови.

Теоретически нельзя исключить взаимодействие с ионообменными смолами, способными связывать стероиды (например, холестирамином), а также антацидами. При одновременном приеме этих препаратов с Буденофальком в результате взаимодействия может уменьшаться лечебный эффект будесонида.

Передозировка

Случаев передозировки не выявлено.

В случае передозировки проводят симптоматическое лечение.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Срок годности после первого вскрытия баллона — 4 недели.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту врача

Способ применения и дозы

Внутрь.

Капсулы кишечнорастворимые

Болезнь Крона

Взрослые (старше 18 лет).

Рекомендуемая суточная доза составляет 3 капс. 1 раз в день утром или 1 капс. (3 мг будесонида) 3 раза в сутки (утром, днем и вечером).

Коллагенозный (коллагеновый) колит

Взрослые (старше 18 лет).

Рекомендуемая суточная доза составляет 3 капс. 1 раз утром до завтрака (соответствует суточной дозе 9 мг будесонида).

Курс лечения при болезни Крона и коллагенозном (коллагеновом) колите обычно составляет 8 нед. Как правило, полный эффект наступает через 2–4 нед.

Аутоиммунный гепатит

Взрослые (старше 18 лет).

Лечение активного гепатита: рекомендуемая суточная доза составляет 1 капс. 3 раза в день (утром, днем и вечером). Поддерживающее лечение: 1 капс. 2 раза в день (утром и вечером).

Курс лечения длительный и может составлять до 6–12 мес при активном гепатите (обострении) и до 24 мес при поддерживающей терапии.

Продолжительность и частота приема препарата определяется лечащим врачом.

Капсулы необходимо принимать приблизительно за 30 мин до еды, проглатывая их целиком с достаточным количеством жидкости.

Если у пациента имеются проблемы с глотанием, он может вскрыть твердые капсулы и принять содержащиеся там устойчивые к действию желудочного сока гранулы, не разжевывая их и запивая достаточным количеством жидкости, что не повлияет на эффективность препарата.

Нельзя резко прекращать прием препарата. Препарат необходимо отменять постепенно (медленно снижая дозировку). В течение первой недели дозировка должна быть уменьшена до 2 капс. в день (по 1 капс. утром и вечером). В течение второй недели пациент должен принимать по 1 капс. в день только утром. Затем лечение может быть прекращено.

Гранулы кишечнорастворимые

Рекомендуемая суточная доза: 1 пак. (соответствует 9 мг будесонида) 1 раз в день утром за полчаса до приема пищи.

Гранулы следует поместить на язык и проглотить, не разжевывая, запивая большим количеством жидкости.

Продолжительность курса лечения должна составлять не более 8 нед. В конце курса лечения препарат следует принимать с удлиненными интервалами между приемами, например через день в течение 2 нед, после чего лечение может быть прекращено.

Буденофальк, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Как правило, суточная дозировка Буденофалька равняется 9 мг (3 капсулы по 3 мг), с приемом одной капсулы за 30 минут до еды трижды в 24 часа, желательно через равные промежутки времени (утро, день, вечер).

Капсулы лучше всего глотать целыми и запивать 200-250 мл воды, но в случае нарушений акта глотания допускается проглатывание всего их содержимого, без значимого понижения эффективности препарата.

Обычный курс терапии длится на протяжении 8 недель, с развитием максимальной эффективности через 14-28 суток.

После окончания курса лечения, во избежание синдрома отмены, следует проводить постепенное снижение доз будесонида, до полного прекращения приема препарата.

Особые указания

Препарат Буденофальк может подавлять функцию гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы. Перед оперативным вмешательством или воздействием другого стрессового фактора рекомендуется дополнительное назначение системных ГКС.

Препарат Буденофальк содержит лактозу, сахарозу и сорбитол. Препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы или фруктозы, недостаточностью сахарозы-изомальтазы или глюкозно-галактозной мальабсорбцией, а также дефицитом лактазы.

Подавление воспалительного ответа и иммунной функции при приеме препарата повышает склонность к тяжелому течению инфекций. Следует учитывать риск ухудшения течения бактериальных, грибковых, амебных и вирусных инфекций во время лечения препаратом Буденофальк.

Пациентам, не переносившим ранее ветряную оспу, следует воздержаться от контактов с больными ветряной оспой или опоясывающим лишаем. В случае контакта или риска заражения ветряной оспой таким пациентам необходимо проведение пассивной иммунизации с использованием Ig против ветряной оспы. Иммунизация должна быть проведена в течение 10 дней после контакта с больным. Прием будесонида прекращать не стоит, может потребоваться увеличение дозы.

Пациенты с ослабленным иммунитетом при контакте с больным корью должны как можно быстрее получить лечение нормальными Ig.

Пациентам, постоянно принимающим будесонид, не следует назначать живые вакцины, в связи с возможным подавлением ответа антител на такие вакцины. При назначении высоких доз и длительного лечения могут возникать системные эффекты кортикостероидов, включая синдром Кушинга, подавление функции надпочечников, снижение минерализации костей, катаракту, глаукому и разнообразные психические нарушения (см. «Побочные действия»).

Препарат обладает преимущественно местным действием, вследствие чего нельзя ожидать благоприятного действия препарата у пациентов с внекишечными симптомами.

Лечение препаратом Буденофальк не показано пациентам с болезнью Крона с поражением верхних отделов ЖКТ.

Лечение препаратом Буденофальк приводит к большему снижению уровней стероидных гормонов в организме, чем обычная терапия стероидными препаратами для приема внутрь. При переходе с других схем лечения стероидными препаратами возможно появление симптомов, связанных с изменением уровня стероидных гормонов в организме.

При приеме препарата Буденофальк у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени можно ожидать повышения системной биодоступности будесонида. У больных с заболеваниями печени без цирроза суточные дозы препарата Буденофальк являются безопасными, необходимости коррекции дозы у таких пациентов нет.

Прием препарата Буденофальк может давать положительный результат при пробах на допинг.

У пациентов с аутоиммунным гепатитом следует регулярно контролировать уровень трансаминаз (АЛТ, АСТ) в сыворотке (каждые 2 нед в течение первого месяца лечения и как минимум через каждые 3 мес в дальнейшем) с целью возможной коррекции дозировки будесонида.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

В связи с возможным развитием побочных эффектов (повышение АД, головная боль) следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Болезнь Крона (БК) – это хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся трансмуральным гранулематозным воспалением с сегментарным поражением разных отделов кишечника. Наиболее часто при БК поражаются терминальный отдел подвздошной кишки и толстая кишка. Клинически БК проявляется тяжелым профузным поносом, болями в животе, лихорадкой, анемией и метаболическими нарушениями. Симптомы определяются морфологическими особенностями воспаления, локализацией и протяженностью процесса. Нередко БК сопровождается системными поражениями других органов. Характерны артропатии, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, узловатая эритема, гангренозная пиодермия, афтозный стоматит, иридоциклит. Глубокие поражения кишечной стенки и вовлечение в патологический процесс близлежащих кишечных петель и других органов приводят к тяжелым осложнениям: стриктурам с развитием кишечной непроходимости, межкишечным свищам и абсцессам [1, 2].

Трудности медикаментозной терапии БК

Лечение БК представляет значительные трудности даже при своевременной диагностике. Неудачи консервативной терапии БК обусловлены прежде всего особенностями течения болезни. Вместе с тем недостатки лечения связаны с низкой эффективностью или побочными реакциями существующих базисных лекарственных средств. Так, производные 5-аминосалициловой кислоты (АСК) сульфасалазин и месалазин не эффективны при тяжелой БК и малоэффективны при среднетяжелой БК. Даже при легком течении БК их эффективность сомнительна [3, 4]. Общая эффективность препаратов АСК не превышает 30 %. Не доказана целесообразность их использования в качестве противорецидивной терапии.

Глюкокортикоиды (ГК), в частности ГК для системного применения (ГКСП), остаются основными препаратами для лечения БК, но длительность их применения и возможность увеличения дозы лимитированы большим числом побочных эффектов [1, 2, 5–7]. Не подтверждена целесообразность применения ГКСП при рецидивах БК [8]. Существенными недостатками являются стероидозависимость и стероидорезистентность, развивающиеся в 25–50 % случаев [9–13].

Иммунодепрессанты (азатиоприн и метотрексат) используются как препараты резерва при стероидозависимости и стероидорезистентности, однако их эффективность недостаточна и составляет 40–70 %. Кроме того, применение иммунодепрссантов при БК ограничено высокой частотой побочных эффектов и медленным развитием лечебного эффекта [1, 2, 14]. Предложенные как альтернатива антибактериальные препараты – метронидазол и ципрофлоксацин – не эффективны ни в виде монотерапии, ни в комбинации с другими препаратами [15–17].

ГК для местного применения

Низкая эффективность препаратов АСК, невозможность отказа от ГК, необходимость их длительного применения и попытка избежать побочных эффектов послужили стимулом для создания препаратов ГК, являющихся безопасной альтернативой ГКСП, но не уступающих им по эффективности. Этими препаратами стали ГК для местного применения (ГКМП). Препараты ГКМП создают высокую концентрацию ГК в очаге поражения и практически лишены системных побочных эффектов [3, 5, 18, 19].

В настоящее время для лечения воспалительных заболеваний кишечника применяется несколько ГКМП для приема внутрь и для ректального введения: будесонид, тиксокортола пиволат, беклометазон, флютиказон [5]. В России в 2004 г. зарегистрирован препарат Буденофальк (компании Dr. Falk, Германия) в форме капсул для приема внутрь. Одна капсула Буденофалька содержит 3 мг будесонида. При ряде заболеваний, например при бронхиальной астме и сезонном аллергическом рините, будесонид так же эффективен, как ГКСП, отличаясь при этом лучшей переносимостью и меньшим влиянием на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему. Это послужило основанием для применения будесонида при БК.

Буденофальк представляет собой желатиновые капсулы, содержащие будесонид в виде микрогранул с энтеросолюбильтным покрытием, растворяющимся только в щелочной среде. Микрогранулированная структура с рН-зависимым высвобождением будесонида обеспечивает его постоянную высокую концентрацию в просвете и слизистой терминального отдела подвздошной кишки и толстой кишки (при рН > 6,4).

Преимущества будесонида перед ГКСП заключаются в особенностях его фармакодинамики. Прежде всего будесонид обладает высоким сродством к рецепторам ГК в слизистой оболочке кишки, во много раз превышающим сродство традиционных ГК – преднизолона и гидрокортизона. Сродство будесонида к рецепторам ГК в 100 раз выше, чем у гидрокортизона, в 50 раз выше, чем у преднизолона, и примерно в 18 раз выше, чем у метилпреднизолона. Кроме того, будесонид почти не всасывается из кишечника, характеризуется низкой системной биодоступностью (не более 10 % по сравнению с преднизолоном и гидрокортизоном) и быстрым пресистемным метаболизмом. Последнее обеспечивает отсутствие токсичных метаболитов в крови после первого прохождения препарата через печень.

Указанные свойства будесонида позволяют в определенной мере повысить эффективность лечения больных, нуждающихся в гормональной терапии. Активность препарата повышается и благодаря микрогранулированной лекарственной форме, обеспечивающей создание высоких концентраций будесонида в терминальном отделе подвздошной кишки и толстой кишке. Отсутствие побочных эффектов, характерных для ГКСП, делает возможным длительный прием будесонида. Обсуждается вопрос о применении этого ГКМП для предупреждения рецидивов БК [20, 21].

Собственное исследование эффективности и безопасности Буденофалька при БК

Исследование проводили в 1996–97 гг. в рамках фазы III международного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого испытания Буденофалька у больных БК в течение 8 недель. Основным критерием включения больных была легкая или среднетяжелая БК в форме терминального илеита или илеоколита с индексом активности БК Беста (ИАБК) между 175 и 350. Критерием эффективности считали снижение ИАБК на 70 пунктов за период наблюдения по сравнению с исходным показателем.

В исследование включили 28 больных (13 мужчин и 15 женщин) в возрасте 24–56 лет. Длительность БК составляла 2–15 лет. Пациенты были рандомизированы в четыре группы (по 7 человек), получавшие разные дозы Буденофалька (3, 9 или 18 мг/сут) либо плацебо. Средние ИАБК составляли: 215 в 1 группе (3 мг/сут Буденофалька), 259 во 2 группе (9 мг/сут), 247 в 3 группе (18 мг/сут) и 271 в 4 группе (плацебо). Результаты лечения оценивали через 2, 4 и 8 недель. В течение одного года регистрировали частоту рецидивов БК.

В 1 группе ИАБК через 8 недель снизился у 57 % больных. Во 2 и 3 группах снижение ИАБК начиналось на 4–6 неделе и достигало максимума к 8 неделе (у 71 и 67 % больных соответственно). В 4 группе ИАБК через 8 недель снизился у 17 % больных.

Частота снижения ИАБК в 1–3 группах была практически одинаковой, но достоверно выше, чем в 4 группе. Положительная динамика на фоне приема Буденофалька включала как клиническое улучшение, так и достижение ремиссии БК (ИАБК

Трое больных (по одному из групп 2, 4 и 4) были исключены из исследования через 4 и 6 недель в связи с нарастанием ИАБК. Еще одна пациентка была исключена в связи с аллергической реакцией после первого приема препарата, а один больной отказался от участия в исследовании на 5 неделе. На протяжении первого года частота рецидивов составила 48 % независимо от дозы Буденофалька. Обобщенные результаты исследования представлены в таблице.

Буденофальк хорошо переносился больными. У одной больной из 1 группы отмечалась крапивница на первой неделе лечения, в связи с чем пациентка была исключена из исследования. Побочных эффектов, свойственных ГКСП, не отмечалось ни в одном случае.

У больных, получавших разные дозы Буденофалька, частота достижения положительного эффекта превысила 50 % и достоверно отличалась от частоты улучшений у пациентов, получавших плацебо. Максимальная частота положительных результатов достигнута у больных, получавших 9 мг препарата (71,4 %), минимальная (57,1 %) отмечалась в группе, получавшей 3 мг. Отсутствие достоверных различий между частотами улучшения в группах 1–3 может быть связано с небольшой численностью групп. Обобщенные результаты международного испытания Буденофалька, в рамках которого мы проводили лечение своих больных, свидетельствуют о том, что доза 9 мг/сут эффективнее (по снижению ИАБК и частоте ремиссии), чем доза 3 мг/сут. Отсутствие лучших результатов у больных, получавших 18 мг/сут Буденофалька, коррелирует с данными других исследований, в которых было показано, что дозы выше 9 мг/сут не повышают эффективность лечения [22].

Полученные нами данные о частоте улучшения и ремиссии при приеме Буденофалька сопоставимы с данными других исследователей. Так, в работе Greenberg и соавт. частота улучшений у больных БК при приеме будесонида в дозах 3, 9 и 15 мг/сут и в группе плацебо составила соответственно 33, 51, 43 и 20 % [22]. В ряде других контролируемых сравнительных исследований частота улучшения на фоне приема 9 мг/сут будесонида колебалась в интервале 50–62 % [22–28]. Во всех исследованиях отмечались хорошая переносимость будесонида, отсутствие системных побочных реакций и эффективность, сравнимая с таковой преднизолона или метилпреднизолона [24–30].

Заключение

Клинические испытания, в т. ч. проведенные в России, показали высокую эффективность будесонида и минимум побочных эффектов даже при его длительном приеме. При терминальном илеите и поражении правой половины толстой кишки при БК преднизолон и будесонид сравнимы по эффективности, но побочные эффекты при применении будесонида встречаются реже [29, 30].

Показания к применению будесонида и рекомендуемые дозы обсуждались на Международном съезде по воспалительным заболеваниям кишечника в Мадриде (2000 г.) Подчеркивалось, что будесонид имеет существенные преимущества перед препаратами АСК при лечении атаки БК и в индукции ремиссии среднетяжелой БК. Рекомендуемая доза будесонида при среднетяжелой неосложненной БК составляет 9 мг/сут; более низкие дозы малоэффективны. Будесонид в дозе 9 мг/сут может с успехом заменить преднизолон при среднетяжелой БК подвздошной и толстой кишки, а при отсутствии эффекта препаратов АСК – и при легкой форме БК. По данным мета-анализа, будесонид может быть средством выбора при этих формах БК [4, 30]. Для ответа на вопрос о целесообразности использования будесонида для профилактики рецидивов БК данных пока недостаточно [20, 21].

Производитель

Др. Фальк Фарма ГмбХ. Ляйненвеберштр. 5, 79108 Фрайбург, Германия.

Тел.: 49076115140; факс 4907611514356.

Лозан Фарма ГмбХ, г. Нойенбург, Германия.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение/выпускающий контроль качества: Др. Фальк Фарма ГмбХ, Германия.

Организация, принимающая претензии потребителей: представительство компании Доктор Фальк Фарма ГмбХ. 127055, Москва, ул. Бутырский вал, 68/70, стр. 4, 5.

Тел./факс.

Цена, где купить

Средняя цена на Буденофальк колеблется в районе 3000 рублей за 20 капсул.

• Интернет-аптеки РоссииРоссия
• Интернет-аптеки УкраиныУкраина
• Интернет-аптеки КазахстанаКазахстан

ЛюксФарма* специальное предложение

• Буденофальк капс. 3мг 100 капсул
  7500 руб.заказать

ЗдравСити

• Буденофальк гранулы кишечнораств. 9мг пак. 20 шт.Лозан Фарма ГмбХ/Др.Фальк Фарма ГмбХ

  4278 руб.заказать

• Буденофальк капсулы 3мг 20 шт.Лозан Фарма ГмбХ/Др.Фальк Фарма ГмбХ

  1286 руб.заказать

Аптека Диалог

• Буденофальк (гранулы киш/е 9 мг №20)Dr. Falk Pharma

  4263 руб.заказать

• Буденофальк (капс. кишнечнораств. 3мг №20)Dr. Falk Pharma

  1251 руб.заказать

показать еще

Аптека24

• Буденофальк 2 мг/доза пена ректальная Др.Фальк Фарма ГмбХ, Німеччина, Аерозоль-Сервіс АГ, Швейцарія
  2889 грн.заказать
• Буденофальк 3 мг N50 капсулы Др.Фальк Фарма ГмбХ /Лозан Фарма Гмбх/Раймзер Спешелті ПродакшнГмбХ,Німеччина

  3040 грн.заказать

ПаниАптека

• Буденофальк пена рект 2мг/доза №1 Украина , Доктор Фальк

  2981 грн.заказать

• Буденофальк капсула Буденофальк капсулы 3мг №50 Германия , Dr. Falk

  3228 грн.заказать

показать еще