В какой форме выпускается
Лекарственный препарат Тамоксифен выпускается в форме таблеток, покрытых защитной оболочкой, с общей массой активного вещества по 10 и 20 мг.
Таблетки помещаются в пластиковые флаконы, которые упаковываются в картонные коробки. Отпускается препарат исключительно по рецепту лечащего врача. Средняя стоимость 1 упаковки Тамоксифена составляет 1200 руб.
Архів
Скорочений виклад
The АТАС (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) Trialists’ Group Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial Lancet 2002; 359: 2131-39
*В Україні препарат зареєстрований компанією «Астра Зенека» під назвою АРИМІДЕКС. **Закінчення. Початок у попередньому числі журналу.
Побічні ефекти
Частота заздалегідь визначених побічних ефектів наведена в табл. 5. В усіх випадках явної різниці між групами тамоксифену й анастрозолу не спостерігали. Однак, на відміну від монотерапії тамоксифеном, анастрозол приводив до значного зменшення частоти припливів, виділень і кровотеч з піхви, ішемічних порушень мозкового кровообігу, випадків венозної тромбоемболії (включно з тромбозом глибоких вен) і раку ендометрію. Для порівняння: частота переломів та інших порушень з боку опорно-рухового апарату була значно вища у групі анастрозолу порівняно з групою тамоксифену. Найбільше зросла частота переломів хребта, натомість не було змін у частоті переломів стегна. Інші неспецифічні побічні ефекти, зокрема, фіброзні зміни й інші патологічні стани ендометрію, значно рідше виникали при використанні анастрозолу. Ступінь збільшення ваги був подібний у всіх трьох групах лікування і становив у середньому 1,65 кг, або 2,5% за 2 роки в кожній групі. За винятком контралатерального раку грудної залози і раку ендометрію, різниці в частоті виникнення нових первинних раків у групах не спостерігали (таблиця 6).
Більшість пацієнток добре переносили всі три схеми лікування (табл. 7). Значно менша кількість відмов від лікування була при застосуванні анастрозолу, на відміну від тамоксифену (коефіцієнт імовірності 0,80 [0,71–0,90], р = 0,0002), включно з відмовами від лікування внаслідок побічних ефектів (0,68 [0,57–0,81], p<0.0001).
Обговорення
Ендокринне лікування раку грудної залози переживає відродження з моменту впровадження тамоксифену в 70-х роках. Справді, нині ми можемо бути впевнені, що в пацієнток до і після менопаузи з позитивним статусом гормональних рецепторів лікування тамоксифеном протягом 5 років приводить до зниження частоти рецидивування на 47% і загальної смертності на 26%.
Таблиця 5. Частота попередньо визначених побічних ефектів
| Анастрозол (n = 3092) | Тамоксифен (n = 3094) | Комбіноване лікування (n = 3097) | Р (А і Т) | |
| Припливи | 1060(34,3%) | 1229(39,7%) | 1243(40,1%) | <0,0001 |
| Нудота і блювання | 324(10,5%) | 315(10,2%) | 363(11,7%) | 0,7 |
| Загальна слабість/виснаження | 483(15,6) | 466(15,1%) | 435(14,0%) | 0,5 |
| Розлади настрою | 480(15,5%) | 469(15,2%) | 482(15,6%) | 0,7 |
| Розлади з боку опорно-рухового апарату | 860 (27,8%) | 660(22,1%) | 685(22,1%) | <0,0001* |
| Кровотеча з піхви | 138(4,5%) | 253 (8,2%) | 238 (7,7%) | <0,0001 |
| Виділення з піхви | 86 (2,8%) | 354(11,5%) | 357(11,5%) | <0,0001 |
| Рак ендометрію† | 3(0,1%) | 13(0,5%) | 6 (0,3%) | <0,02 |
| Переломи | 183(5,9%) | 115(3,7%) | 142(4,6%) | <0,0001* |
| Стегна‡ | 11 (0,4%) | 13(0,4%) | 10(0,3%) | НО |
| Хребта | 23 (0,7%) | 10(0,3%) | 14(0,5%) | НО |
| Зап’ястя | 36(1,2%) | 25 (0,8%) | 27 (0,9%) | НО |
| Ішемічні серцево-судинні епізоди | 76 (2,5%) | 59(1,9%) | 68 (2,2%) | 0,14 |
| Ішемічні порушення мозкового кровообігу | 31 (1,0%) | 65(2,1%) | 51 (1,6%) | 0,0006 |
| Будь-які випадки венозної тромбоемболії | 64(2,1%) | 109(3,5%) | 124(4,0%) | 0,0006 |
| Тромбоемболія глибоких вен, включно зЛЕ | 32(1,0%) | 54(1,7%) | 63 (2,0%) | 0,02 |
| Катаракта | 107(3,5%) | 116(3,7%) | 105(3,4%) | 0,6 |
А — анастрозол; Т — тамоксифен; НЗ — не здійснювали; ЛЕ — легенева емболія. *На користь тамоксифену. f3a винятком пацієнток з гістеректомією в анамнезі на момент початку дослідження, тобто у знаменнику були цифри 2228, 2237 і 2240 відповідно для анастрозолу, тамоксифену і комбінованого лікування. Рак ендометрію виявляли до рецидивування хвороби. Три випадки (1 для анастрозолу і 2 для тамоксифену) сталися після припинення лікування, однак до виявлення рецидиву. Крім того, було виявлено 2 випадки раку матки неендометріального генезу (відповідно 1,0, 1) і 3 — раку вульви (відповідно 1, 0, 2). Невідомо, чи пацієнтки отримували якесь лікування у проміжок часу між припиненням первинного лікування і виявленням рецидиву. Наводимо цифри для різних локалізацій переломів.
Таблиця 6. Нові первинні ракові пухлини з частотою понад 0,2% до виявлення рецидиву серед усіх пацієнток, які отримували досліджуване лікування.
| Анастрозол (n = 3092) | Тамоксифен (n = 3094) | Комбіноване лікування (n = 3097) | Разом (n = 9283) | |
| Колоректальний рак | 24(0,8%) | 19(0,6%) | 9(0,3%) | 52(0,6%) |
| Рак органів голови і шиї | 5(0,2%) | 5(0,2%) | 5(0,2%) | 15(0,2%) |
| Рак легень | 8(0,3%) | 7(0,2%) | 4(0,1%) | 19(0,2%) |
| Меланома | 0 | 6(0,2%) | 1(0,0%) | 7(0,1%) |
| Рак яйників | 6(0,2%) | 9(0,3%) | 6(0,2%) | 21(0,2%) |
| Рак шкіри | 39(1,3%) | 32(1,0%) | 27(0,9%) | 98(1,1%) |
| Інші види раку | 22(0,7%) | 28(0,9%) | 29(0,9%) | 79(0,9%) |
| Разом | 104(3,5%) | 106(3,4%) | 81(2,6%) | 291(3,2%) |
Частота контралатерального раку грудної залози і раку ендометрію не включена в цю таблицю, вона наведена відповідно в таблицях 2 і 5.
Таблиця 7. Усі побічні ефекти
| Анастрозол (n = 3092) | Тамоксифен (n = 3094) | Комбіноване лікування (n = 3097) | |
| Усі побічні ефекти | 2821(91,2%) | 2845(92,0%) | 2845(91,9%) |
| Побічні ефекти, зумовлені препаратом | 1734(56,1%) | 1962(63,4%) | 1979(63,9%) |
| Серйозні побічні ефекти* | 685(22,2%) | 755(24,4%) | 753(24,3%) |
| Серйозні побічні ефекти, зумовлені препаратом | 83(2,7%) | 178(5,8%) | 152(4,9%) |
| Усі випадки відмови від лікування | 676(21,9%) | 803(26,0%) | 819(26,4%) |
| Відмови через побічні ефекти | 241(7,8%) | 342(11,1%) | 337(10,9%) |
| Відмови, через побічні ефекти, зумовлені препаратом | 159(5,1%) | 223(7,2%) | 228(7,4%) |
Пацієнток могли включати більш ніж в одну категорію. «До них зараховували ефекти, що могли призвести до смерті, потребували госпіталізації, були причиною інвалідності або необхідності медичного втручання для запобігання постійним порушенням або інвалідизації.
Незважаючи на відносно добру переносимість, близько 30% жінок скаржаться на припливи, виділення і кровотечі з піхви при прийомі тамоксифену. Рідше трапляється набагато серйозніший віддалений ризик виникнення раку ендометрію і тромбоемболічних ускладнень. З цих причин та з огляду на потенційно ліпшу ефективність ми почали дослідження анастрозолу — препарату, що на відміну від тамоксифену позбавлений властивостей часткового агоніста. Була також сформована група комбінованого лікування з огляду на теоретичну можливість сумарного або синергічного ефекту двох ендокринних препаратів з різним механізмом дії.
Розмах дослідження АТАС і велика швидкість набору пацієнток привели до того, що заздалегідь визначеної кількості подій, необхідної для початку формального аналізу, вдалося досягти в той момент, коли учасниці дослідження отримали досліджуване лікування в середньому лише протягом половини часу, зазначеного у протоколі (тобто 2,5 року). Близько 43% пацієнток отримували лікування 2–3 роки і 30% — 3–4 роки. Таким чином, при подальшому спостереженні вдасться отримати додаткову інформацію щодо частоти віддаленого метастазування і виживання.
У цьому першому аналізі анастрозол продемонстрував ліпшу ефективність, ніж тамоксифен (безрецидивне виживання становило відповідно 89,4 і 87,4% через 3 роки). Крім того, спостерігали зниження відносного ризику частоти рецидивування на 17% і поліпшення ефективності порівняно з групою комбінованого лікування на 19%. Що стосується часу до рецидивування (подія, пов’язана з раком грудної залози) спостерігали велику різницю у відносному ризику (21 і 25% відповідно для анастрозолу і тамоксифену). Результат був ще вираженіший у підгрупі пацієнток з позитивним статусом гормональних рецепторів, де зниження відносного ризику частоти рецидивування для анастрозолу порівняно з тамоксифеном становило 27%. Однак анастрозол не був ефективніший від тамоксифену в пацієнток з негативним статусом гормональних рецепторів.
Важливим зауваженням щодо аналізу ефективності є показники лікування тамоксифеном у цьому дослідженні. Частота подій при лікуванні тамоксифеном була практично ідентична річній частоті рецидивування 3,5% в аналізі огляду EBCTCG з 1998 року після врахування статусу лімфатичних вузлів. Тому переваги анастрозолу можна пояснити більшою ефективністю препарату, а не субоптимальними результатами застосування тамоксифену.
Комбіноване лікування за своєю ефективністю було еквівалентне тамоксифену і набагато гірше від монотерапії анастрозолом. Меншу ефективність комбінованої схеми можна пояснити фармакокінетикою. Незважаючи на те, що концентрація анастрозолу була на 27% нижча у групі комбінованого лікування, зниження рівня естрадіолу було подібне в обох групах, що свідчить про малу імовірність такого пояснення. Застосування анастрозолу з тамоксифеном не мало будь-якого впливу на концентрацію тамоксифену чи його основних метаболітів.
Однак фармакологічні процеси могли би бути одним з пояснень ліпшої ефективності анастрозолу порівняно з тамоксифеном чи комбінованою схемою. За наявності естрогену в менопаузальній концентрації тамоксифен насичує естрогенові рецептори і діє головним чином як антагоніст естрогену. Однак, оскільки тамоксифен є частковим агоністом, він здійснює певний естрогеноподібний вплив на рецептор, що лімітує ступінь антагонізму. На противагу цьому, різке позбавлення організму естрогенів при використанні тільки анастрозолу може привести практично до повної блокади естрогенної сигнальної системи і, відповідно, ліпшої ефективності порівняно з тамоксифеном. Зв’язування тамоксифену з естрогеновими рецепторами і його мінімальний естрогеноподібний вплив, імовірно, не зміниться внаслідок усунення естрадіолу при додаванні до комбінації анастрозолу. Таким чином, ефективність тамоксифену і комбінованої схеми буде однакова. Іншими потенційними механістичними поясненнями можуть бути можливий розвиток різних механізмів резистентності до тамоксифену й анастрозолу на молекулярному рівні.
Порівняно з тамоксифеном анастрозол приводить до зниження частоти виникнення контралатерального раку грудної залози на 37%. Монотерапія тамоксифеном приводила до значного зниження цього показника порівняно з контрольною групою ще в перших повідомленнях з цього приводу в 1985 році. Пізніше це спостереження перенесли на зниження захворюваності на рак грудної залози в жінок високого ризику в дослідженнях профілактичного застосування тамоксифену, що свідчило про загальне зниження захворюваності на 38% (неопубліковані дані). Якщо така тенденція збережеться, анастрозол може запобігти (чи відстрочити) до 80% ракам грудної залози з позитивним статусом гормональних рецепторів. Як наслідок анастрозол планують включити до протоколу другого дослідження профілактики IBIS-II.
Ще однією важливою характеристикою, особливо в ад’ювантному лікуванні, де препарат застосовують протягом тривалого часу, є профіль побічних ефектів препарату. У дослідженнях застосування препарату при поширеному захворюванні прийом анастрозолу зумовлював значно меншу частоту тромбоемболічних подій порівняно з застосуванням тамоксифену, а також меншу кількість випадків кровотечі з піхви. Анастрозол трохи частіше був причиною артралгії та іншої патології суглобів порівняно з тамоксифеном. Менша частота піхвових кровотеч, мабуть, є свідченням відсутності стимулюючого впливу анастрозолу на ендометрій.
Дані лікування основного захворювання щодо частоти виникнення тромбоемболії, піхвових кровотеч і артралгії були підтверджені в цьому дослідженні при тривалому прийомі препаратів. Серед заздалегідь визначених побічних ефектів лікування анастрозолом, на відміну від терапії тамоксифеном, приводило до значно меншої кількості випадків припливів, виділень і кровотеч з піхви, раку ендометрію, інсульту і тромбоемболічних станів (включаючи тромбофлебіти і тромбоемболію глибоких вен).
Незважаючи на те, що рак ендометрію спостерігається рідко, його зв’язок із застосуванням тамоксифену означає, що в більшості жінок з гінекологічними симптомами внаслідок прийому тамоксифену виконують інвазивні і дорогі методи обстеження. Зниження захворюваності на рак ендометрію в пацієнток, які приймали анастрозол (приблизно до рівня в загальній популяції жінок відповідної вікової групи), може протягом тривалого часу позбавити жінок тривоги і зайвих затрат на додаткові обстеження. Докладніше про ці питання буде повідомлено пізніше.
У дослідженні АТАС жінки з групи анастрозолу частіше скаржилися на проблеми з боку опорно-рухового апарату, на відміну від пацієнток, яких лікували тамоксифеном. Домінуючою серед цих проблем була незвичайна поліартралгія, що, імовірно, є специфічним побічним ефектом цього класу препаратів. Були повідомлення про більшу частоту ревматичних симптомів після лікування раку грудної залози і при застосуванні інгібіторів ароматази, а також після пологів і в менопаузі, що свідчить про роль гормонів у розвитку ревматичних захворювань.
Серйознішою проблемою є велика частота переломів у групі застосування анастрозолу. До певної міри ця різниця в частоті переломів може бути наслідком захисного впливу тамоксифену на кістки порівняно з нелікованою популяцією; однак залишається нез’ясованим, наскільки це пов’язано з різким зниженням рівня естрогенів. Це припущення додатково вивчають у рамках підпротоколу, що має на меті проспективне дослідження мінерального обміну в кістках у вибірковій популяції основного дослідження АТАС. Необхідно додатково з’ясувати можливість лікування кісткових розладів з допомогою бісфосфонатів, що також може зменшувати ризик метастазування в кістки.
Варто враховувати два інших наслідки хронічного браку естрогенів — порушення метаболізму ліпідів і когнітивної функції. Вплив інгібіторів ароматази на метаболізм ліпідів і, як наслідок, ризик ішемічної хвороби серця залишається нез’ясованим. Дані застосування анастрозолу для лікування метастатичного раку грудної залози не свідчать про якийсь істотний вплив на важливі показники метаболізму ліпідів. Для отримання відповіді на ці питання необхідно триваліше спостереження за результатами дослідження АТАС. Результати інших опублікованих досліджень впливу ЗГТ на функції сприйняття у здорових жінок суперечливі. Немає також порівняльних даних, однак ця проблема є предметом сучасних досліджень.
Результати застосування анастрозолу в дослідженні АТАС стосуються лише вперше виявлених пацієнток з раннім операбельним раком грудної залози після первинного лікування (хірургічна операція, хіміотерапія або комбіноване лікування). У дослідженні не вивчали послідовне застосування анастрозолу після ад’ювантного лікування тамоксифеном. Таким чином, ці дані не можна використовувати для рекомендацій щодо переведення пацієнток, які вже почали приймати тамоксифен, на лікування анастрозолом. Питання послідовного лікування є предметом інших клінічних досліджень.
Результати першого аналізу даних дослідження АТАС обнадійливі, і вони можуть виявитися такими ж важливими для лікування раку грудної залози, як і результати застосування тамоксифену 20 років тому. Нині важливим питанням є те, як лікувати вперше виявлених пацієнток. Загальна оцінка переваг і недоліків на основі наявних даних свідчить на користь застосування анастрозолу в ад’ювантному лікуванні ранніх стадій раку грудної залози в жінок у менопаузі, і це означає, що нині є вибір ад’ювантного ендокринного лікування жінок у менопаузі з гормоночутливими пухлинами.
Підготував Роман Шиян
Фармакодинамика и фармакокинетика
Тамоксифен — это нестероидный противоопухолевый антиэстрогенный препарат, характеризующийся способностью конкурентно ингибировать периферические эстрогенные рецепторы в органах-мишенях и происходящих из них опухолях.
В результате образуется комплекс “тамоксифен-рецептор-кофактор переноса”, который, транслоцируясь в ядро клетки, предотвращает гипертрофию зависящих от эстрогенного регулирования клеток.
В Спорт-вики указывается, что вещество было впервые синтезировано в 1971 году и стало первым антиэстрогенным средством среди представителей класса избирательных модуляторов рецепторов эстрогена (ИМРЭ).
Оказывает антигонадотропный эффект и подавляет образование простагландинов в опухолевой ткани, замедляет развитие опухолевого процесса, который стимулируется эстрогенами.
После приема однократной дозы препарата способность блокировать эстрогены сохраняется в течение нескольких недель.
Способствует высвобождению гипофизарных гонадотропных гормонов, тем самым вызывая овуляцию у женщин при ее отсутствии. При олигоспермии у мужчин повышает сывороточную концентрацию эстрогенов, тестостерона, лютеотропина и фоллитропина.
Тамоксифен и отдельные из его метаболитов проявляют свойства мощных ингибиторов (оксидаз) со смешанными функциями (монооксигеназ) системы цитохрома Р450 печени. Тем не менее, насколько клинически значимыми являются эти эффекты, точно неизвестно.
В отдельных случаях Тамоксифен эффективен при эстрогеннезависимых опухолях. Вещество оказывает частичное эстрогенподобное действие на липидный спектр плазмы крови, эндометрий и костную ткань.
Абсорбция Тамоксифена высокая, показатель TCmax — от 4 до 7 часов после перорального приема таблетки. Устойчивая плазменная концентрация отмечается спустя 4 недели после начала лечения с применением дозировки 40 мг/сутки.
С альбуминами плазмы крови вещество связывается на 99%. Метаболизация происходит в печени путем деметилирования, гидроксилирования и конъюгации и при участии изофермента CYP2С9.
Метаболиты выводятся преимущественно с содержимым кишечника и отчасти почками (незначительное количество). Выведение осуществляется в два этапа. Начальный период полужизни основного циркулирующего в системном кровотоке метаболита составляет от 7 до 14 часов, конечный медленный период полужизни — 7 дней.
Аналоги
Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:
Нолвадекс
Фарестон
Веро-Тамоксифен
Структурные аналоги Тамоксифена: Веро-Тамоксифен, Тамоксифен Гексал, Тамоксифен Лахема, Тамоксифен-Ферейн, Тамоксифен-Эбеве.
Аналогичным механизмом действия обладают препараты Фазлодекс и Фарестон.
Фарестон или Тамоксифен — что эффективнее?
Фарестон — это противоопухолевое антиэстрогенное нестероидное средство, основу которого составляет вещество торемифен. Главные особенности лекарства:
- присутствие в его химической структуре атома хлора (что делает препарат более устойчивым в сравнении с Тамоксифеном);
- отсутствие онкогенного эффекта;
- способность индуцировать апоптоз;
- действенность при РЭ-отрицательных опухолях.
По данным клинических наблюдений, проводившихся в течение полугода, было установлено, что при приеме Фарестона:
- изменения гормонального гомеостаза на порядок благоприятнее, чем при приеме Тамоксифена;
- развиваются менее опасные для пациента в плане онкориска изменения;
- на порядок реже возникают нежелательные побочные явления.
Также исследования позволили сделать вывод о том, что в составе комплексного лечения влияние Фарестона на опухолевый процесс при прогрессирующем раке молочной железы более эффективно, чем влияние его аналога: при его применении у пациенток гораздо чаще отмечалась полная ремиссия, а прогрессирование заболевания начиналось на 1,2 месяца позже.
Кроме того, противоопухолевый эффект при лечении Фарестоном отмечался у большего количества пациенток.
Консультация специалиста
Для получения положительного эффекта от приема тамоксифена при гинекомастии у мужчин лучше обратиться к врачу-эндокринологу, который будет работать с пациентом в индивидуальном порядке, сможет собрать анамнез, помочь с определением дозировки, объяснит с какими препаратами можно совмещать, а с какими нет и информация, полученная от специалиста, будет намного полезнее, чем отзывы на препарат в интернете и от знакомых.
Я, Романов Георгий Никитич, оказываю услуги платной онлайн консультации. Более двадцати лет назад я получил высшее медицинское образование и стал практикующим врачом-эндокринологом. На сегодняшний день я являюсь кандидатом медицинских наук, принимаю пациентов в своей клинике, и провожу консультации онлайн. За годы работы я приобрел колоссальный опыт и помог вернуться к нормальной жизни многим своим пациентам.
Записаться на мою консультацию можно в любом из представленных мессенджеров: Viber, Telegram, Instagram, WhatsApp, Skype, Вконтакте.
Лекарственное взаимодействие
Тамоксифен в бодибилдинге принимается с соблюдением правил лекарственного взаимодействия с другими препаратами и анаболическими стероидами.
Во время приёма лекарственного средства необходимо учитывать следующие фармакологические свойства тамоксифена цитрата:
- Тамоксифен снижает действие других лекарственных препаратов в составе которых находятся половые гормоны эстрадиоловой группы;
- медикамент усиливает фармакологическое действие препаратов, которые относятся к числу антикоагулянтов кумаринового ряда;
- одновременная терапия Тамоксифеном и лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами агрегации тромбоцитов, возрастает риск развития внутренних кровотечений;
- совместный приём Тегафура может вызвать прогрессирующий гепатит или цирроз печени;
- терапия препаратом Аллопуринол повышает риск развития гепатотоксических реакций;
- активные компоненты цитотоксических препаратов способны вступать в химические реакции с тамоксифеном цитратом и становиться причиной тромбоэмболических осложнений;
- одновременный приём Бромкриптина усиливает антиэстрогеновое действие Тамоксифена, а также повышает концентрацию его метаболитов в составе сыворотки крови.
Продукты питания, входящие в ежедневный рацион бодибилдера, не влияют на процесс абсорбции тамоксифена цитрата и не изменяют фармакокинетические свойства лекарственного препарата.
