Значение препаратов антифибринолитического действия в профилактике акушерских кровотечений

Организм человека – это очень сложная система, в которой даже один сбой может привести к серьезным последствиям. К счастью, медицина и наука не стоят на месте, человечество с каждым годом познает новые тайны анатомии и способы влияния на внутренние процессы. Одними из самых распространенных способов влиять на внутрисистемные сбои в организме считаются лекарственные препараты.

Сейчас существует несметное количество всевозможных препаратов, и услышав их название, человек не всегда понимает их предназначение. К таким можно отнести и фибринолитики, одно лишь название которых вызывает удивление. Итак, давайте рассмотрим более детально препараты фибринолитики, что это такое и для чего их назначают.

Что это за средства?

Фибринолитические средства – это любое медицинское средство, способное стимулировать растворение тромба. Они также называются тромболитическими лекарственными препаратами. Действие фибринолитиков направлено на активацию фибринолиза – процесса растворения сгустков крови.

Таким образом, фибринолитическая активность крови – это свойство организма, направленное на разжижение сгустков.

Это свойство отличает их от антикоагулянтов, которые препятствуют образованию сгустков крови, подавляя синтез или функцию различных факторов свертывания крови.

Фибринолитическая система крови, которая существует в организме человека, также вовлечена в лизис или растворение сгустков в процессе заживления ран. Эта система подавляет фибрин, который ингибирует фермент тромбин.

Активным ферментом, участвующим в фибринолитическом процессе, является плазмин, который образуется под воздействием активирующего фактора, высвобождаемого из эндотелиальных клеток.

Для лучшего понимания предмета, давайте ответим на вопрос: фибринолитическое действие – что это такое и как его понимать? Действие таких препаратов направлено на быстрое рассасывание сгустков, образовавшихся в крови. В отличие от коагулянтов, они призваны устранять проблему, а не предотвращать.

Фибринолитические лекарственные средства

Главная Медицинская энциклопедия Лекарственные препараты Лекарственные средства, влияющие преимущественно на процессы тканевого обмена

АЛТЕПЛАЗА (Alteplase)

Синонимы: Актилизе.

Фармакологическое действие. Рекомбинантный человеческий активатор плазминогена (белок крови, участвующий в процессе регуляции свертывания крови), входящий в состав препарата, представляет собой гликопротеин (сложный белок), который после системного введения находится в плазме в неактивной форме до момента связывания с фибрином (нерастворимым белком, образующимся в процессе свертывания крови). После активации препарат активирует переход из плазминогена в плазмин и ведет к растворению фибринового сгустка, .таким образом повышая фибринолиз (растворение сгустка крови) только в ткани тромба.

Показания к применению. Острый артериальный и венозный тромбоз (образование сгустка крови в сосуде).

Способ применения и дозы. Вводят внутривенно в течение 1-2 мин в дозе 10 мг, затем капельно в течение 3 ч в дозе 90 мг (при этом в течение 60 мин вводят 50 мг, а оставшиеся 40 мг вводят в течение 2-го и 3-го часов со скоростью 20 мг/ч).

Если вследствие передозировки препарата возникло кровотечение, показано переливание свежезамороженной плазмы или свежей крови; кроме того, можно применять ингибиторы фибринолиза (средства, подавляющие растворение сгустка крови).

Побочное действие. Тошнота, рвота, повышение температуры, аллергические реакции в виде крапивницы, головные боли, редко — кровотечения, реперфузионные аритмии (нарушения ритма сердечных сокращений в результате восстановления кровотока по артериям сердца).

Противопоказания. Геморрагические диатезы (повышенная кровоточивость), кровотечения, перенесенная операция или травма с давностью менее недели, артериальная гипертензия злокачественного характера (стойкий подъем артериального давления, плохо поддающийся лечению), бактериальный эндокардит (заболевание внутренних полостей сердца вследствие наличия в крови бактерий), острый панкреатит (воспаление поджелудочной железы), осложненный сахарный диабет, серповидноклеточная анемия (наследственное заболевание, характеризующееся повышенным распадом эритроцитов, имеющих серповидную форму, и наличием в них функционально неполноценного гемоглобина /переносчика кислорода/) детский возраст, беременность, кормление грудью, повышенная чувствительность к препарату. С осторожностью назначают препарат больным с сопутствующими легочными заболеваниями, а также больным в возрасте старше 75 лет.

Форма выпуска. Сухое вещество для инфузий по 0,02 г и 0,05 г во флаконах в упаковке по 1 штуке в комплекте с растворителем.

Условия хранения. Список Б. В прохладном месте.

СТРЕПТОДЕКАЗА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ (Streptodecasum pro injectionibus)

Относится к группе «иммобилизованных» (закрепленных на полимерном носителе) ферментов и является активатором фибринолитической (растворяющей сгусток крови) системы человека, модифицированной водорастворимой полимерной матрицей полисахаридной природы.

Фармакологическое действие. Обладает тромболитической активностью (растворяет сгусток крови), превращает плазминоген крови в плазмин и инактивирует его ингибиторы, оказывает пролонгированное (длительное) фибринолитическое действие.

Показания к применению. Острый периферический артериальный тромбоз (образование сгустка крови в артерии) или тромбоэмболия (закупорка сосуда сгустком крови), за исключением’случаев, когда показано экстренное хирургическое вмешательство; периферический флеботромбоз (закупорка вены сгустком крови), острая тромбоэмболия в системе легочной артерии или в случаях рецидивирующего тромбоза ее мелких ветвей (периодически повторяющейся закупорки кровеносного сосуда сгустком крови); тромбоз центральной вены и артерии сетчатки глаза; острый инфаркт миокарда в 1-2-е сутки заболевания или рецидивирующее его течение (повторное появление признаков болезни), при ретромбозе после тромбэктомии (повторной закупорке сосуда сгустком крови после его удаления).

Способ применения и дозы. Внутривенно. Вводят стрептодеказу внутривенно струйно обычно в начальной дозе 300 000 ФЕ (пробная доза), затем через час при отсутствии побочных явлений вводят дополнительно струйно (в течение 1-2 мин) еще 2 700 000 ФЕ (общая доза 3 000 000 ФЕ) из расчета 300 000-600 000 ФЕ в минуту.

В этих дозах препарат вызывает значительное и длительное повышение фибринолитической активности крови, увеличение содержания активатора штазминогена и плазмина, оказывает выраженный терапевтический эффект.

Сгрептодеказа в лечебных дозах мало влияет на показатели свертывания крови.

Для предупреждения ретромбоза (повторной закупорки сосуда сгустком крови) целесообразна комбинированная терапия стрептодеказой и гепарином. Начиная с конца 1 -х суток после введения лечебной дозы стрептодеказы (3 000 000 ФЕ) вводят гепарин из расчета 40 000 ЕД в сутки (по 10 000 ЕД каждые 6 ч) в течение 7-10 дней.

Повторное введение стрептодеказы допустимо не ранее чем через 3 мес. после лечения по указанной схеме и только после исследования титра стрептококковых антител. При необходимости повторное введение обычно производят через 6 мес.

Для лечения тромбозов вен сетчатки глаза предложено вводить стрептодеказу ретробульбарно (за глазное яблоко) по 30 000 — 50 000 ФЕ в 0,2-0,3 мл изотонического раствора натрия хлорида с интервалами 5 дней. В промежутках между инъекциями вводят ретробульбарно гепарин и дексаметазон (см. стр. 448, 583).

Побочное действие. Возможны аллергические реакции (озноб, повышение температуры, головная боль, гиперемия /покраснение/, крапивница, боль в пояснице и т. д.), а при сочетании с гепарином — геморрагические осложнения: (кровотечения, образование гематом: ограниченного скопления крови в тканях /синяка/), гематурия (кровь в моче) и т. д.

Противопоказания. Геморрагический диатез (повышенная кровоточивость), кровотечения, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, в течение 4 сут. после операции и родов, острая стрептококковая инфекция, сепсис (заражение крови микробами из очага гнойного воспаления), эндокардит (заболевание внутренних полостей сердца), острые воспалительные заболевания органов брюшной полости (панкреатит, холецистит, аппендицит и др.), беременность до 18 нед., высокая артериальная гипертензия (подъем артериального давления), активный туберкулезный процесс, злокачественные новообразования, аллергии на фибринолитические препараты в прошлом; сахарный диабет, бронхоэктатическая болезнь с выраженным деструктивным процессом (заболевание бронхов, связанное с расширением их просвета, сопровождающееся разрушением бронхов), цирроз печени, почечнокаменная болезнь в стадии обострения, выраженный атеросклероз.

Форма выпуска. Лиофилизированный (обезвоженный путем замораживания в вакууме) порошок по 1 500 000 ФЕ (фибринолитических единиц) во флаконах емкостью 10 мл в упаковке по 2 флакона.

Условия хранения. Список Б. При температуре не выше +10 °С.

СТРЕПТОКИНАЗА (Streptokinase)

Синонимы: Авелизин, Стрептаза, Кабикиназа.

Фармакологическое действие. Активирует фибринолитическую (растворяющую сгусток крови) ферментную систему, расщепляет содержащийся в тромбах фибрин, в результате чего происходит тромболизис (растворение сгустка крови).

Показания к применению. Эмболия (закупорка) легочной артерии и ее ветвей; тромбоз (образование сгустка крови в сосуде) артерий и эмболия периферических артерий при консервативном (нехирургическом) лечении; тромбоз поверхностных и глубоких вен конечностей; острый инфаркт миокарда в течение первых 12 ч; закупорка сосудов сетчатой оболочки глаза.

Способ применения и дозы. Вводят стрептокиназу внутривенно капельно, а в необходимых случаях внутриартериально.

Внутривенно вводят обычно в начальной дозе 250 000 ME (ИЕ) в 50 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 30 мин (30 капель в минуту). Эта доза обычно вызывает начало лизиса (растворения) тромба. Затем продолжают введение стрептокиназы в дозе 100 000 ME в час. Общая продолжительность введения составляет, как правило, 16-18 ч. Последующее лечение проводят гепарином и антикоагулянтами непрямого действия.

При обширных артериальных и венозных тромбозах иногда необходимо длительное введение стрептокиназы.

Внутриартериальное введение стрептокиназы применяют в остром периоде инфаркта миокарда (начальная доза 20 000 ME; поддерживающая — 2000-4000 ME в минуту в течение 30-90 мин).

Во всех случаях введение стрептокиназы следует начинать как можно раньше, так как лучший эффект наблюдается при свежих тромбах.

Лечение стрептокиназой проводят под контролем тромбинового времени (показателя свертываемости крови) и содержания в крови фибриногена (одного из факторов свертываемости крови).

Побочное действие. Возможны неспецифические реакции на белок; головная боль, тошнота, легкий озноб; аллергические реакции; гематомы (ограниченное скопление крови в ткани /синяк/) при внутримышечных инъекциях; кровотечения после пункции (прокалывания иглой). Для предупреждения аллергических реакций рекомендуется одновременно со стрептокиназой вводить внутривенно 50 мг преднизолона.’

Противопоказания. Геморрагические диатезы (повышенная кровоточивость), недавние кровотечения, выраженная гипертония (стойкий подъем артериального давления), стрептококковый сепсис (заражение крови микробами /стрептококками/ из очага гнойного воспаления), язва желудка, септический эндокардит (заболевание внутренних полостей сердца вследствие наличия в крови микробов), тяжелая форма сахарного диабета, беременность. Препарат следует применять с осторожностью при тяжелых заболеваниях печени и почек, при активной форме туберкулеза.

Форма выпуска. Во флаконах по 100 000, 250 000, 750 000 и 1 500 000 ИЕ стрептокиназы.

Условия хранения. В прохладном месте.

УРОКИНАЗА (Urokinase)

Синонимы: Укидан.

Фармакологическое действие. Фибринолитическое (растворяющее сгусток крови) средство. Расщепляет кровяные сгустки за счет активации плазминогена, который является неактивным предшественником плазмина (белка, разрушающего сгустки свернувшейся крови).

Показания к применению. Тромбоэмболические окклюзионные заболевания сосудов (тромбофлебит вен /воспаление стенки вен с их закупоркой/, эмболия /закупорка/легочной артерии), образование местных тромбов (сгустков крови) в артерио-венозных гемодиализных шунтах (специальных устройствах, носимых больным, для периодического подключению к аппарату «искусст-веная почка») или внутривенных канюлях (устройствах для внутривенных инфузий), некоторые формы хронического менингита (миеломенингоцеле /спинномозговая грыжа/), коронаротромбоз (образование сгустка крови в артерии сердца), кровотечение в передней камере глаза и стекловидном теле.

Способ применения и дозы. Средняя доза 1000-2000 МЕ/кг/час; при применении в течение 24 ч не происходит генерализованного протеолиза (ферментативного расщепления белков), но обеспечивается фибринолиз (растворение сгустка крови) на уровне тромба; лечение продолжается до дезоблитерации тромба (полного восстановления кровотока в ранее закупоренном сгустком крови сосуде) в сочетании с гепаринотерапией. В случае легочных эмболии, артериальных ишемий (тромбозов артерий), инфаркта миокарда урокиназа может быть введена in situ (пораженную тромбом артерию) в дозе 1000-2000 МЕ/кг/час; при тяжелой легочной эмболии — 15000. МЕ/кг/час в виде единственной инъекции длительностью 10 мин. В ряде случаев — при тромбозе шунтов (образовании сгустка крови в специальных устройствах, носимых больным, для периодического подключению к аппарату «искусственая почка»), кровотечении в передней камере глаза — применяют местные инсталляции (закапывания) по 5000-30 000 ME.

При беременности концентрация антиурокиназных тел постепенно увеличивается к родам, делая лечение

неэффективным. Особое наблюдение требуется при наличии у пациента диабета, сопровождающегося выраженной ретинопатией (невоспалительными поражениями сетчатки глаза). При необходимости комбинирования данного препарата с гепарином следует вводить последовательно с определенным интервалом времени. При необходимости одновременного введения урокиназы с гепаринатом натрия в растворе следует создать рН (показатель кислотно-щелочного состояния) более 5,0, а с гепаринатом кальция — 5,0-7,0.

Побочное действие. Развитие шока, изменения печеночных проб, тошнота, рвота, потеря аппетита, повышение температуры, озноб, головная боль, вялость, при передозировке препарата — кровотечение.

Противопоказания. Геморрагический инсульт (острое нарушение мозгового кровообращения в результате разрыва сосудов мозга), кровотечения или их риск, недавнее внутричерепное хирургическое вмешательство, дефицит гемостаза (нарушение функции свертывающей системы крови), недавняя.биопсия (забор ткани для морфологических исследований) какого-либо органа, тяжелая артериальная гипертония (стойкий подъем артериального давления), тяжелая недостаточность функции печени или почек. Относительные противопоказания: недавнее хирургическое вмешательство, недавняя артериальная пункция (прокалывание), недоступная для местной компрессии (местного сдавливания), беременность.

Форма выпуска. Флаконы, содержащие по 5000, 25 000, 100 000, 250 000, 500 000, 1 000 000 ME урокиназы в комплекте с флаконами растворителя.

Условия хранения. В сухом, прохладном месте.

ФИБРИНОЛИЗИН (Fibrinolysinum)

Сухой белковый препарат естественного фермента, выделенного из плазмы донорской крови.

Фармакологическое действие. Физиологический компонент естественной противосвертывающей системы организма, в основе действия которого лежит способность растворять нити фибрина.

Показания к применению. Тромбоэмболия (закупорка сосудов сгустком крови) легочной и периферических артерий, тромбоэмболия сосудов мозга, свежий инфаркт миокарда, острый тромбофлебит (воспаление стенки вен с их закупоркой), обострение хронического тромбофлебита.

Способ применения и дозы. Внутривенно (капельно) в изотоническом растворе хлорида натрия (100-160 ЕД препарата в 1 мл раствора) с добавлением гепарина (до 20 000 — 40 000 ЕД).

Побочное действие. Неспецифические реакции на белок (гиперемия /покраснение/ лица, боли по ходу вены, боли за грудиной и в животе, озноб, повышение температуры, крапивница и др.).

Противопоказания. Геморрагические диатезы (повышенная кровоточивость), кровотечения, открытые раны, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, нефрит (воспаление почки), фибриногенопения (пониженное содержание в крови фибриногена — одного из факторов свертываемости крови), туберкулез (острая форма), лучевая болезнь.

Форма выпуска. Во флаконах по 20 000 ЕД.

Условия хранения. При температуре от +2 до +10 °С.

ЦЕЛИАЗА (Celyasa)

Препарат, содержащий фермент стрептокиназу. Получают из культуры бета-гемолитического стрептококка группы С.

Фармакологическое действие. Целиаза активирует содержащийся в крови фибринолитический профермент (белок, участвующий в растворении сгустка крови) — плазминоген, который превращается в плазмин. Проникаст внутрь тромба (сгустка крови) и вызывает его растворение.

Показания к применению. Системные и локальные артериальные и венозные тромбозы (образование сгустка крови в сосуде). Препарат наиболее эффективен при его применении в первые 7 дней заболевания.

Способ применения и дозы. Внутривенно капельно или внутриартериально. Содержимое ампулы растворяют в 1-2 мл растворителя (полное растворение происходит в течение 1-2 мин, наличие взвесей, мути, осадка не допускается). В качестве растворителя используют реополи-глюкин, изотонический раствор хлорида натрия, 5% раствор глюкозы. После полного растворения содержимое ампулы шприцем переносят во флакон с одним из перечисленных выше растворителей. Раствор сохраняет специфическую активность в течение 24 ч.

Лечение целиазой проводят по специальной схеме только в стационарных условиях (в больнице).

Побочное действие. Резорбтивная лихорадка (резкое повышение температуры тела, связанное с поступлением в кровоток продуктов распада тромба). Возможны реакции в виде гипертермии (повышения температуры), озноба, головной боли, боли в области поясницы, тошнота,

обусловленные наличием в препарате гетерогенного (чужеродного) белка.

Противопоказания. Заболевания и состояния, предрасполагающие к кровотечениям: геморрагические диатезы (повышенная кровоточивость), язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, тяжелые формы сепсиса (заражения крови микробами из очага гнойного воспаления), геморрагический инсульт (острое нарушение мозгового кровообращения в результате разрыва сосудов мозга), туберкулез легких с кавернозным процессом, активный ревматический процесс и другие инфекции, вызванные стрептококками; острая алкогольная интоксикация (алкогольное отравление), ранний (до 3 сут.) послеоперационный, послеродовой период, беременность. Стойкая артериальная гипертония (стойкий подъем артериального давления). При тяжелых формах сахарного диабета применение целиазы возможно только по жизненным показаниям.

Форма выпуска. В ампулах в лиофилизированном виде (порошок, обезвоженный за счет замораживания в вакууме) по 250 000 ME, в упаковке 10 штук.

Условия хранения. Список Б. При температуре от +2 °С до+10°С.

Классификация препаратов

Существует два основных класса фибринолитических средств: прямого и непрямого действия. К первым относятся активаторы фибринолиза, а ко вторым — стрептокиназа и урокиназа. Рассмотрим эту классификацию фибринолитиков более детально:

1. Активатор фибринолиза. Это семейство тромболитических препаратов используется при остром инфаркте миокарда, цереброваскулярном тромботическом инсульте и легочной эмболии. При острых инфарктах миокарда тканевые активаторы обычно предпочтительнее, чем стрептокиназа.
2. Стрептокиназа. Стрептокиназа и анистроплаза используются при остром инфаркте миокарда, артериальном и венозном тромбозе и легочной эмболии. Эти соединения являются антигенными, поскольку они получены из бактерий стрептококков.
3. Урокиназа. Урокиназу иногда называют активатором плазминогена мочевого типа потому, что он производится почками и находится в моче. Он имеет ограниченное клиническое применение, потому что, подобно стрептокиназе, вызывает значительный фибриногенолиз; используется для лечения легочной эмболии.

Тромболитическая терапия (ТЛТ) признана одним из 10 величайших достижений кардиологии XX в. [1]. Несмотря на внедрение первичной коронарной ангиопластики при остром инфаркте миокарда, тромболизис не теряет своего значения с учетом логистических особенностей нашей страны с большими расстояниями до специализированных инвазивных центров. Напротив, масса больных до сих пор остаются вообще без реперфузионных вмешательств, поэтому проблема внедрения тромболизиса продолжает оставаться актуальной для отечественного здравоохранения.

Некоторые исторические аспекты

В 1933 г. W. Tillet и соавт. обнаружили свойство стрептококковых культур лизировать кровяной сгусток. Это была группа А β-гемолитического стрептококка, продуцирующая некую «фибринолитическую» субстанцию, которую авторы назвали «стрептококковый фибринолизин» [2]. В 1945 г. L.R. Christensen показал, что в плазме крови человека находится фермент плазминоген, который под действием стрептококкового фибринолизина, названного им стрептокиназой (СК), превращается в активный фибринолитический фермент плазмин [3].

В 1948 г. S. Sherry и соавт. сообщили о первом опыте применения СК в клинике для лизиса гнойного плеврального экссудата, содержащего фибриновые пленки [4]. В 1958 г. A.P. Fletcher и соавт. опубликовали сообщение о первом внутривенном введении СК больным инфарктом миокарда [5]. Впервые было показано, что применение СК этими больными может снижать летальность, поэтому это является перспективным подходом к лечению больных острым инфарктом миокарда (ОИМ).

Параллельно были попытки использовать не активатор плазминогена, а уже активированный плазмин [6]. Отечественные ученые под руководством Г.В. Андреенко и Б.А. Кудряшова в 1961 г. создали аналогичный препарат под названием «Фибринолизин», который долго использовался в клинической практике [7]. Выше представлен «генеральный» путь развития тромболитической терапии. Естественно, были и «тупиковые» направления на этом пути. В частности, параллельно с исследованием СК в качестве тромболитика группой I. Innerfield активно изучался трипсин [8]. В исследованиях на животных (кроликах и собаках) была показана тромболитическая эффективность трипсина при внутривенном введении. При этом наблюдалось значительное уменьшение концентрации фибриногена в крови и увеличивалось протромбиновое время. Кроме тромболитического был обнаружен выраженный противовоспалительный эффект. После этого проведены клинические испытания на больных различными заболеваниями: тромбофлебиты, артриты, инсульты, коронарный тромбоз. Тромболизис трипсином был проведен 538 пациентам (!) [9]. В т.ч. были 7 больных с клиникой острого коронарного синдрома, 3 из них – с ОИМ. Среди этих больных один умер, у остальных отмечено значительное улучшение состояния, которое сопровождалось снижением частоты приступов стенокардии, положительными изменениями на ЭКГ и биохимических параметров. Таким образом, первое введение тромболитика больным ОИМ было проведено в 1952 г. группой I. Innerfield. С учетом большой частоты побочных эффектов, особенно при быстром введении, что требуется при ОИМ, трипсин проиграл в сравнении со СК и в настоящее время в качестве тромболитика не используется.

Классификация тромболитических агентов

По механизму действия все тромболитические средства можно разделить на 3 группы [10]:

Прямые фибринолитики, которые непосредственно разрушают молекулу фибрина. К ним относятся основной естественный фермент тромболитической системы человека плазмин, его лекарственная форма фибринолизин и некоторые грибковые протеазы.

Активаторы плазминогена: СК, стафилокиназа, тканевой активатор плазминогена и активатор плазминогена урокиназного типа.

Непрямые фибринолитики.

Вещества третьей группы не вызывают непосредственной активации плазминогена и не оказывают прямого лизирующего воздействия на фибрин. Они усиливают фибринолиз относительно мягко – путем следующих механизмов:

• повышения биосинтеза плазминогена или его активаторов (анаболические стероиды, никотиновая кислота);
• усиления высвобождения активаторов плазминогена из тканей (гистамин, брадикинин, гепарин, простагландины);
• инактивации естественных ингибиторов фибринолиза;
• специфических антител, солей тяжелых металлов;
• изменения структуры фибриногена или фибрина (Арвин или Анкрод, дефибраза, фибринспецифические антитела).

Из препаратов первой группы в клинической практике использовался только фибринолизин. Выдающимся достижением отечественной кардиологии стало внутрикоронарное введение фибринолизина при ОИМ, которое впервые в мире 5 июня 1975 г. выполнили кардиологи под руководством Е.И. Чазова [11]. В настоящее время в результате появления новых более эффективных препаратов фибринолизин утратил свое значение.

Непрямые фибринолитики активируют фибринолиз достаточно слабо и поэтому в качестве тромболитиков, тем более при остром тромбозе, не используются. Широко применяется только гепарин, но не как активатор фибринолиза, а как антикоагулянт. Для проведения лекарственного тромболизиса при инфаркте миокарда в настоящее время используются только активаторы плазминогена.

Активаторы плазминогена в свою очередь делятся на тромболитики:

• 1-го поколения (фибриннеспецифичные: СК и УК);
• 2-го поколения (фибринспецифичные: алтеплаза, проурокиназа, рекомбинантная стафилокиназа);
• 3-го поколения (генномодифицированные: тенектеплаза, Пуролаза, Фортелизин).

СК: начало многоцентровых клинических исследований

Первым из этих препаратов считается СК. СК образует комплекс с плазмином, молекула которого при этом изменяется и обнажается его активный центр. Комплекс СК–плазминоген играет роль фермента в дальнейшем превращении плазминогена в плазмин, причем он активирует как связанные с фибрином, так и свободно циркулирующие молекулы плазминогена. Как следствие – плазмин лизирует не только фибрин, но и фибриноген, циркулирующий в крови, чем и объясняется снижение фибриногена на фоне тромболизиса. СК антигенна, поэтому титры антистрептокиназных антител быстро нарастают в течение нескольких дней после введения препарата, делая неэффективным и небезопасным его повторное применение.

Самым частым побочным эффектом/осложнением СК является гипотония: снижение систолического артериального давления до 80 мм рт.ст. и ниже наблюдается у 30–40% пациентов [12]. Эта гипотония не является проявлением аллергической реакции, тем более анафилаксии, как это иногда объясняется. СК – это неспецифический тромболитик. Параллельно с превращением плазминогена в плазмин происходит активация калликреин-кининовой системы, превращение брадикининогена в брадикинин, который и снижает АД [13, 14]. Брадикинин полностью исчезает при однократном прохождении через легочное русло, поэтому этот гипотензивный эффект кратковременный и не представляет опасности для жизни пациента. Для его купирования вводят небольшие дозы мезатона или «почечные» дозы допамина в виде инфузии.

Напротив, существует мнение, будто снижение АД является маркером эффективности ТЛТ. Чем более эффективна ТЛТ, тем больше образуется не только плазмина, но и брадикинина, тем сильнее должно снижаться АД, хотя статистически это не подтверждено.

В 1960–1970‑х гг. проведены исследования по подбору оптимальных доз и режимов введения СК. Наиболее распространенный, «классический», метод введения СК был предложен в 1981 г. R. Schroder и соавт. и заключается во внутривенной инфузии 1,5 млн ЕД СК за 60 минут [15]. Именно так проводился тромболизис в большинстве исследований. В начале 1980‑х гг.

было проведено первое многоцентровое исследование эффективности тромболизиса при ОИМ, известное как GISSI-1 [16]. В это итальянское исследование были включены 11 806 больных ОИМ, половине из которых в течение первых 12 часов заболевания было введено 1,5 млн ЕД СК в течение часа. Конечной точкой исследования стала летальность.

Впервые было показано, что:

Применение тромболизиса снижает летальность при ОИМ.

Эффективность тромболизиса зависит от промежутка времени между началом заболевания и введением СК. При начале терапии в первый час заболевания, в первые 2–3 и 3–6 часов летальность составила соответственно 8,2, 9,2 и 11,7% против 14,1% в контрольной группе без ТЛТ. Выходит, чем раньше начинается ТЛТ, тем выше ее эффективность.

Эти выводы принципиально были подтверждены в исследовании ISIS-2 [17]. Более 17 тыс. больных были рандомизированы в 4 группы: СК, аспирина, СК+аспирин и контрольную. Оказалось, что 5-недельная летальность в группе СК снизилась на 25%, в группе аспирина – на 23%, в группе СК+аспирин – на 42%. Т.е. дополнительно к подтверждению эффективности СК была продемонстрирована высокая эффективность аспирина. Результаты вышеперечисленных исследований стали доказательной основой современной стратегии лечения ОИМ: как можно раньше назначать ТЛТ, аспирин и гепарин.

Проведенный мета-анализ результатов исследований с ангиографическим контролем показал, что при введении СК частота реперфузии коронарной артерии (КА) составляет на 60 минут лечения в среднем 44%, на 90 – 48%, через 3 часа – 72%, а от 24 часов до 21 суток – от 75 до 85%, что статистически значимо выше, чем в контрольной группе без тромболизиса [18].

СК или алтеплаза?

Тканевой активатор плазминогена (ТАП), выделенный в начале 1980 гг., – это белок, который синтезируется эндотелиальными клетками сосудов. В отличие от СК, активирующая плазменный плазмингоген, вызывая системное литическое состояние, ТАП переводит тканевой плазминоген в активный тромбин только в присутствии фибрина. Таким образом, он является фибриноспецифичным и не обладает выраженным системным действием, хотя при увеличении дозы препарата эта фибриноспецифичность исчезает. Во время тромболизиса ТАП происходит активная выработка тромбина, что определяет обязательную необходимость комбинировать ТАП с внутривенным введением гепарина. ДНК-рекомбинантным методом был создан промышленный продукт – алтеплаза. В отличие от СК он имеет короткий период инактивации. Период его полураспада составляет 4–8 минут, что требует продолжительного введения для поддержания терапевтической концентрации в крови. При первых испытаниях алтеплазы для лечения ОИМ ее назначали в общей дозе 150 мг в течение 3 часов, затем схему поменяли на 100 мг за 90 минут.

В 1980‑1990-х гг. проводились сравнительные исследования СК и алтеплазы. В нескольких исследованиях с ангиографическим контролем было показано, что 3-часовая инфузия алтеплазы достоверно чаще вызывает реперфузию КА на 60 и 90 минут тромболизиса по сравнению с СК [19]. С учетом важного значения скорости реперфузии КА логично было ожидать снижения летальности в группах с алтеплазой, но в исследованиях TIMI-1 (290 больных), GISSI-2 (10372 пациента), ISSIS-3 (41 299 больных) не было обнаружено достоверного различия в летальности между группами СК и алтеплазы. И только в исследовании GUSTO-I, в которое включен 41 021 больной, показано, что ускоренный режим введения алтеплазы (100 мг за 90 минут) позволил уменьшить 30-дневную летальность по сравнению с СК: 6,3 против 7,2% соответственно (р=0,001), т.е. на 0,9% [20]. Казалось бы, преимущество алтеплазы доказано.

Но такая однозначная оценка результатов ограничена следующими обстоятельствами:

Достоверное различие в смертности наблюдалось только среди больных, которые лечились в США. В других странах такого различия не было [21].

В группе алтеплазы развилось больше инвалидизирующих инсультов: 0,72 против 0,54% (р=0,03). При этом комбинированная конечная точка (смерть+инсульт) в группе алтеплазы все-таки осталась ниже: 6,9 против 7,8% (р=0,006). Повышение частоты геморрагических инсультов при применении фибриноспецифических препаратов ТАП по сравнению с СК отмечено также в более позднем мета-анализе [22].

В рамках исследования GUSTO-I проведено подисследование: 2431 больным выполнялась ангиография. Оказалось, что эффективный кровоток (по ТIMI 2–3) в КА к 90 минам от начала ТЛТ в группе алтеплазы был достигнут в 81% случаев, а в группе СК – только в 60%. Но через 3 часа различия по этому показателю уже не определялось: 74 и 76% соответственно [23]. Таким образом, СК и алтеплаза одинаково часто открывают КА, но алтеплаза делает это чуть быстрее.

В исследовании GUSTO-I изучалось соотношение стоимость/эффективность тромболизиса алтеплазой по сравнению с СК. Один год спасенной жизни больного в результате проведения тромболизиса не СК, а алтеплазой «стоит» 32,678 долл. США [24]. Это соотношение более эффективно/выгодно при передних инфарктах миокарда и менее эффективно при нижних.

Таким образом, к недостаткам алтеплазы по сравнению с СК относятся высокий риск кровоизлияния в мозг, обязательная необходимость параллельной инфузии гепарина и высокая стоимость. Поэтому при выборе алтеплазы для тромболитической терапии необходимо учитывать не только ее достоинства, но и недостатки.

Тенектеплаза – препарат для болюсного введения

Для улучшения фибринолитических характеристик препарата методом генной инженерии были созданы модификации молекулы ТАП: ретеплаза (рекомбинантный активатор плазминогена, r-PA), ланотеплаза (n-PA) и тенектеплаза (TNK-tPA). Наиболее удачный из них – препарат тенектеплаза (Метализе). Это молекула с более продолжительным плазменным периодом полувыведения, повышенной специфичностью к фибрину и большей устойчивостью к ингибитору первого типа активатора плазминогена (PAI-1) по сравнению с естественным ТАП, поэтому несомненным преимуществом тенектеплазы является возможность ее однократного болюсного введения. В исследовании ASSENT-1 была определена наиболее оптимальная доза этого препарата: 30–50 мг в зависимости от веса пациента [25].

С использованием этой дозы в исследовании ASSENT-2 проведено сравнение алтеплазы и тенектеплазы. Хотя частота нецеребральных кровоизлияний и необходимости гемотрансфузий была несколько меньше в группе тенектеплазы, чем алтеплазы, – 26,4 против 28,9% (p=0,0003) и 4,2 против 5,5% (p=0,0002) соответственно, смертность в течение 30 суток в обеих группах не различалась: 6,18 и 6,15% в группе тенектеплазы и алтеплазы соответственно. Частота геморрагических инсультов также не различалась и составила соответственно 1,78 и 1,66%. Был сделан вывод об одинаковой терапевтической эфективности обоих препаратов, но отмечена более простая методика применения нового тромболитика [26].

Таким образом, преимуществом тромболитиков 3-го поколения группы ТАП (тенектеплаза) является не более высокая клиническая эффективность и безопасность, а удобство, простота в применении. Поэтому именно этот препарат позиционируется как единственный специальный тромболитик для догоспитального этапа.

Многоцентровых сравнительных исследований стрептокиназы и тенектеплазы не было. Мы провели одноцентровое сравнительное исследование этих препаратов при их введении на догоспитальном этапе [27]. Частота реперфузии через 90 минут по ЭКГ-признакам оказалась выше в группе тенектеплазы: 64 против 48% (р<0,05). Исходя из результатов субисследования GUSTO-1 с ангиографическим контролем, можно предполагать, что через 3 часа частота реперфузии была бы одинаковой, но, согласно рекомендациям, при неэффективном тромболизисе через 90 минут в обеих группах проведено спасительное чрескожное коронарное вмешательство. Поэтому летальность между группами не различалась.

Урокиназа, проурокиназа и отечественная Пуролаза

Как следует из названия препарата, урокиназа (УК) вырабатывается клетками почечной ткани. Ее выделяют или из мочи здоровых молодых людей, из клеточной культуры почки человека, или методом генной инженерии. УК, как и СК, является фибринонеспецифичным тромболитиком, т.е. активирует плазминоген, как адсорбированный на фибрине, так и циркулирующий в кровотоке, в результате расщепляется не только фибрин, но и фибриноген, что обусловливает развитие системного литического состояния. В отличие от СК УК непосредственно превращает плазминоген крови в плазмин. Период полураспада УК составляет 9–16 минут. Большим преимуществом УК перед СК является отсутствие к ней антител, т.е. ее неаллергенность. Урокиназа представляет собой смесь двух форм препарата: высокомолекулярной (54 тыс. дальтон) и низкомолекулярной (33 тыс. дальтон). Высокомолекулярная форма состоит из двух цепей: тяжелой и легкой; активный центр протеиназы расположен в тяжелой цепи. Низкомолекулярная УК, являясь продуктом расщепления высокомолекулярной, состоит преимущественно из тяжелой цепи. Несмотря на эти различия, их фармакологические (тромболитические) эффекты примерно равнозначны [10].

В 1979 г. была выделена еще одна форма УК. Она имеет молекулярную массу, аналогичную высокомолекулярной УК, но отличается от нее следующими свойствами: 1) имеет одноцепочечную структуру; 2) проявляет сродство к фибрину. Эта форма УК была названа проурокиназой. Большинство клинических работ с УК посвящено ее применению при тромбоэмболиях легочной артерии и периферических тромбозах. В настоящее время для лечения инфаркта миокарда она практически не используется, вероятно, в результате того, что она не имеет реальных преимуществ перед СК, кроме отсутствия антигенности, а стоимость ее на порядок выше, чем у СК.

В отличие от УК проурокиназа шире исследовалась и используется для лечения инфаркта миокарда. За рубежом наиболее известна была проурокиназа под торговым названием «Саруплаза» (scu‑PA), но при ее сравнении с СК (исследования PRIMI и COMPASS) Саруплаза при сопоставимой эффективности увеличила частоту внутричерепных геморрагий. Также Саруплаза не показала преимуществ при сравнении с алтеплазой (исследование SESAM). Поэтому в настоящее время этот препарат не используется в клинической практике.

В лаборатории генной инженерии Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздрава России была получена модифицированная молекула нативной проурокиназы Пуролаза. Результатом изменения аминокислотной последовательности стало удлинение периода полувыведения препарата в 3 раза: с 9 до 30 минут. Проведено российское многоцентровое исследование Пуролазы при ОИМ [28]. В исследование были включены 237 больных ОИМ в первые 6 часов заболевания. Через 3 часа от начала терапии коронарная реперфузия по косвенным признакам была достигнута у 176 (74%) больных. Частота геморрагического инсульта составила 0,4%, летальность на 30-й день – 7%. Рандомизированной группы контроля с другим тромболитиком в этом исследовании не было.

Несмотря на то что Пуролаза обладает фибриноспецифичностью, при ее введении отмечаются признаки системного фибринолиза: достоверное снижение уровня фибриногена (у 28% больных <1,0 г/л) и α2-антиплазмина. По-видимому, эти явления связаны с образованием двухцепочечной формы молекулы, лишенной фибриноспецифичности.

Стафилокиназа и отечественный Фортелизин

Стафилокиназа – белок, секретируемый некоторыми штаммами Staphylococcus aureus, который, как и СК, является непрямым активатором плазминогена. В настоящее время стафилокиназу получают ДНК-рекомбинантным методом, что определяет ее высокую стоимость по сравнению с СК. В 1990 гг. было проведено несколько небольших исследований по сравнительной эффективности разных доз стафилокиназы (от 10 до 30 г) и алтеплазы. Частота реперфузии КА в группе стафилокиназы составила от 50 до 74% при разных дозах и режимах введения, что оказалось не хуже, чем в группах алтеплазы. При этом было обнаружено, что стафилокиназа является более фибринспецифичным тромболитиком, т.к. в отличие от алтеплазы, после введения которой уровень фибриногена все-таки снижался, после введения стафилокиназы такого снижения не было [29–31].

Недостатком стафилокиназы по сравнению с алтеплазой является ее аллергенность. Поэтому сразу встал вопрос о преодолении этого недостатка. Последняя разработка в этом направлении – это создание отечественными учеными генномодифицированной неимуногенной стафилокиназы под названием «Фортелизин». Было проведено небольшое рандомизированное исследование по сравнению Фортелизина 15 мг, вводимого в течение 30 минут (или двумя болюсами или болюс+инфузия), и алтеплазы. Частота реперфузии КА по косвенным признакам на 90-й минуте от начала тромболизиса была абсолютно одинаковой в группах Фортелизина и алтеплазы: 85% [32]. Это исследование справедливо критикуется за очень небольшое число больных: в группе Фортелизина обследован всего 41 больной.

В настоящее время Фортелизин зарегистрирован как лекарственный препарат для медицинского применения и даже вошел в список жизненно важных лекарств. Для мониторинга эффективности и безопасности препарата был организован регистр для сбора этой информации. К осени 2014 г. тромболизис Фортелизином получили 675 больных ОИМ, частота реперфузии КА по ЭКГ-критериям в виде снижения сегмента ST≥50% составила 74%, летальность в течение 30 дней – 4,4%, геморрагический инсульт развился у 3 пациентов, что составило 0,44% [33]. При этом не представлена методика сбора этой информации и клинико-анамнестическая характеристика больных.

Проблема выбора препарата

Таким образом, на отечественном рынке присутствует 5 тромболитиков для лечения инфаркта миокарда: СК, алтеплаза, тенектеплаза, Пуролаза (генномодифицированная проурокиназа) и Фортелизин (генномодифицированная неимунногенная стафилокиназа). В отличие от остальных препаратов СК является фибриннеспецифичным тромболитиком. Обычно фибриннеспецифичность рассматривается как недостаток препарата. Целью тромболизиса является растворение тромба, а не снижение уровня фибриногена. Логично было бы ожидать, что сохраняющие уровень фибриногена фибринспецифичные тромболитики должны уменьшать частоту геморрагических осложнений, но, напротив, препараты ТАП – алтеплаза и тенектеплаза – по сравнению с СК увеличивают частоту самого тяжелого осложнения – интракраниального кровотечения [20, 22]. Кроме этого снижение уровня фибриногена как самого крупного белка плазмы улучшает реологические свойства крови на несколько часов обеспечивает развитие «системного литического состояния», что, возможно, и приводит к незначительному уменьшению частоты рецидивов заболевания. Поэтому однозначно оценить пользу фибринспецифичности тромболитиков – препаратов ТАП – не представляется возможным. Как показано в табл. 1, наиболее фибринспецифичным препаратом является стафилокиназа [34], но, как это реализуется в клиническую эффективность, пока не понятно.

Исходя из того что алтеплаза является более эффективным, чем СК, тромболитиком, быстрее открывает КА, но при этом чаще вызывает интракраниальные кровотечения, в литературе предложен дифференцированный подход к назначению этих препаратов [35]. Согласно ему, алтеплаза более показана молодым пациентам в первые часы большого, особенно переднего, ОИМ: у этих пациентов низкий риск геморрагического инсульта и наибольшая польза от быстрой реперфузии. СК показана пациентам старческого возраста с гипертонической болезнью, нарушением мозгового кровообращения в анамнезе, особенно спустя несколько часов от начала небольшого нижнего инфаркта миокарда: у этих пациентов повышен риск геморрагического инсульта, а польза от быстрой реперфузии уже не столь значима, а может быть и сомнительной. В такой ситуации риск тромболизиса может превышать пользу, поэтому предпочтительно использовать более безопасный тромболитик. Еще больше снизить риск геморрагических осложнений можно путем снижения дозы СК до 750 тыс. ЕД. По нашим данным, введение этой дозы СК за 5–10 минут не снижает частоты реперфузии, а только ускоряет ее [12].

Основные показатели эффективности и безопасности тромболитиков из вышеперечисленных литературных источников, а также текущие округленные оптовые цены представлены в табл. 2.

Поскольку эти данные взяты из разных исследований и регистров с разными критериями включения пациентов и критериями реперфузии, прямое сравнение их некорректно. Особенно это относится к Пуролазе и Фортелизину, которые не имеют большой доказательной базы, сопоставимой с другими тромболитиками, поэтому приведенные данные по их эффективности и безопасности надо рассматривать как предварительные, которые требуют дальнейшего уточнения и подтверждения. Несмотря на это, частота интракраниальных кровотечений на фоне Пуролазы и Фортелизина выглядит очень обнадеживающе: она значительно ниже по сравнению с препаратами ТАП и даже ниже, чем в группе СК. Если это подтвердится при дальнейшем наборе материала, можно будет утверждать, что это самые безопасные тромболитики. Кроме этого можно констатировать, что по влиянию на летальность представленные препараты отличаются между собой незначительно (кроме летальности на Фортелизине, которая вызывает сомнения). Для того чтобы доказать различие по этому показателю, требуется набор в несколько десятков тысяч пациентов (как в исследовании GUSTO-1 при сравнении СК и алтеплазы). Фибриннеспецифичная СК в настоящее время используется реже, работать с ней сложнее из-за частого развития гипотонии, но она сохраняет свое место в клинических рекомендациях [36]. С учетом ее преимуществ в отношении риска развития геморрагических инсультов нет оснований полностью отказываться от этого препарата, особенно пациентам с повышенным риском такого тяжелого осложнения.

Для проведения тромболизиса на догоспитальном этапе требуется препарат, назначаемый в виде одного болюса. Этому требованию пока удовлетворяет только тенектеплаза.

В настоящее время проводится многоцентровое исследование по изучению эффективности введения полной дозы Фортелизина 15 мг в виде одного болюса [37]. Препаратом сравнения служит тенектеплаза в дозе, рассчитанной в соответствии с массой тела, согласно инструкции. При положительном для Фортелизина результате исследования в клинической практике может появиться еще один препарат для догоспитального тромболизиса, который значительно выигрывает в цене.

В федеральный список жизненно важных препаратов на данный момент входят алтеплаза, проурокиназа (в России – Пуролаза) и рекомбинантный белок, содержащий аминокислотную последовательность стафилокиназы (т.е. Фортелизин, т.к. у него отсутствует международное название), поэтому отпускная цена на них ограничена [38]. Как представлено в табл. 2, цены на тромболитические препараты отличаются на порядок. Значительно дешевле всех СК. Несмотря на ее недостатки по сравнению с другими тромболитиками, представляется, что СК не настолько хуже других препаратов, насколько она дешевле с учетом минимальной разницы СК с ТАП по влиянию на летальность.

Таким образом, отечественная кардиология имеет возможность выбора тромболитика для использования в клинической практике при ОИМ. Этот выбор зависит от предполагаемого способа введения, риска геморрагического инсульта и стоимости препарата. Но самое главное, что должны помнить дежурные доктора и организаторы здравоохранения: сам факт проведения тромболизиса любым тромболитиком значительно более важен для исходов заболевания, чем выбор тромболитического препарата!

Конфликт интересов не заявляется.

Когда следует применять

Фибринолитическая терапия одобрена для экстренного лечения инсульта и сердечного приступа.

Наиболее часто используемым препаратом для тромболитической терапии является активатор фибринолиза, но другие препараты этой группы тоже могут выполнять эту функцию.

В идеале пациент должен получить эти лекарства в течение первых 30 минут после прибытия в больницу. Быстрый фибринолитический эффект – это то, ради чего эти препараты назначаются в указанных случаях.

Противопоказания и побочные действия

Кровотечение — наиболее распространенный риск, связанный с применением препаратов. Это также может угрожать жизни пациента. Незначительное кровотечение из десны или носа может наблюдаться примерно у 25% пациентов, принимающих препарат. Кровотечение в мозг происходит примерно в 1% случаев.

Это одинаковый риск как для пациентов с инсультом, так и с сердечным приступом. Кровотечение часто отмечается на участке катетеризации, хотя возможны желудочно-кишечные и церебральные кровоизлияния. Поэтому пациентам, перенесшим травму или имеющим историю мозгового кровоизлияния, обычно не назначают фибринолитики.

Помимо серьезного риска внутреннего кровотечения, возможны и другие побочные действия, например:

• синяки на коже;
• повреждения кровеносных сосудов;
• миграция сгустка крови в другую часть сосудистой системы;
• повреждение почек у пациентов с диабетом или другим заболеванием почек.

Хотя фибринолитики могут безопасно и эффективно улучшать кровоток и устранять симптомы у многих пациентов без необходимости проведения инвазивной хирургии, они не рекомендуется для всех.

Такие препараты запрещены для пациентов, которые принимают средства для разжижения крови, а также для людей с повышенным риском кровотечений. Эти условия включают:

• высокое давление;
• кровотечение или тяжелая кровопотеря;
• геморрагический инсульт от кровотечения в мозге;
• тяжелое заболевание почек;
• недавняя операция.

Значение препаратов антифибринолитического действия в профилактике акушерских кровотечений

Авторы статьи представили данные литературы по состоянию гемостаза при беременности и профилактике акушерских кровотечений. В качестве средства, контролирующего фибринолитическую активность, авторы использовали препарат «Транексам». Наблюдения показали, что данное средство является эффективным способом ограничения интра- и постнатальной кровопотери.

The significance of drugs of antifibrinolytic action in the prevention of obstetric hemorrhage

The authors presented the data of the literature as hemostasis in pregnancy and prevention of obstetric hemorrhage. As a means of controlling fibrinolytic activity, the authors used «Tranexam». Observations showed that the drug is an effective way of limiting intra-and postnatal bleeding.

Приоритетной задачей современного акушерства является охрана здоровья матери и внутриутробного плода. Особое значение в этой связи имеет предупреждение опасных жизнеугрожающих осложнений беременности и родов, среди которых акушерские кровотечения занимают одно из ведущих мест. Частота кровотечений в среднем составляет 2-3% по отношению к общему числу родов и в последнее десятилетие имеет некоторую тенденцию к снижению. Однако при этом процент массивных кровопотерь не уменьшается, и именно они во многом определяют структуру материнской смертности, фигурируя в качестве основной ее причины в 20-25%, как конкурирующая причина — в 42%, как фоновая патология — в 78% [1, 2, 3].

Наибольшее число акушерских кровотечений приходится на долю кровопотерь в последовом и раннем послеродовом периоде, они составляют более 80% от общего числа. Причины их носят различный характер — нарушение отделение и выделения последа, травмы мягких тканей матери, гипотония матки. На современном этапе развития науки становится все более очевидным, что наряду с традиционными причинами, значительную роль в генезе кровотечений играют нарушения в системе гемостаза, причем это касается не только массивных кровотечений, но и патологических кровопотерь умеренного объема.

О том, насколько важно качество тромбообразования на плацентарной площадке свидетельствуют кардинальные адаптационные изменения, которые претерпевает система гемостаза на этапах беременности и в родах. Их целью является достижение состояния структурной и хронометрической гиперкоагуляции, способной в максимально короткие сроки обеспечить остановку кровотечения из маточно-плацентарных артерий [4, 5, 6].

Адаптация системы гемостаза во время беременности, направленная на повышение коагуляционного потенциала, носит системный характер и затрагивает все звенья гемостатического баланса. Изменение первичного (сосудисто-тромбоцитарного) гемостаза заключается в увеличении абсолютного количества тромбоцитов (при этом в связи с гемодилюцией их относительная концентрация может незначительно снизиться), росте функциональной активности пластинок (повышении адгезивности и агрегации, способности к активации и дегрануляции). Динамика параметров плазменного (вторичного) гемостаза связана прежде всего с увеличением содержания фибриногена, количество которого в организме вырастает более чем в 2-3 раза. Также в среднем на 100-200% растет концентрация и активность большинства других плазменных факторов.

Противосвертывающая (антикоагулянтная) система, представленная комплексом антитромбины — гепарин, характеризуется незначительным снижением синтеза АТ111 с одновременным повышением его активности. Подобная комбинация позволяет эффективно контролировать коагуляционный каскад, но может демонстрировать свою несостоятельность в условиях избыточной коагуляции на фоне различной патологии, как акушерской, так и экстрагенитальной.

В целом несмотря на очевидную активацию гемостаза беременных, тромбофилия у них остается лишь потенциальной и не сопровождается ни тромбогенезом, ни нарушением реологических свойств крови.

Для остановки последового кровотечения наряду с системными событиями огромное значение имеют и местные процессы, реализующиеся непосредственно в зоне повреждения эпителиального покрова матки — на плацентарной площадке. При отделении плаценты коагуляция наиболее высока именно здесь. Плацента и децидуальная ткань содержат избыток тромбопластических веществ (тканевых факторов), создающих оптимальные условия для локального тромбообразования. Свертывание крови, вытекающей из матки во время отхождения последа, наступает в 10 раз быстрее, чем крови, взятой одновременно из пальца. Ретроплацентарная кровь свертывается в 12 раз быстрее, чем капиллярная кровь, взятая из пальца.

В процессе обеспечения надежности и долговечности фибриновых сгустков важную роль играет фибринолитическая система. Фибринолиз отражает сложную реакцию между компонентами плазминовой системы организма (плазминогена, плазмина, активаторов и ингибиторов проферментов фибринолиза) и фибрином. В целях предупреждения отсроченных кровотечений, которые возможны на этапах репарации тканей плацентарной площадки, активность этого звена гемостатического баланса у беременных глубоко угнетена. Известно, что в подавлении фибринолитической активности принимает участие прогестерон, который способствует увеличению концентрации ингибиторов фибринолиза. Однако основным источником ингибиторов активаторов протеаз является плацента. Концентрация PAI 1 (ингибитора активаторов плазминогена) в ее ткани превышает плазменный уровень в 11 раз, PAI 2 — соответственно в 260 раз [7, 8, 9, 10].

Угнетение фибринолитической активности во время беременности имеет глубокий физиологический смысл. Это связано с тем, что ткани матки (эндометрий, миометрий), а также периметрий у небеременной женщины отличаются высокой плазминогенактивирующей способностью и существенно превосходят в этом другие ткани с аналогичными свойствами (надпочечников, лимфатических желез, предстательной железы, легкого, аорты, почки). Целесообразность активации фибринолиза в полости матки (как во время менструации, так и в I фазе цикла) неоспорима с точки зрения предотвращения образования тромбов и развития внутриматочной адгезии. Этот процесс стимулируется эстрогенами. Установлено, что чрезмерной активацией локальной фибринолитической активности сопровождаются разнообразные патологические состояния полового аппарата (воспалительные заболевания верхних отделов половых путей, маточные кровотечения различного генеза, дисгормональные состояния, миома матки, эндометриоз). Таким образом, матка наклонна отвечать протеолитичесими событиями в ответ на самые различные раздражители, и в этой связи подавление фибринолитической активности на этапах гестации — необходимая протективная мера. Однако существует ряд ситуаций, когда в силу различных причин фибринолитическое звено гемостаза у беременных и родильниц демонстрирует не угнетение, а повышенную активность. В этих случаях неизбежна клиническая реализация в виде кровотечений, которые носят, безусловно, коагулопатический характер и требуют соответствующей специфической терапии.

Необходимо учитывать, что активация фибринолитической активности может носить как системный, так и местный характер [11, 12, 13].

Системная активация фибринолиза наблюдается при остром и молниеносном ДВС-синдроме (при массивных кровотечениях, тяжелом гестозе, эклампсии, преждевременной отслойке плаценты, септических состояниях, эмболии околоплодными водами, катастрофической форме АФЛ-синдрома, а также при наличии в матке мертвого плода).

Значительно чаще формируется локальная активация фибринолиза. Она имеет место при хроническом ДВС-синдроме (гестоз, аутоиммунные процессы, инфекционная патология), внутриматочной инфекция во время беременности или в родах, гипотонии матки. В зону риска попадают пациентки с воспалительными процессами эндо- и миометрия в анамнезе, гормональными нарушениями до беременности, эндометриозом, миомой матки, аномальными маточными кровотечениями до беременности, врожденными и приобретенными нарушения гемостаза коагулопатического характера.

Женщины, имеющие перечисленные отягощения, традиционно относятся к группе риска по кровотечениям в послеродовом периоде. Но обычно подразумевается угроза гипотонии матки. Однако данный контингент нуждается в первую очередь в мероприятиях, направленных на профилактику кровопотерь, связанных с повышенной фибринолитической активностью. Для этих целей целесообразно использовать препараты, обладающие свойствами ингибиторов протеаз, то есть антифибринолитические средства, чья безопасность и эффективность подтверждена данными доказательной медицины. В частности, в систематическом обзоре ассоциации Кохрана (2007) по результатам 211 рандомизированных контролируемых исследований (20 781 участник) показано: ингибиторы фибринолиза значительно уменьшают объем кровопотери и потребность в трансфузиях, их использование не сопровождается повышением частоты тромботических осложнений и летальных исходов.

В качестве средства, профессионально контролирующего фибринолитическую активность, выступает транексамовая кислота («Транексам») — синтетическая аминокислота, конкурентный ингибитор плазминогена. По механизму действия транексамовая кислота подобна e-аминокапроновой кислоте, но превосходит ее по эффективности в 10-20 раз [7, 12].

Транексамовая кислота блокирует лизин-связывающие сайты в плазминогене, в результате чего последний не может связываться с фибрином и оказывать свое литическое действие.

Особенностью «Транексама» в отличие от других гемостатических средств является низкий риск тромботических осложнений. Еще в 60-х годах прошлого столетия исследования, проведенные в Скандинавии, показали, что за период свыше 19 лет на примере 238 000 женщин не отмечено повышения частоты тромботических осложнений по сравнению с обычным уровнем среди пациенток того же возраста. Очень важно, что подавление «Транексамом» образования кининов и других активных пептидов оказывает противоспалительное и противоаллергическое действие [7].

Эффективность «Транексама» напрямую связана с выбором адекватной дозы препарата. Достаточная для профилактических целей концентрация транексамовой кислоты в плазме составляет 30-50 мкг/мл. Для получения данной концентрации препарата рекомендуется придерживаться определенных схем его назначения. В частности, профилактику послеродовых кровотечений предлагается осуществлять по следующему протоколу:

В начале I периода родов — от 750 мг per os (до 20-25 мг/кг). Затем каждые 4 часа по 500 мг. Суммарная доза — до 2 г.

В группе высокого риска — 500 мг в/в капельно в начале I периода родов (перед операцией), затем per os по 500 мг каждые 4 часа.

Использование более низких доз нецелесообразно с точки зрения фармакодинамики, неэффективно клинически и, по сути, дискредитирует метод.

Нами проведено клиническое испытание оценки эффективности препарата «Транексам» для специфической профилактики кровотечений у женщин в раннем послеродовом периоде. В исследование вошли 236 беременных в возрасте от 19 до 42 лет, имеющих один или несколько факторов риска по кровотечению:

— третьи и более роды,

— гестоз,

— аутоиммунные процессы,

— крупный плод, многоводие, многоплодие,

— инфекционная патология во время беременности (признаки внутриматочной инфекции, рецидивирующие инфекции нижних отделов половых путей, инфекции мочевых путей),

— аномалии родовой деятельности,

— клинические и анамнестические маркеры коагулопатий, состояние изокоагуляции,

— воспалительные заболевания верхних отделов половых путей в анамнезе, в том числе после родов и абортов,

— аборты и выкидыши в анамнезе,

— маточные кровотечения различного генеза, в том числе после родов и абортов,

— миома матки.

Исследование носило одинарный слепой плацебоконтролируемый характер. Путем рандомизации со стратификацией по паритету пациентки были разделены на 2 группы: 1-ю — основную (121 женщина) и 2-ю — группу сравнения (115 женщин). Всем женщинам 1-й группы в первом периоде родов или перед операцией кесарева сечения осуществлялась специфическая профилактика кровотечения «Транексамом» по вышеуказанным схемам. Показанием для внутривенного введения препарата явилось наличие 3 и более факторов риска, а также родоразрешение путем кесарева сечения (планового или в экстренном порядке). Таких пациенток было 36 (29,8%). Во 2-й группе во время родов женщины получали плацебо, в том числе и те, кто имел высокий риск кровотечения (32 роженицы — 27,8%). Профилактика гипотонического кровотечения выполнялась всем женщинам обеих групп общепринятыми способами с помощью утеротонических препаратов. Объем кровопотери в родах определялся у каждой пациентки гравиметрическим методов. Оценивалась частота патологических кровопотерь.

Результаты исследования показали, что женщины 1-й группы, роды у которых произошли естественным путем, имели среднюю кровопотерю 201,5 ± 25,3 мл. Важно, что этот показатель не продемонстрировал существенных отличий даже у тех пациенток, риск кровотечения у которых был оценен как высокий. Количество потерянной крови у них равнялось в среднем 237,6 ± 40,8 мл, против 192,3 ± 28,6 мл у остальных в этой группе (без учета родивших оперативным путем), р=0,06. У 22 женщин (18.2%) произведено родоразрешение путем кесарева сечения в плановом или экстренном порядке по показаниям со стороны матери или плода. Средняя интраоперационная кровопотеря равнялась 480,2 ± 62,3 мл. Кровотечение в последовом и раннем послеродовом периоде возникло у 4 родильниц 1-й группы (3,3%), что по частоте соответствует среднепопуляционному показателю. В 2 наблюдениях оно носило гипотонический характер, о чем можно было судить по клиническим симптомам и быстрому и стабильному эффекту от утеротонических средств. В одном случае кровотечение было связано с задержкой частей последа в полости матки, еще в одном — с травмой мягких тканей родовых путей у женщины. Средняя кровопотеря составила 548,3 ± 76,6 мл. Во всех случаях состояние женщин не нарушалось, признаков страдания гемодинамики не было, стандартная терапия по остановке кровотечения и восполнению ОЦК была эффективной.

Во 2-й группе, пациентки которой получали плацебо, средняя величина кровопотери при консервативном родоразрешении равнялась 339, 2 ± 40,1 мл, что было в 1,68 раза выше, чем в 1-й группе (р=0,02). При этом у женщин, имевших по совокупности признаков высокий риск кровотечения, средняя потеря крови составила 376,6 ± 32,5 мл, значимо превысив данный показатель у родильниц с меньшей степенью риска (соответственно 302,2 ± 25,1 мл, р=0,04). Отличался в сравнении с 1-й группой и объем кровопотери во время кесарева сечения, он составил 610,6 ± 50,4 мл и был в 1,3 раза выше, чем у женщин, получавших в качестве профилактического мероприятия «Транексам» внутривенно (р = 0,05). Кровотечение осложнило течение последового и послеродового периода у 8 женщин (6,9%). Этот показатель в 2 раза выше, чем в 1-й группе, однако для подтверждения статистической значимости различий и преодоления ошибки 2 типа требуется увеличить выборку. Значительный процент кровотечений, развившихся у женщин, получавших профилактику утеротоническими препаратами, косвенно свидетельствует о роли иных, не связанных с гипотонией матки, причинах кровоточивости, и в первую очередь имеется в виду возможность нарушений локального гемостаза с активацией протеолитической активности, столь характерной для тканей эндо- и миометрия.

Таким образом, необходимо учитывать особенности физиологических механизмов адаптации фибринолитической системы у беременных женщин, а также значение нарушений этих механизмов в генезе акушерских кровотечений. Специфическая профилактика препаратом антифибринолитического действия — «Транексамом», является эффективным способом ограничения интра- и постнатальной кровопотери, а накопленный опыт позволяет отнести данное средство к препаратам первого выбора для профилактики акушерских кровотечений и рекомендовать его для широкого использования в практике.

Л.И. Мальцева, Т.П. Зефирова, И.В. Абдуллина

Казанская государственная медицинская академия

Мальцева Лариса Ивановна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии №1

Литература :

1. Киклер Т. Общие принципы лечения кровотечений. Бескоровная хирургия на пороге XXI века — современный взгляд на трансфузионную терапию 19.04.1999.

2. Lanir N. et al. Best Pract Res Clin Haematol-2003 -16(2),183-95.

3. Tengborn L. Treatment of Hemophilia 2007; 42: 15.

4. Coolman M. et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2006; 128(1-2): 22-8.

5. Deitcher S., Gardner J. Clinics in Liver Disease 2007; 3: 1: 83-96.

6. O’Riordan M.N. et al. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2003; 7(3): 385-96.

7. Тингборн Л. Ингибиторы фибринолиза при лечении геморрагических расстройств. Лечение гемофилии 200; 42.

8. Шевченко Ю.Л. и др. Кровесберегающий эффект транексамовой кислоты. Фармотека 2008; 16: 17-25.

9. Demers C. et al. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2006; 95: 1: 75-87.

10. Mackman N. Thromb Vasc Biol. 2004; 24(6): 1015-22.

11. Soma H. The significance of fibrinolysis in abortion. J Tokyo Med Coll 1970; 28: 343-50.

12. Svanberg L., Astedt B., Nilsson I.M. Abruptio placentae — treatment with the fibrinolyticinhibitor tranexamic acid. Acta Obstet Gynecol Scand 1980; 59: 127-30.

13. Uszyński M. et al. Gynecol Obstet Invest. 2001; 52(3): 189-93.

Список препаратов

Говоря про препараты фибринолитики, список может быть довольно обширным, мы лишь назовем некоторые из них.

К самым распространенным торговым маркам фибринолитиков относят следующие:

Практически все эти препараты отпускаются по рецепту врача, так как они обладают широким спектром противопоказаний и побочных действий, а потому могут нанести потенциальный вред организму.

Ни в коем случае нельзя принимать эти препараты без назначения врача.