Противоязвенные средства – это терапевтическая группа лекарственных средств, предназначенная для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Несмотря на то, что термин противоязвенные средства прочно вошел в медицинский лексикон, правильнее говорить не о противоязвенных средствах, а о средствах для лечения так называемых кислотозависимых заболеваний, в основе которых лежит агрессивное, повреждающее действие соляной кислоты на верхние отделы пищеварительного тракта.
Кроме язвенной болезни, к таким заболеваниям относят воспаление слизистой оболочки желудка, называемое гастрит. Гастрит обычно предшествует развитию язвенной болезни. Если в воспалительный процесс вовлечена и двенадцатиперстная кишка, говорят о гастродуодените.
Не смотря на распространенность такого заболевания, как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, причины, их вызывающие, на сегодняшний день остаются неизвестными.
Считается, что в развитии этих заболеваний играет роль целый ряд факторов. К ним относят: избыточное выделение соляной кислоты желудком, хронический стресс, неправильное питание, и, наконец, генетическая предрасположенность – наличие у близких родственник данных заболеваний.
Относительно недавно было сделано открытие, что язвенная болезнь может быть инфекционной природы. Из желудка больных язвенной болезнью был выделен микроорганизм способный жить только в очень кислой среде желудка и который не встречается больше в других органах.
Было установлено что этот возбудитель способен повреждать слизистую оболочку желудка, которая в дальнейшем разъедается соляной кислотой. Этот микроорганизм получил название Helicobacter pylori, или просто – пилорический хеликобактер.
В тоже время, этот возбудитель выявляется у многих людей не имеющих язвенной болезни желудка. Возможно должно совпасть несколько факторов, для развития язвенной болезни. Но этот вопрос, как уже было сказано, на сегодняшний день остается открытым.
Принцип и механизм действия гастропротекторов
В зависимости от принципа действия гастропротекторы могут быть пленкообразующие, непленкообразующие. Отдельно специалисты выделяют простагландины. Врачи не могут в точности проследить механизм действия всех гастропротекторов, так как в зависимости от состава и некоторых других особенностей влияние на организм отличается.
- Пленкообразующие лекарства создают на поверхности желудка своеобразную защитную пленку, которая предотвращает отрицательное воздействие пищи, напитков и других веществ на ткани. Под этой пленкой происходит постепенное восстановление слизистых оболочек, останавливается прогрессирование заболевания. Такие средства назначают в случае, когда на тканях имеются повреждения, а соляная кислота, необходимая для нормального пищеварения, отрицательно воздействует на стенки желудка.
- Непленкообразующие лекарства обычно подавляют выработку соляной кислоты, что приводит к ослаблению негативного воздействия на стенки органа. Дополнительным свойством этих лекарства считается способность активировать естественные защитные силы организма, что приводит к восстановлению тканей и улучшению общего состояния.
- Простагландины для терапии патологий желудка применяют не так часто из-за повышенного риска развития осложнений. Принцип их действия основан на повышении выработки желудком слизи и веществ, обладающих защитными свойствами.
Основы терапии и особенности применения
Для эффективного лечения язвенной болезни желудка необходимо придерживаться тактики, которая будет позволять перекрывать все известные механизмы развития заболевания.
Обычно используют следующую тактику:
- Питание и диета. Пищу необходимо принимать 4-5 раз в день небольшими порциями. Избегать острой, пряной, чрезмерно соленой пищи. Газированные напитки и очень горячая пища противопоказаны.
- Профилактика стресса. Отдых и прогулки на свежем воздухе. В некоторых случаях могут быть показаны успокаивающие средства.
- Фармакотерапия направлена в первую очередь на снижение секреции соляной кислоты, использование заживляющих средств, и уничтожение пилорического хеликобактера, антибактериальными средствами.
Длительность лечения определяется индивидуально врачом. Эффективность проведённого лечения оценивается методом гастродуоденоскопии или рентгенологически, также оценивается общее состояние пациента.
Достоинства и недостатки
Гастропротекторы (список препаратов с доказанной эффективностью включает средства с разными компонентами в составе) имеют множество достоинств, поэтому часто используются с целью терапии патологий пищеварительного тракта и предотвращения осложнений:
- Помогают довольно быстро устранить проявления заболеваний, что облегчает состояние больных.
- Могут применяться в течение продолжительного времени. Это особенно важно для пациентов, которые страдают хроническими формами заболеваний.
- Препараты из этой группы могут применяться в сочетании с другими медикаментами для повышения эффективности терапии.
- Реже провоцируют отрицательные реакции при правильном применении, чем другие медикаменты.
- Многие средства положительно влияют не только на слизистые оболочки, но и стимулируют регенерационные процессы, улучшают микроциркуляцию и питание тканей, благотворно отражается на всей пищеварительной системе.
- Предотвращают развитие осложнений в виде язвенной болезни или прободения стенок желудка на фоне поражения всех его слоев.
Подобные преимущества позволяют применять медикаменты для разных пациентов и при различных стадиях патологического процесса.
Но средства имею и недостатки. Некоторые из них отпускаются в аптеках только по рецепту врача и применяются только для терапии взрослых, так как действуют агрессивно. Многие лекарства используются только продолжительными курсами, поскольку не оказывают терапевтическое действие сразу. Еще одним недостатком считается лекарственная форма медикаментов, которая не всегда удобна для приема.
Фармакологическое действие
Препараты относящиеся к группам блокаторы гистаминовых Н2 – рецепторов, ингибиторы протонного насоса и М 1 – холиноблокаторы, обладают способностью снижать секрецию соляной кислоты и являются между собой препаратами выбора. Это означает, что для лечения выбирают один из препаратов этой группы.
Препараты группы антацидов не снижают секрецию соляной кислоты, а нейтрализуют ее. Для лечения язвенной болезни желудка они применяются редко, а натрия гидрокарбонат противопоказан при этом заболевании.
Гастропротекторы и простагландины способствуют снятию воспаления и заживлению язвенной поверхности.
Комплексное назначение данных групп лекарств в комбинации с антибактериальными средствами, ведет к устранению патологического процесса.
Показания к применению
Гастропротекторы назначают при различных заболеваниях пищеварительного тракта. Список препаратов обширный и позволяет подобрать средства с доказанной эффективностью, которые оказывают максимальное терапевтическое действие:
- Язвенная болезнь в острой и хронической форме с поражением стенок желудка. Средства также используются в случае, когда затрагивается не только желудок, но и двенадцатиперстная кишка.
- Гастрит с повышенной и пониженной кислотностью желудочного сока. Некоторые лекарства группы при пониженной кислотности не назначают, но в большинстве случаев медикаменты показаны.
- Эрозивная форма гастрита с угрозой развития язвенной болезни.
- Диспепсические расстройства на фоне поражения слизистых оболочек желудка. При этом медикаменты помогают устранить изжогу, тошноту, рвоту, боли и отрыжку.
- Развитие гастрита и язвенной болезни на фоне частых стрессовых состояний, нервного расстройства, хронических психоэмоциональных нарушений или переутомления.
Препараты могут применяться при терапии язвы, развивающейся на фоне приема нестероидных противовоспалительных медикаментов.
Гастропротекторы
Гастропротекторы – это препараты, название которых происходит от двух греческих слов: gaster – желудок и protecto – защищать. Это значит, что гастропротекторы – «защитники» слизистой оболочки желудка. Одним из таких препаратов является висмута трикалия дицитрат.
От чего могут происходить повреждения слизистой оболочки? Слишком горячая, холодная или острая пища оказывает на них раздражающее действие. Соляная кислота, которая является составляющей желудочного сока, также может повреждать слизистую оболочку. Слизистая оболочка желудка может травмироваться вследствие, например, бесконтрольного приема нестероидных противовоспалительных средств или вследствие стресса.3
Механизмы действия гастропротекторов:
Образование биологической пленки. Она защищает поврежденные участки слизистой оболочки от воздействия бактерии Хеликобактер пилори (Helicobacter pylori), желудочного сока и помогает запустить процессы восстановления.
Антибактериальный эффект. Гастропротекторы снижают активность бактерии Хеликобактер пилори (Helicobacter pylori), которая может поддерживать воспаление на слизистой оболочке.
Заживление повреждений. Гастропротекторы помогают стимулировать восстановительные процессы в поврежденной слизистой оболочке. Это происходит благодаря снижению численности бактерии Хеликобактер пилори (Helicobacter pylori), а также активации выработки защитной слизи и простагландинов – веществ, которые помогают остановить воспаление.1 Гастропротекторы могут улучшать кровообращение в зоне повреждения и запускают процессы восстановления слизистой оболочки.2
Применение гастропротекторов
Среди показаний к применению препарата висмута трикалия дицитрата, одного из группы гастропротекторов:
- Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Препарат может применяться в качестве универсального цитопротектора.2
- Хронический гастрит и гастродуоденит в фазе обострения (в том числе ассоциированный с Helicobacter pylori).4
- Синдром раздраженного кишечника, сопровождающийся симптомами диареи.4
- Функциональная диспепсия, не связанная с органическими повреждениями ЖКТ.4
Противопоказания к применению висмута трикалия дицитрата
- Индивидуальная непереносимость.
- Беременность и кормление грудью.
- Выраженная почечная недостаточность.
- Возраст до 4 лет.4
Побочные эффекты висмута трикалия дицитрата
- Со стороны органов пищеварения это могут быть запоры или диарея. Также возможно появление тошноты и рвоты. Описанные явления часто носят временный характер.
- Аллергические реакции в виде сыпи или кожного зуда, а также других проявлений.
- Длительное применение может вызывать энцефалопатию, связанную с накоплением висмута в организме. Поэтому необходимо проконсультироваться с врачом, чтобы получить рекомендации в соответствии с индивидуальными особенностями.4
Улькавис® – препарат висмута трикалия дицитрата. Действующее вещество препарата повышает устойчивость слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта к воздействию пепсина, соляной кислоты, ферментов и солей желчных кислот. Кроме того, висмута трикалия дицитрат снижает активность пепсина, что может положительно сказываться на течении различных заболеваний желудка и кишечника (язвенной болезни, гастрита, гастродуоденита и др.).4
Появление беспокоящих симптомов – это всегда повод для обращения к врачу. Только специалист сможет определить причины недомогания и поможет подобрать оптимальную схему лечения.
Список литературы:
1. Е.Ю. Плотникова, А.С. Сухих. Препараты висмута в практике врача, Медицинский журнал Лечащий врач № 02 (2016 г.), стр. 60. 2. Висмутсодержащие препараты в гастроэнтерологии. Обзор // Здоровье Украины. 2009. № 13–14. С. 64–65. 3. А.Л. Верткин, М.М. Шамуилова, А.В. Наумов, В.С. Иванов, П.А. Семенов, Е.И. Горулева, О.И. Мендель. Острые поражения слизистой оболочки верхних отделов желудочно–кишечного тракта в общемедицинской практике. РМЖ 2009; 1(11): 1–5. 4. Инструкция по медицинскому применению препарат Улькавис®.
Создано экспертами по заказу ООО «КРКА ФАРМА»
Полезно знатьНе «соскочить» с диеты.
РецептыШведский суп с фрикадельками
РецептыМедальоны из белой рыбы
РецептыСалат с диетической индейкой и рисом «Весенняя капель»
Противопоказания
Лекарства разрешается использовать не всегда, так как они могут провоцировать осложнения.
К противопоказаниям можно отнести следующие состояния:
- Период лактации и вынашивания ребенка. Только некоторые лекарства разрешается применять в это время, но в каждом случае требуется консультация специалиста.
- Острое нарушение мозгового кровообращения.
- Диагностирование непроходимость кишечника, при которой применение лекарств может провоцировать тяжелые осложнения.
- Острая или хроническая почечная недостаточность тяжелой формы.
- Выявление у пациентов тяжелой формы печеночной недостаточности с нарушением функционирования органа.
- Непереносимость любого компонента в составе того или иного лекарства.
- Колит в острой форме с нарушением работы толстого кишечника.
- Атония кишечника, когда нарушается прохождение по нему пищи. При этом многие лекарства могут провоцировать осложнения и усугубление симптоматики на фоне застойных явлений.
- Детский возраст. Каждое лекарство имеет свои возрастные ограничения, поэтому стоит предварительно проконсультироваться со специалистом.
- Острый период после перенесения инфаркта миокарда.
Любой препарат может иметь и другие противопоказания, поэтому важно предварительно изучить инструкцию по использованию, в которой описаны все особенности. С осторожностью медикаменты применяют в терапии пациентов преклонного возраста, которые страдают патологиями сердца и сосудов тяжелой формы.
Побочные действия
Гастропротекторы (список препаратов с доказанной эффективностью включает медикаменты, которые снижают кислотность желудочного сока) могут провоцировать осложнения, особенно при нарушении и инструкции. Соблюдение всех правил не гарантирует отсутствие осложнений.
Расстройства могут затрагивать нервную систему и провоцируют:
- головную боль;
- слабость;
- быструю утомляемость.
При лечении возможно развитие бессонницы, снижение работоспособности, а также раздражительность на фоне этих симптомов. Проявления обычно исчезают после отказа от применения лекарства, но в некоторых случаях требуется специальное симптоматическое лечение.
Со стороны пищеварительного тракта осложнения возникают часто. Наиболее распространенным считается расстройство стула в виде запора или диареи, тошнота и приступы рвоты. Пациенты могут говорить о боли в области желудка и кишечника. Иногда, если медикамент не подходит конкретному больному, возможно усугубление симптоматики основного заболевания.
Со стороны мочевыделительной системы расстройства возникают редко.
Иногда больные говорят об:
- учащенном мочеиспускании;
- болях в области почек;
- изменении цвета мочи;
- появлении примесей гноя или крови.
Аллергия на лекарства из этой группы проявляется часто, сопровождается классическими проявлениями в виде:
- сыпи;
- раздражения;
- шелушения кожи.
Пациенты говорят о зуде, распространении сыпи на обширные участки тела. Для предупреждения осложнений стоит применять медикамент только по назначению и при отсутствии противопоказаний.
Передозировка
Лекарства могут провоцировать передозировку, которая существенно ухудшает состояние пациента.
Наиболее частые проявления передозировки:
- Сильная головная боль и головокружение.
- Многократная рвота в течение дня, не связанная с приемом пищи.
- Судороги.
- Выраженная боль в области желудка.
- Метеоризм и вздутие живота.
- Расстройства стула, сопровождающиеся частым жидким стулом.
- Нарушение сознания.
- Развитие острой крапивницы, которая сопровождается отеком слизистых оболочек глаз, носа и полости рта. При этом пациенты могут отмечать слезотечение, выделение из носа большого количества слизи, а также затруднение носового дыхания.
Нередко передозировка провоцирует отек Квинке, при котором наблюдается отечность слизистых оболочек горла, нарушающая прохождение воздуха, удушье и даже остановку дыхания. Подобные осложнения угрожают жизни пациента. При появлении признаков передозировки важно немедленно посетить врача, который назначит симптоматическую терапию.
Лучшие препараты группы с доказанной эффективностью
Гастропротекторы (список препаратов с доказанной эффективностью включает медикаменты в разной лекарственной форме) выпускаются в нескольких видах, что позволяет применять в каждом случае наиболее удобный вариант.
Чаще всего применяют:
- таблетки;
- капсулы;
- гели;
- суспензии для приема внутрь.
Нередко назначают растворы для парентерального введения.
Капсулы
Препараты в такой лекарственной форме считаются наиболее популярными и эффективными, а также удобными в использовании. Существует несколько проверенных лекарств, назначаемых больным.
Средства | Основной компонент состава | Показания и схема применения |
Гастрозол | Содержит омепразол в качестве основного активного компонента | Назначается при язвенной болезни желудка, гастрите и гастродуодените. Средство подавляет выработку соляной кислоты, что помогает предотвратить отрицательное воздействие на стенки желудка и стимулирует восстановление тканей. Принимают капсулы по 2-3 штуки в сутки за 30 мин до еды. Курс терапии длится от 2 до 6 недель в зависимости от степени запущенности заболевания и наличия сопутствующих осложнений |
Омепразол | Препарат содержит одноименный активный компонент в составе | Капсулы назначают при гастрите, выявлении язвенной болезни, гастродуодените, диспепсических расстройствах. Лекарство помогает снизить выработку соляной кислоты, положительно отражается на стенках желудка, предотвращает прогрессирование болезни. Капсулы принимают по 1 штуке 3 раза в сутки за 20-30 мин до еды. Применение продолжают в течение 2-5 недель в зависимости от выраженности симптоматики |
Де-нол | Препарат содержит висмут в качестве действующего ингредиента | Лекарство снижает кислотность желудочного сока, поэтому используется при гастрите с повышенной кислотностью. Медикамент отличается высокой эффективностью, помогает предотвратить развитие язвенной болезни. Капсулы принимают по 1 штуке 2-3 раза в сутки в зависимости от выраженности проявлений. Лечение длится от 1 до 4 недель, в каждом случае длительность курса определяется индивидуально. Дополнительно лекарство обволакивает стенки желудка, уничтожает бактерию Хеликобактер пилори, которая часто провоцирует развитие гастрита |
Подобные средства должен назначать врач, который определит дозировку и продолжительность медикаментозного курса.
Таблетки
Таблетки считаются очень эффективными и применяются часто, особенно при прохождении курса в домашних условиях. Средства в такой форме могут содержать разные активные компоненты.
Викаир
Викаир содержит висмут, а также несколько других компонентов, оказывающих лечебное воздействие:
- Кора крушины.
- Мания карбонат.
- Натрия гидрокарбоната.
- Корневище аира.
Подобный состав помогает улучшить состояние слизистых оболочек желудка, предотвращает осложнения. Назначаются таблетки при гастрите, диспепсических расстройствах, сопровождающихся запорами и повышением кислотности желудочного сока.
Таблетки принимают по 1 штуке 3 раза в сутки на протяжении 2 недель. После этого пациент посещает врача, который определяет целесообразность дальнейшего применения или отменяет медикамент.
Новобисмол
Новобисмол применяют с целью устранения изжоги, болей в области желудка и уничтожения Хеликобактер пилори. Препарат показан при гастрите, язвенной болезни и диспепсических расстройствах.
Назначается он длительными курсами по 30 дней с ежедневным приемом 2 таблеток средства в сутки с равными промежутками времени. Повторные курсы могут назначаться через 2-3 месяца перерыва.
Вентер
Вентер – средство из группы гастропротекторов, которое относится к подгруппе простагландинов. Препарат обладает выраженными свойствами, содержит сукральфат в качестве действующего ингредиента.
Чаще всего лекарство назначают при язвенной болезни, поскольку оно обладает выраженными гастропротекторными и противоязвенными свойствами. При приеме компонент состава повышает местные защитные силы стенок желудка, предупреждает прогрессирование патологий.
Принимают таблетки в течение 2-4 недель по 2 таблетки в сутки с равными промежутками времени. При необходимости лечение продлевают или сокращают, но всегда после прохождения курса требуется повторное обследование с целью оценки эффективности терапии.
Гели и суспензии
Лекарства в такой форме обычно содержат компоненты, направленные на снижение кислотности желудочного сока и защиту стенок желудка от агрессивного воздействия соляной кислоты.
Чаще всего используют следующие эффективные средства:
- Маалокс – лекарство на основе магния гидроксида и алгелдрата, которое оказывает выраженное гастропротекторное и антацидное действие. Препарат назначают при тошноте, рвоте и изжоге на фоне гастрита, язвенной болезни и некоторых других патологий желудка. Он отличается высокой эффективностью и помогает справиться с острыми симптомами, предотвращает осложнения на фоне стремительного прогрессирования проявлений. Принимают средство по 15 мл 3-4 раза в сутки в течение 5-10 дней. Обычно длительные курсы не требуются.
- Алмагель оказывает действие за счет алгелдрата и магния гидроксида, обладает гастропротекторными и антацидными свойствами, помогает предотвратить прогрессирование патологий, защищает стенки желудка от агрессивного воздействия продуктов питания и других лекарств. Средство доступно в форме суспензии для приема внутрь, назначается при гастрите, гастродуодените, язвенной болезни, болях в желудке разного происхождения. Разовая дозировка составляет 5-7 мл, принимают средство 3-5 раз в сутки в течение 2 недель.
- Фосфалюгель также обладает гастропротекторными свойствами и создает на стенках желудка своеобразную защитную пленку, которая предотвращает прогрессирование патологий. Чаще всего лекарство применяют при язвенной болезни острой и хронической формы, гастрите и диспепсии разного происхождения. В составе медикамента присутствует алюминия фосфат в качестве основного активного компонента. Гель принимают по 16 г 3-5 раз в сутки на протяжении 10 дней. Лекарство отличается высокой эффективностью, может применяться не только курсами, но и при однократном возникновении изжоги, других проявлений.
Подобные средства обычно используют в сочетании с другими медикаментами, так как это повышает их эффективность.
Растворы и лиофилизаты для парентерального введения
Гастропротекторы (список препаратов с доказанной эффективностью может включать медикаменты, которые доступны не только в пероральной лекарственной форме) в форме растворов и лиофилизатов для получения растворов считаются довольно эффективными. Они применяются в случае, когда по тем или иным причинам пациенты не могут применять капсулы, гели или таблетки.
Наиболее действенными и относительно безопасными лекарствами считаются:
- Пантопразол – средство в форме лиофилизата для получения раствора, который вводят внутривенно капельно или струйно. Препарат помогает снизить кислотность желудочного сока и улучшает состояние слизистых оболочек за счет содержания омепразола в качестве основного активного вещества. Препарат назначают при язвенной болезни и гастрите, а также при возникновении осложнений на фоне этого состояния в виде панкреатита, холецистита. Препарат применяют в течение 10 дней. Для внутривенного струйного введения необходимо взять 1 флакон лекарства и 20 мл натрия хлорида, для капельного вливания следует взять 200 мл натрия хлорида на 1 флакон медикамента. Процедуру повторяют 1 раз в сутки.
- Даларгин – препарат в форме лиофилизата для приготовления раствора, который вводят внутривенно. Лекарство содержит тирозил-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина-диацетат в качестве основного активного компонента. Обладает противоязвенными и гастропротекторными свойствами. Назначается средств при гастрите, язвенной болезни и гастродуодените. Порошок растворяют в 200 мл натрия хлорида и вводят внутривенно капельно. Повторяют процедуру 10 дней подряд. При необходимости назначается повторный курс.
- Гастроцепин также доступен в форме раствора для парентерального введения. Он содержит пирензепин и помогает устранить симптомы гастрита, гастродуоденита, диспепсические признаки на фоне патологий желудка. Препарат вводят внутримышечно по 2 мл в сутки на протяжении 7-14 дней в зависимости от выраженности симптоматики. Препарат не только снижает кислотность желудочного сока, но и обладает гастропротекторными свойствами, поэтому помогает восстановить слизистые оболочки, что предупреждает развитие осложнений в виде эрозий и язв.
Любой из медикаментов назначается пациентам после предварительного обследования и выявления причины нарушения.
Гастропротекторы считаются наиболее популярными и действенными в терапии патологий желудка.
Список препаратов включает лекарства с доказанной эффективностью, которые помогают улучшить состояние и предотвращают прогрессирование заболеваний и развитием осложнений. Применение препаратов допускается только после обследования и выявления заболевания, степени его запущенности.
Гастропротекторная активность аналогов дипептида глутамил-триптофана и мелатонина
В экспериментах на крысах-самцах изучено гастропротекторное действие синтетических дипептидов глутамил-триптофана (EW), изовалероил-глутамил-триптофана (ivEW), никотиноил-глутамил-триптофана (nEW) и мелатонина при приеме внутрь на моделях стрессорной и индометациновой язвы желудка. Установлено, что EW и мелатонин обладают гастропротекторной активностью при профилактическом применении на модели стрессорной язвы желудка, а ivEW, nEW, EW и мелатонин — при лечебной схеме применения на модели язвы желудка, вызванной введением индометацина. Максимальным гастропротекторным действием обладал ivEW при лечебной схеме применения. В основе терапевтической эффективности препаратов лежит их цитопротекторное, антиоксидантное и иммуномодулирующее действие.
ВВЕДЕНИЕ
Гастропатии, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (ЯБЖДК), гиперацидные и стрессовые гастриты широко распространены среди трудоспособного населения, что объясняет большую медицинскую и социальную значимость проблемы [1]. Сложность проблемы заключается в том, что, несмотря на применение эффективных методов лечения ЯБЖДК, возникновение рецидивов отмечается в 60- 100 % случаев. Полипрагмазия наряду со стрессом обусловливает дополнительное местнораздражающее и альтерирующее действие в отношении желудочно-кишечного тракта у пожилых пациентов (использование НПВС для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата и пр.).
Базисная фармакотерапия гастропатий включает следующие группы лекарственных средств: блокаторы рецепторов гистамина и протонной помпы, антациды; антигеликобактерные препараты; гастропротекторы [2].
В связи с тем что фармакотерапия ЯБЖДК представляет немалые трудности, поиски более совершенных по механизму действия и клиническим результатам лекарственных средств (ЛС) могут быть плодотворны только с учетом накопленных сведений о патогенетических механизмах заболевания, а также долговременного опыта использования препаратов в клинике. Идеальным решением является создание ЛС с системным и местным гастропротекторным действием. Повышение резистентности слизистой оболочки желудка (СОЖ) и двенадцатиперстной кишки (СОДК) может быть достигнуто за счет активации антиоксидантной системы, нормализации психосоматического компонента, достаточной обеспеченности организма нутриентными факторами [1,3]. Важная роль отводится регуляции работы трех жизненно важных и взаимосвязанных систем: нервной, иммунной и эндокринной [4]. В последние годы в медицинской практике возникло новое направление в терапии язвенно-эрозивных поражений ЖКТ природными (флавоноиды, фенольные соединения) и синтетическими (пробукол и др.) антиоксидантами, что обусловлено их позитивным влиянием на “оксидативный” стресс [1, 3]. Изучается роль иммунной системы в реализации гастропротекторных эффектов синтетических аналогов пептидов тимуса и мелатонина [5-7].
В настоящем исследовании предстояло оценить эффективность назначаемых внутрь глутамил-триптофана (EW), аналогов EW: изовалероил-глутамил-трипто- фана (ivEW), никотиноил-глутамил-триптофана (nEW) и мелатонина при экспериментальной язве желудка, вызванной стрессом и индометацином, в сравнении с гастропротекторами мизопростолом и сукралфатом.
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Эксперименты проводили на 274 аутбредных крысах-самцах линии Sprague-Dawley с массой тела 180 -200 г, выращенных в питомнике РАН “Рапполо- во”. До экспериментов животных подвергали 14-дневному карантину и рандомизации. Животных содержали в условиях вивария на стандартном рационе. Эксперименты выполняли согласно требованиям этического комитета [8, 9].
Моделировали два варианта гастропатии: стресс-язву желудка по Селье и язвообразование при введении индометацина. За 24 ч до стресса или применения уль- церогена животных лишали пищи при свободном доступе к воде, так как голодание вследствие активации анаэробного гликолиза способствует снижению уровня факторов защиты в слизистой желудка. Моделировали язвообразование по Селье: животных иммобилизировали в плексигласовых пеналах при температуре 4 °С в течение 3-х часов. Ульцерогенную дозу индометацина (10 мг/кг) вводили в течение трех последовательных дней внутримышечно на стерильном апиро- генном физиологическом растворе [10, 11]. Пептиды и препараты сравнения в указанных ниже эффективных дозах вводили в желудок за 1 ч и 7 дней до моделирования стрессорной язвы по Селье (профилактическая схема) или вводили в желудок в течение 7 дней от момента моделирования индометациновой язвы желудка (лечебная схема). Животные контрольной группы получали эквиобъемные количества растворителя в соответствующих режимах.
В каждой серии были сформированы следующие экспериментальные группы по 10 – 12 животных: 1 — интактные крысы; 2 — животные с патологией, получавшие физиологический раствор (контроль); 3 — животные с патологией, получавшие препарат сравнения (мизопростол, сукралфат); 4 — животные с патологией, получавшие мелатонин или один из исследуемых пептидов. На основании анализа данных литературы [1 – 3, 5-7] были выбраны следующие дозы препаратов для исследования: EW-0,1; 1 и 10 мкг/кг; мелатонин — 0,3 и 3 мг/кг; мизопростол — 50 мкг/кг; сукралфат — 200 мг/кг. Синтетические пептиды ivEW и nEW исследовали в релевантных EW дозах.
По окончании иммобилизации по Селье и проведения экспериментальной терапии животных умерщвляли [9] путем мгновенной декапитации, желудки извлекали, вскрывали по большой кривизне, промывали физиологическим раствором и макроскопически при ярком вертикальном освещении определяли число деструкций, которые дифференцировали по площади их поверхности на мелкие (М) диаметром менее 1 мм, средние (С) округлые и полосовидные от 1 мм и крупные (К) более 1-2 мм. Размер деструкций СОЖ определяли с помощью цифрового микроскопа “Expert Prima” (ЛОМО, Россия). Наличие крови на дне деструкций выявляли в пероксидазной реакции с субстратом ортодианизидина гидропероксида с подкраской слизистой метиленовым синим. При этом гемсодержащая поверхность окрашивалась в коричнево-черный цвет на синеватом фоне интактной слизистой.
Учитывали распределение животных в группе с дефектами слизистой оболочки по степени выраженности макроскопических изменений, проводили расчёт индекса Паулса (ИП) по формуле: (среднее количество язв х % животных с язвами)/100 % и гастропротекторную активность (ГА): отношение ИП в контрольной группе к ИП в опытной группе. Изучаемый препарат считали активным, если ГА составляла 2 и более единиц. Биохимически оценивали в 10 % гомогенатах СОЖ уровень малонового диальдегида (МДА), глутатиона и активность миелопероксидазы (МПО) общепринятыми методами [12 – 14]. Для проведения гистологического исследования участки стенки желудка фиксировали в 10 % растворе формалина через 2 ч после взятия образцов и полного расслабления гладкой мускулатуры. Срезы окрашивали гематоксилин-эозином. Микроскопическое изучение препаратов стенки желудка проводили на микроскопе B-350 (“Optika”, Италия).
Статистическую обработку проводили с помощью программ Excel и Statistica 6.0. Результаты в таблицах представляли в виде M + а. Различия между группами оценивали с помощью критериев непараметрических методов анализа вариаций в соответствии с инструкциями к программам обработки данных и считали значимыми при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Для EW и мелатонина ранее было показано наличие стресс-протекторных свойств [5 – 7]. В связи с этим на первом этапе эксперимента была исследована их гастропротекторная активность на модели стрессорной язвы по Селье. После иммобилизации животных на холоде в слизистой желудка происходили следующие патологические изменения: развитие гиперемии, парез и дилатация мышц гастрии, образование эрозий и язв, рефлюкс желчи и фибринозный налет.
EW, мелатонин и препарат сравнения мизопростол при профилактическом введении проявляли гастропротекторную активность, выраженную в различной степени. Результаты представлены в табл. 1.
Таблица 1. Влияние EW и мелатонина на язвообразование при стрессе по Селье (n = 10)
Примечание. * — отличия значимы по сравнению с контролем приp < 0,05; ** — позитивные отличия значимы по сравнению с мизопростолом при p < 0,05. М — мелатонин; К — крупные язвы, С — средние язвы, М — мелкие язвы; ИП — индекс Паулса, ГА — гастропротекторная активность.
При однократном введении мелатонин обладал умеренной гастропротекторной активностью (3 мг/кг; ГА = 2). Он обеспечивал снижение числа язвенных дефектов СОЖ среднего (в 2 раза) и малого (в 1,9 раза) размеров. Отмечена дозовая зависимость гастропротекторного действия мелатонина. Однако по действию мелатонин существенно уступал активности мизопростола. EW при однократном введении крысам не обладал гастропротекторной активностью и не снижал числа животных с язвенными дефектами.
Семидневный профилактический курс мелатонина оказывал достаточное гастропротекторное действие (ГА = 3), немного отличающееся от такового при однократном введении этого гормона. В дозе 3 мг/кг мелатонин уменьшал число деструкций СОЖ: крупные язвы практически отсутствовали, а число средних и мелких было существенно ниже, чем в контрольной группе животных. Полученные данные подтверждают роль мелатонина в развитии и ограничении стресс-реакции и соматической патологии [5, 15].
Анализ полученных данных показал, что профилактическое введение EW крысам в течение недели до стресса оказывало гастропротекторное действие, сопоставимое с действием мизопростола, а при введении в дозе 1 мкг/кг — превосходящее таковое. EW обладал максимальной гастропротекторной активностью (в дозе 0,1 мкг/кг ГА = 27; в дозе 1 мкг/кг ГА = 50), превосходя эффекты мизопростола и мелатонина. Выявленные гастропротекторные свойства EW, отличающиеся от таковых у мелатонина, а также тот факт, что при однократном введении для EW не была выявлена гастропротекторная активность, свидетельствуют об участии иммунной и антиоксидантной системы в реализации гастропротекторного действия этого пептида при многократном применении.
В связи с выявленной выраженной гастропротекторной активностью EW при профилактическом применении в следующей серии было проведено расширенное изучение эффективности этого дипептида и его модифицированных аналогов при лечебном применении на модели индометациновой язвы желудка.
Установлено, что моделирование язвы желудка путем введения индометацина в упьцерогенной дозе сопровождается развитием значимых патологических изменений у крыс через 3-е суток от момента затравки. На 7-е сутки животные теряли до 30 % массы тела от фоновых значений, что было связано как с потерей крови в результате желудочных кровотечений, так и с активизацией катаболизма. У всех животных из контрольной группы отмечали выраженную гиперемию и появление деструкций в слизистой оболочке желудка: значительное количество поверхностных и глубоких эрозий и отек околоэрозивной поверхности. На дне большинства деструкций выявлено наличие гем-положительного материала (кровь: гематин и метгемоглобин вследствие кровоизлияния обнаженных подслизистых капилляров и окисления гемоглобина соляной кислотой желудочного сока). Значимое снижение мас сы тела отмечали в следующих случаях использования препаратов: в контроле, при введении EW и nEW в дозе 10 мкг/кг — у 100 % животных в группе. Наибольшим протекторным действием обладал ivEW в дозе 0,1 мкг/кг; EW и nEW, вводившиеся дозе 0,1 мкг/кг, по этому показателю были сопоставимы. На фоне введения сукралфата происходило существенное снижение, как числа, так и площади язвенных дефектов. Гиперемия слизистой была отмечена у 40 % животных.
Результаты оценки влияния изучаемых препаратов на количество деструкций в слизистой оболочке желудка животных представлены в табл. 2.
Таблица 2. Влияние модифицированных аналогов EW на процесс язвообразования у животных на модели индометациновой язвы желудка (n = 12)
Примечание. * — отличия значимы по сравнению с контролем при p < 0,05; ** — позитивные отличия значимы по сравнению с сукралфатом при p < 0,05. М — мелатонин; К — крупные язвы, С — средние язвы, М — мелкие язвы; ИП — индекс Паулса, ГА — гастропротекторная активность.
Введение EW в различных дозах в желудок препятствовало образованию язв желудка. Этот эффект в большей мере был выражен на фоне введения в дозе 0,1 мкг/кг как по общему числу язв желудка, так и по количеству крыс с язвами. В дозе 10 мкг/кг препарат достоверно уменьшал число крупных деструкций и не оказал влияния на число средних и мелких язв. Мелатонин по эффективности приближался к EW, но менее существенно.
Выраженными гастропротекторными свойствами обладал пептид ivEW. На фоне его введения происходило уменьшение индекса Паулса по сравнению с контролем и препаратом сравнения (р < 0,05). В дозе 10 мкг/кг он сопоставим с активностью EW по уменьшению среднего числа деструкций, а по гастропротекторной активности превосходил действие сукралфата и других препаратов. Пептид nEW, который был сопоставим по ряду показателей с EW, превосходил по ГА сукралфат.
Содержание в СОЖ продуктов перекисного окисления и активность миелопероксидазы на фоне терапии пептидами существенно уменьшались, а уровень глутатиона увеличивался. Установленные позитивные сдвиги в отношении биохимических показателей функционирования СОЖ под влиянием экспериментальной терапии препаратами характеризуют вклад антиоксидантной системы в реализацию гастропротекторных свойств выбранных соединений [6, 7]. Результаты представлены в табл. 3.
Таблица 3. Влияние модифицированных аналогов EW на биохимические показатели слизистой оболочки желудка при язвообразовании у животных на модели индометациновой язвы желудка (n = 12)
Примечание. л — отличия значимы по сравнению с группой интактных крыс при p < 0,05; * — отличия значимы по сравнению с контролем при p < 0,05; ** — позитивные отличия значимы по сравнению с сукралфатом при p < 0,05. М — мелатонин; МДА — малоновый диальдегид, МПО — миелопероксидаза
В контроле происходило значимое увеличение уровня МДА в 2,9 раза, активность миелопероксидазы увеличивалась в 1,9 раза, а уровень глутатиона падал в 2,1 раза по сравнению с интакными крысами (р < 0,05). Это свидетельствовало об ускорении процессов свободнорадикального окисления и истощения пула антиоксидантов (за счет ингибирования синтеза протекторных факторов), а также притоке полиморф ноядерных лейкоцитов, активированных хлоридной средой, что приводило к увеличению активности миелопероксидазы.
Сукралфат снижал уровень продуктов ПОЛ в 1,6 раза по сравнению с контролем, активность МПО — в 1,5 раза, восстанавливал сниженную концентрацию глутатиона в 1,3 раза в основном за счет связывания и процессов адсорбции на поверхности СОЖ. EW по активности приближался к сукралфату: на фоне его введения уровень МДА снижался в 2,2 раза (0,1 мкг/кг), по влиянию на МПО и уровень глутатиона был сопоставим с сукралфатом (0,1 мкг/кг). Однако это происходило, вероятно, по другому механизму, отличному от действия препарата сравнения. В дозе 10 мкг/кг EW несколько уступал действию сукралфата.
Наибольшие позитивные сдвиги отмечали у крыс, получавших пептид ivEW. Так, при его введении в дозе 0,1 мкг/кг отмечали значимую нормализацию процессов ПОЛ и активности миелопероксидазы, восстановление уровня глутатиона (р < 0,05). Но содержание глутатиона в гомогенате СОЖ не достигало значений интактных животных. По активности пептид ivEW существенно превосходил EW, nEW, мелатонин и сукралфат.
При микроскопии окрашенных срезов стенки желудков крыс были выявлены патологические изменения в слизистой оболочке. В контроле отмечали наличие глубоких язвенных дефектов с обнажением мышечной пластинки, неглубоких язв (до железистого эпителия), множество поверхностных эрозий. У животных, получавших сукралфат, отмечали отсутствие глубоких язвенных дефектов и незначительное число поверхностных эрозий. Терапия мелатонином приводила к уменьшению числа язвенных дефектов, однако по глубине эти язвы были похожи на таковые, выявленные в контрольной группе. EW оказывал более значимое позитивное влияние на процессы повреждения СОЖ, чем мелатонин. В группах крыс, получавших терапию пептидами ivEW и nEW, зарегистрированы минимальные патологические изменения СОЖ в основном за счет поверхностных эрозий и мелкоточечных участков некроза эпителия.
По величине гастропротекторной активности на модели индометациновой язвы желудка при лечебной схеме введения изучаемые вещества можно расположить в следующий ряд в порядке от наиболее активного соединения к менее активному: ivEW > nEW > EW « мелатонин.
ВЫВОДЫ
- Дипептид глутамил-триптофан не оказывает гастропротекторного действия при однократном профилактическом применении на модели стрессорной язвы. При семикратном профилактическом введении крысам EWвызывает значимое снижение числа язвенных деструкций в желудке крыс, подвергнутых иммобилизационному стрессу по Селье, чем существенно отличается от мелатонина.
- Глутамил-триптофан, изовалероил-глутамил-триптофан, никотиноил-глутамил-триптофан и мелатонин оказывают гастропротекторное действие, выраженное в разной степени на модели индометациновой язвы желудка у крыс.
- Изовалероил-глутамил-триптофан обладает наибольшей гастропротекторной активностью в условиях приема ингибитора циклооксигеназы по сравнению с другими препаратами. На фоне экспериментальной терапии пептидом отмечается существенное увеличение содержания антиоксидантов, снижение интенсивности процессов липопероксидации в слизистой оболочке желудка.
Литература:
- В. Г. Подопригорова, Оксидативный стресс и язвенная болезнь, Москва (2004).
- Регистр лекарственных средств России, Энциклопедия лекарств — 12-й вып., Москва (2005).
- В. Н. Шаталов, Д. Б. Корман, Т. В. Крутова и др., Фармакол. и токсикол., 3, 60 – 63 (1988).
- Е. Е. Лесиовская, Метапрот при экстремальных воздействиях, СПб. (2010).
- Т. В. Кветная, И. В. Князькин, Мелатонин: роль и значение в возрастной патологии, ВМедА, СПб (2003).
- RU2213571, 30.11.2001, с. 6, левый столбец О. В. Филиппова, Д. В. Золотарев, Е. Л. Карпова, Антигипоксическое средство (тимоген) (2001).
- Клиническая фармакология тимогена, В. С. Смирнов (ред.), СПб. (2003).
- Public Health Service on Human Care and Use of Laboratory Animals. Washington. — D. C.: U. S. Department of Health and Human Services, 28 (1996).
- Report of the AVMA panel on euthanasia, American Veterinary Medical Association, 202(2), 229 – 249 (1993).
- G. Derelanko, G. T. Long, Digestive Diseases and Science, 25(11), 830-838 (1980).
- Ф. П. Тринус, H. А. Мохорт, Б. М. Клебанов, Нестероидные противовоспалительные средства, Здоровья, Киев (1975).
- Медицинские лабораторные технологии. Справочник, А. И. Карпищенко (ред.), Интермедика, Санкт-Петербург (2002).
- Aykac, M. Uysal, A. S. Yalcin, et al., Toxicology, 36, 71 – 76 (1985).
- P. Bradley, D. A. Priebat, R. D. Christerser, G. Rothstein, J. Invest. Dermatol., 78, 206 – 109 (1982).
- Melchiorri, E. Sewerynek, R. J. Reiter, et al., Br. J. Pharmacol., 121, 264 – 70 (1997).