Опыт применения палбоциклиба при метастатическом раке молочной железы
Как показал метаанализ рандомизированных клинических исследований, гормональная терапия обеспечивает сравнимую с химиотерапией продолжительность жизни и характеризуется значительно меньшей токсичностью, однако несколько уступает по частоте объективного ответа. В статье представлен опыт применения палбоциклиба в реальной популяции больных метастатическим раком молочной железы.
Основные характеристики групп наблюдения
Введение
Метастатический рак молочной железы (мРМЖ) может характеризоваться длительным торпидным течением. Считается, что благоприятный клинический прогноз имеет гормонозависимый HER2-негативный подтип опухоли. Вместе с тем в подавляющем большинстве случаев при люминальном HER2-негативном мРМЖ развивается резистентность к препаратам эндокринной терапии. При этом медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) при использовании любой схемы гормонотерапии первой линии не превышает одного года, а медиана общей выживаемости достигает почти трех лет [1–9].
Добавление ингибитора mTOR эверолимуса к экземестану у пациенток с положительным по гормональным рецепторам (ГР+) HER2-негативным мРМЖ, прогрессирующим на фоне применения нестероидных ингибиторов ароматазы, существенно не изменило ситуацию: увеличилась ВБП (отношение рисков (ОР) 0,43; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,35–0,54; р
Комбинация палбоциклиба с летрозолом или фулвестрантом принципиально улучшила результаты первой и второй линий гормонотерапии у больных ГР+ мРМЖ, преодолев плато терапевтических возможностей и обеспечив достижение ВБП более двух лет [13, 14].
Высокая эффективность комбинации палбоциклиба и летрозола в первой линии терапии ГР+ мРМЖ подтверждена в крупном рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) III фазы PALOMA-2 с участием 666 пациенток. Медиана ВБП в группе комбинации летрозола и палбоциклиба значительно превысила таковую в группе монотерапии летрозолом – 27,6 и 14,5 месяца соответственно (p
В масштабном РКИ PALOMA-3 при добавлении палбоциклиба к фулвестранту у 521 пациентки с ГР+ HER2-негативным мРМЖ, получившей предшествующую терапию, медиана ВБП достигла 11,2 месяца. В группе монотерапии фулвестрантом данный показатель составил 4,6 месяца (ОР 0,50; 95% ДИ 0,40–0,62; p
Таким образом, в РКИ III фазы, посвященных оценке эффективности палбоциклиба в комбинации со стандартной гормональной терапией, комбинированная стратегия имела преимущества перед гормонотерапией.
Материал и методы исследования
Для оценки эффективности комбинированной терапии с применением палбоциклиба был проведен анализ данных пациенток с ГР+ HER2-негативным мРМЖ, проходивших обследование и получавших лечение в медицинских учреждениях Департамента здравоохранения г. Москвы. Период наблюдения составил 12 месяцев – с сентября 2022 г. по сентябрь 2022 г. Больные получали терапию палбоциклибом в стандартной дозе 125 мг один раз в сутки по схеме 3/1 в комбинации с любым ингибитором ароматазы либо фулвестрантом в дозах, одобренных к применению [16].
Результаты
Проведен анализ данных 110 пациенток с ГР+ HER2-негативным мРМЖ, получавших палбоциклиб в комбинации с гормонотерапией. Клинико-эпидемиологические характеристики приведены в таблице.
Эффективность палбоциклиба в комбинации с гормонотерапией
В рамках настоящего анализа при медиане наблюдения 12 месяцев ЧОО во всей популяции пациенток в обеих комбинациях с ингибиторами ароматазы и фулвестрантом составила 43%, в подгруппе больных с измеряемыми очагами – 52%. В целом контроль роста опухоли, включавший объективный ответ и стабилизацию, зарегистрирован в 78% случаев. На момент анализа данных медиана ВБП в группе палбоциклиба в комбинации с любым ингибитором ароматазы не достигнута, более 90% пациенток продолжают получать терапию. Палбоциклиб в комбинации с фулвестрантом после прогрессирования на предшествующей терапии обеспечил медиану ВБП 8,4 месяца, ЧОО у больных с измеряемыми очагами составила 24,6%, клинический выигрыш имел место в 64% случаев. Исходный менопаузальный статус пациенток не влиял на результаты терапии.
Переносимость палбоциклиба в комбинации с гормонотерапией
Основными нежелательными явлениями, обусловленными применением палбоциклиба, были нейтропения, лейкопения и тромбоцитопения. Случаев фебрильной нейтропении не зарегистрировано. Тем не менее из-за нежелательных явлений 3–4-й степени у 5% пациенток группы палбоциклиба и ингибитора ароматазы и 8% больных группы палбоциклиба и фулвестранта лечение прерывалось. Начало очередного цикла откладывалось у 27–32% пациенток. В 24% случаев потребовалось снижение дозы. Этот показатель оказался ниже аналогичных показателей, зарегистрированных в РКИ PALOMA-2 и PALOMA-3.
Заключение
Данные литературы и представленный клинический опыт демонстрируют высокую эффективность и хорошую переносимость комбинированных режимов гормонотерапии с ингибиторами CDK 4/6 типа, в частности палбоциклибом. Подобные комбинации целесообразно применять уже в первых линиях терапии, прежде всего при наличии факторов риска агрессивного течения ГР+ HER2-негативного мРМЖ (люминальный тип В опухоли, висцеральные и сочетанные метастазы, в том числе с множественными локусами метастазирования, предшествующая терапия цитостатиками).
Палбоциклиб характеризуется управляемым профилем токсичности с предусмотренной схемой редукции доз и требует минимального мониторинга в ходе лечения. В данном наблюдении частота уменьшения дозы препарата из-за нежелательных явлений была ниже, чем в регистрационных клинических исследованиях.
Рак молочной железы (РМЖ) – самое распространенное опухолевое заболевание у женщин во всем мире. Наиболее часто заболевание выявляется на ранней стадии, но приблизительно 20% больных сталкиваются с болезнью на этапе местного или системного распространения болезни [11]. Несмотря на успехи онкологии за последние 10 лет, метастатическая болезнь по-прежнему остается неизлечимой. Особенностью злокачественных новообразований является способность к бесконтрольному росту вследствие гиперэкспрессии факторов роста и утере контрольной точки клеточного цикла [9, 17]. Способы преодоления резистентности к эндокринотерапии – одна из самых актуальных задач в лечении РМЖ. Исследование резистентности привело к пониманию фундаментальной роли перекрестного взаимодействия сигнальных путей разных рецепторов эстрогенов и влияние приобретенных мутаций рецепторов эстрогенов в формировании резистентности. Исследования доклинических моделей также предполагают, что адаптивная активация сигнальных путей факторов роста связана с приобретенной или имеющейся резистентностью к эндокринотерапии [1, 3]. К примеру, сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR напрямую и косвенно взаимодействует с рецепторами эстрогенов и активация этого сигнального пути посредством мутации PI3KCA (самая частая мутация при гормон-положительном РМЖ является потенциальной мишенью) или AKT обусловливает резистентность к селективным модуляторам рецепторов эстрогенов и антагонистам рецепторов эстрогенов, таких как фулвестрант [19]. Мутации в PI3KCA, α-каталитической субъединице PI3-киназы, – частое генетическое явление при гормон-положительном РМЖ [25].
Активация CDK4/CDK6/E2F-сигнального пути – распространенное свойство люминального (гормон-положительного) РМЖ. Эндокринотерапия обеспечивает свой эффект посредством супрессии активности СDK4 и СDK6, реактивация этих киназ задействована в формировании резистентности к эндокринотерапии [20]. Различные исследования показывают, что клеточные линии не леченного эндокринотерапией и эндокринорезистентного люминального РМЖ чувствительны к ингибированию СDK4 и СDK6 и демонстрируют синергию с эндокринотерапией. В клеточных линиях комбинация супрессии СDK4 и СDK6 и фулвестранта приводила к снижению фосфориляции белка ретинобластомы, что в свою очередь приводило к устойчивому угнетению клеточного цикла и повышению маркеров клеточного старения [7, 12, 23].
Белок ретинобластомы выполняет функцию регулятора контрольной точки клеточного цикла в клетке млекопитающего. В своем гипофосфориллированном состоянии белок ретинобластомы подавляет экспрессию белков, необходимых для завершения S-фазы клеточного цикла. G1-циклин-зависимые киназы 4-го и 6-го типов (CDK 4 и 6), функционирующие совместно с циклинами D-типа, инициируют фосфорилирование белка ретинобластомы и блокируют супрессивное действие белка ретинобластомы на клеточный цикл [14, 21, 24]. Таким образом, комплекс циклин D-CDK4/6 является ключевым регулятором белка ретинобластомы.
Часто при РМЖ наблюдаются отклонения в сигнальном пути циклинзависимая киназа – белок ретинобластомы. В частности, в развитии этого заболевания важнейшую роль играет циклин D1 (кодируемый геном CCND1). Амплификация CCND1 наблюдается в 15–20%, а гиперэкспрессия циклина D1 – почти в 50% случаев при РМЖ [2].
До последнего времени принципы лечения гормон-положительного метастатического РМЖ (мРМЖ) оставались неизменными. Последовательное применение различных вариантов эндокринотерапии позволяет достигать значительного увеличения выживаемости больных мРМЖ и сохранять при этом высокое качество жизни. Однако, несмотря на эти возможности, больные неминуемо сталкиваются с прогрессированием заболевания, которое в определенный момент становится показанием к началу химиотерапии. Изучение способов преодоления резистентности к эндокринотерапии является одной из базовых задач в терапии распространенного РМЖ.
Возможность использования средств, воздействующих на базовые механизмы регуляции клеточного цикла, стала предметом большого интереса. Первое поколение ингибиторов CDK (Cyclin-dependent kinases) оказалось широко направленным, воздействовало на большой спектр циклинзависимых киназ и сопровождалось токсичностью, сопоставимой с цитостатиками и неприемлемым профилем токсичности [10, 23]. Позже было разработано новое поколение более узконаправленных CDK4/6-ингибиторов: палбоциклиб (PD0332991, Pfizer), абемациклиб (LY2835219, Lilly), рибоциклиб (LEE011, Novartis).
Палбоциклиб – пероральный селективный ингибитор СDK4 и СDK6, блокирующий пролиферацию за счет препятствия перехода клеточного цикла из G1- в S-фазу [15]. Появление данных об эффективности палбоциклиба для больных гормон-положительным распространенным РМЖ может внести существенные изменения в устоявшиеся представления о лечении данной формы болезни.
О предоперационном применении палбоциклиба известны предварительные данные лишь нескольких исследований II фазы. В 2015 г. L. Chow и соавт. представили первые результаты применения комбинации палбоциклиба и летрозола в течение 4 месяцев у 11 (из 45 планируемых для включения в исследование II фазы OOTR-N007) больных РЭ (рецепторы эстрогена)-положительным, HER2 (human epidermal growth factor receptor-2)-отрицательным РМЖ и опухолью более 2 см. Частота объективного ответа составила 89%, частота достижения полного морфологического ответа – 11% [4].
На ESMO (European Society for Medical Oncology) 2022 г. были доложены первые результаты рандомизированного исследования II фазы NeoPal, целью которого стало сравнить частоту достижения полного морфологического регресса после применения комбинации палбоциклиба с летрозолом и стандартной неоадъювантной химиотерапии, включившей 3 курса FEC (фторурацил+эпирубицин+циклофосфамид) и 3 курса доцетаксела, у больных РЭ+HER2-РМЖ (подтвержденным по результатам генетического анализа Prosigna®IC) II–III стадий.
В анализ были включены 106 больных по 53 в каждую группу, из которых были прооперированы 52 группы палбоциклиб+летрозол и 51 – группы химиотерапии. Около трети больных обеих групп имели метастазы в лимфоузлах, высокий риск, по данным генетического тестирования; имели 86,8 и 84,9% соответственно. Длительность терапии составила 18 недель. Частота достижения полного клинического ответа в группах оказалась одинаковой: у 16 (31,4%) – в группе эндокринотерапии и у 15 (30%) – в группе химиотерапии. Органосохранные операции удалось выполнить 36 (69,2%) и 35 (68,6%) больным соответственно. Полный лечебный патоморфоз был достигнут 2 (3,8%) больными в группе терапии палбоциклибом и 3 (5,9%) – в группе химиотерапии. Терапия палбоциклибом с летрозолом была более безопасной: не было отмечено ни одного эпизода фебрильной нейтропении, в то время как в группе химиотерапии – у 6% больных; серьезные нежелательные явления были зафиксированы у 2 и 17 больных соответственно. Редукция дозы палбоциклиба потребовалась 10 больным, доцетаксела – 16, преждевременное прекращение терапии потребовалось 2 больным группы эндокринотерапии и 7 – группы химиотерапии. В послеоперационном периоде 70% больных группы палбоциклиба получили адъювантную химиотерапию. В ближайшее время будут доложены результаты 3-летней бессобытийной выживаемости [5].
Ожидаются результаты еще двух исследований II фазы комбинации палбоциклиба с эндокринотерапией в неоадъювантном режиме (NCT 02764541, NCT 02296801), исследования NeoPalAna (NCT 01723774), а также одного исследования комбинации палбоциклиба с летрозолом и трастузумабом у больных ГР+HER2 РМЖ II–III стадий (NCT 02907918).
Проводится ряд исследований и адъювантного применения палбоциклиба больными РМЖ с гормон-положительными, HER2-отрицательными опухолями.
В исследовании III фазы PENELOPE-B (NCT 18644746) изучается эффективность 13 циклов палбоциклиба/плацебо в комбинации со стандартной эндокринотерапией пациентов с резидуальной болезнью после проведенной неоадъювантной химиотерапии. В исследование планируется включить 1100 пациентов, результаты терапии ожидаются к 2023 г.
Исследование III фазы PALLAS (NCT 02513394) изучает использование палбоциклиба в течение двух лет в дополнение к стандартной эндокринотерапии при II и III стадиях РМЖ. Планируемый набор в исследование – 4600 больных, результаты ожидаются к 2025 г.
Эффективность применения палбоциклиба в монотерапии была изучена в исследовании II фазы у 37 больных РМЖ с экспрессией белка ретинобластомы, ранее получавших несколько линий лечения; 84% включенных в исследование больных имели гормон-положительный, HER2-негативный РМЖ. Медиана выживаемости без прогрессирования болезни (ВБП) у всех включенных в исследование больных составила 3,7 месяца, в то время как медиана выживаемости среди пациентов с ГР+HER2-опухолями – 5,1. Объективного ответа в группе с гормон-положительными опухолями удалось добиться в 6%, контроля болезни – в 21% случаев соответственно [8]. Еще в одном исследовании, представленном на ASCO (American Society of Clinical Oncology) 2022 г., было продемонстрировано, что палбоциклиб в монотерапии предлеченных больных (67% получили 1 линию эндокринотерапии и 33% – 2 линии; 1 линию химиотерапии получили 33% больных) позволил добиться контроля болезни в 60% случаев, медиана длительности которого составила 6 месяцев. Медиана ВБП составила 11,5 месяцев [18].
В рандомизированном исследовании II фазы PALOMA-1/TRIO-18 (NCT00721409) изучалась эффективность комбинации палбоциклиба с летрозолом против летрозола у больных гормон-положительным, HER2-отрицательным РМЖ. Исследование состояло из двух частей. Первая включала пациенток, ранее не получавших лечения по поводу распространенного РМЖ. Во второй части больным дополнительно проводился скрининг амплификации CCND1 и/или потери p16. Были рандомизированы 66 и 90 пациентов в каждую часть исследования соответственно. Частота ответа и частота контроля болезни в группе палбоциклиб+летрозол (n=84) составили 42 и 80% соответственно; в группе монотерапии летрозолом (n=84) – 32 и 57% (p=0,0046). ВБП для всех пациентов (n=165), получивших комбинацию палбоциклиба с летрозолом, составила 20,2 месяца по сравнению с 10,2 – в группе летрозола (отношение рисков [ОР]=0,48, 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,319 до 0,748; p=0,0004). Тем не менее значительной разницы в общей выживаемости между группами не наблюдалось. Наиболее частыми побочными эффектами 3–4-й степеней были нейтропения (54 против 1%), лейкопения (19 против 0%), анемия (6 против 1%) и слабость (4 против 1%) [22].
Относительно недавно были опубликованы результаты исследования III фазы двойного слепого исследования PALOMA-2, изучавшего летрозол+/-палбоциклиб уже на 666 больных гормон-положительным, HER2-отрицательным РМЖ. Рандомизация проводилась в соотношении 2:1.
В исследование вошли пациентки с подтвержденной менопаузой. Более трети больных имели первично мРМЖ, около 20% – прогрессирование в сроки менее 12 месяцев от завершения адъювантной эндокринотерапии. Адъювантное или неоадъювантное применение ингибиторов ароматазы было возможным за исключением тех случаев, когда прогрессирование болезни наступало на фоне их применения или в течение 12 месяцев после завершения терапии. Соматический статус больных по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) составил 0–2, измеряемые проявления болезни оценивались в соответствии с критериями RECIST (Response evaluation criteria in solid tumours) 1.1. Допускалось включение больных, в т.ч. только костными метастазами.
Первичной целью исследования была оценка ВБП болезни. К вторичным целям исследования отнесены общая выживаемость, объективный ответ, длительность объективного эффекта, клиническая польза (подтвержденная полная или частичная регрессия или стабилизация болезни >24 недель), фармакокинетические исследования, безопасность и оценка биомаркеров в опухолевой ткани.
В группу летрозол+палбоциклиб были рандомизированы 444 пациентки, в группу летрозол+плацебо – 222. Их средний возраст составил 62 года в группе летрозол+палбоциклиб и 61 – в группе летрозол+плацебо. Среди всех пациенток у 48,6% имелись висцеральные метастазы, только костные метастазы – у 22,4%. Предшествовавшую нео- или адъювантную химиотерапию получили 48,6%, эндокринотерапию – 56,5% больных.
Исследование подтвердило результаты исследования PALOMA-1. Медиана ВБП в группе палбоциклиба составила 24,8 месяца (95% ДИ от 22,1 до неоцениваемого) против 14,5 месяцев в группе монотерапии летрозолом (ОР=0,58; ДИ от 0,46 до 0,72; p<0,001). На основании факторов стратификации и исходных характеристик подгрупповой анализ подтвердил существенное преимущество комбинации летрозол+палбоциклиб во всех подгруппах.
Частота объективного ответа в группе летрозол+палбоциклиб составила 42,1% (95% ДИ от 37,5 до 46,9). Среди пациентов с измеряемыми проявлениями заболевания частота объективного ответа составила 55,3% (95% ДИ от 49,9 до 60,7). В группе летрозол+плацебо частота объективного ответа составила 34,7% (95% ДИ от 28,4 до 41,3), у пациентов с измеряемыми проявлениями болезни – 44,4% (95% ДИ – 36,9 и 52,2).
Наиболее частым побочным эффектом 3-й ст. в группе палбоциклиба была нейтропения (56,1%), при этом фебрильная нейтропения наблюдалась у 1,8% пациентов. За исключением нейтропении и лейкопении у 57% больных отмечались побочные эффекты 1–2-й степеней, у 39,2% больных имели место побочные эффекты 3–4-й степеней. Гематологическая токсичность отмечена у 79,5% в группе летрозол+палбоциклиб и 6,3% в группе летрозол+плацебо. Гематологическая токсичность 3–4-й степеней включала нейтропению (66,4% в группе летрозол+палбоциклиб и 1,4% в группе летрозол+плацебо), лейкопению (24,8 и 0%), анемию (5,4 и 1,8%) и тромбоцитопению (1,6 и 0%). Самыми частыми негематологическими побочными эффектами были слабость (37,5 и 27,5%), тошнота (35,1 и 26,1%) и артралгии (33,3 и 33,8%). Среди других побочных эффектов, чаще встречавшихся в группе летрозол+палбоциклиб, были диарея (26,1 и 19,4%), кашель (25,0 и 18,9%) и стоматит (15,3 и 5,9%) [13].
Таким образом, в исследовании PALOMA-2 продемонстрировано, что комбинация палбоциклиб+летрозол в 1-й линии терапии позволяет получить прибавку ВБП более 10 месяцев, что по праву считается наилучшим результатом длительности ВБП заболевания за всю историю развития лекарственного лечения гормон-положительного, HER2-отрицательного мРМЖ.
Перспективные результаты применения палбоциклиба больными, ранее получавшими эндокринотерапию, продемонстрированные в исследованиях II фазы, стали основанием для дальнейшего изучения препарата во 2-й линии эндокринотерапии в III фазе.
Двойное слепое многоцентровое исследование III фазы PALOMA-3 изучало эффективность комбинации фулвестрант+палбоциклиб и фулвестрант+плацебо у 521 больной гормон-положительным, HER2-отрицательным распространенным РМЖ после рецидива или прогрессирования болезни на фоне эндокринотерапии [6]. Допускалось включение больных в пре- и перименопаузе при обязательном назначении им гозерелина. Как гормоночувствительные были расценены 79% больных, примерно треть больных получали химиотерапию по поводу РМЖ ранее, 40% больных поучали ингибиторы ароматазы, 15% – тамоксифен, 45% – оба препарата. Рандомизация пациенток в группы фулвестрант+палбоциклиб и фулвестрант+плацебо проводилась в соотношении 2:1. Больные получали фулвестрант в стандартном режиме (500 мг в/м в 1-й, 15-й дни и далее каждые 28 дней постоянно). Также пациентки получали палбоциклиб 125 мг/сут или плацебо в течение 3 недель с интервалом в 1 неделю; цикл – 28 дней. Исследуемое лечение продолжалось до прогрессирования заболевания непереносимой токсичности, отзыва информированного согласия или смерти.
Первичной задачей исследования стала оценка выживаемости ВБП. Оценка велась на основании критериев RECIST 1.1. Вторичной задачей исследования была оценка объективного ответа (полного и частичного регресса), контроля болезни, биомаркеров в опухолевой ткани и безопасности лечения.
Включена и рандомизирована в группы фулвестрант+палбоциклиб (n=347) и фулвестрант+плацебо (n=174) 521 пациентка. Исходные характеристики пациенток в обеих группах не имели принципиальных отличий. У 347 (67%) больных наблюдались метастазы в двух зонах и более, у 406 (78%) больных имелись измеряемые проявления заболевания. В группе палбоциклиба у большего, чем в группе плацебо, числа пациенток в анамнезе проводилось две линии эндокринотерапии: 140 (40%) из 347 против 61 (65%) из 174 больных; 177 (34%) больных в анамнезе получали химиотерапию по поводу метастатической болезни.
Медиана ВБП составила 9,5 месяцев в группе палбоциклиб+фулвестрант и 4,6 – в группе фулвестрант+плацебо (ОР=0,46; 95% ДИ от 0,036 до 0,5; p<0,0001). Объективный эффект в группе плацебо наблюдался только у 15 больных (10,9%; 95% ДИ – 6,2–17,3). Следует отметить, что эффект палбоциклиба наблюдался и у больных в пре- и постменопаузе [6].
Ни эффективность комбинации фулвестрант+палбоциклиб, ни вероятность прогрессирования болезни в срок более 6 месяцев после включения в исследование не зависели от уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона.
Статус гена PIK3CA не оказывал существенного влияния на степень клинической пользы, связанной с применением комбинации фулвестрант+палбоциклиб или с рецепторным статусом. Связи между экспрессией рецепторов эстрогенов и наличием мутаций PIK3CA также не отмечено.
Токсичность 3–4-й степеней включала нейтропению (65 против 1,0%), лейкопению (28 против 1%), анемию (3 против 2 %), тромбоцитопению (3 против 0%) и слабость (2 против 1%) в группах палбоциклиб и плацебо соответственно. Фебрильная нейтропения была редким побочным эффектом в обеих группах. Инфекции, алопеция, сыпь и стоматит также чаще встречались в группе палбоциклиба.
Серьезные побочные эффекты наблюдались у 44 (13%) из 345 больных в группе фулвестрант+палбоциклиб и 30 (17%) из 172 пациентов в группе фулвестрант+плацебо. У 187 (54%) больных группы фулвестрант+палбоциклиб отмечалось временное прекращение лечения вследствие токсичности, у 123 (36%) – задержка очередного цикла, у 117 (34%) выполнена хотя бы однократная редукция дозы палбоциклиба, в группе фулвестрант+плацебо – 10 (6%), 3 (2%) и 3 (2%) соответственно. У 14 (4%) больных в группе фулвестрант+плацебо и 3 (2%) в группе фулвестрант+плацебо лечение отменили в связи с побочными эффектами.
Несмотря на большую частоту побочных эффектов, в т.ч. 3–4-й степеней, качество жизни больных, получавших фулвестрант с палбоциклибом, на протяжении длительного времени сохранялось неизменным (65,9–66,1%), в то время как в процессе терапии плацебо+фулвестрант отмечено достоверное (р=0,0313) снижение глобального качества жизни (с 65,3 до 63%) [16].
Таким образом, в исследовании PALOMA-3 существенное увеличение ВБП болезни имело место в группе фулвестрант+палбоциклиб у пациенток с рецептор-положительным, HER2-отрицательным РМЖ, которые получали эндокринотерапию ранее. Также применение комбинации фулвестрант+палбоциклиб сопровождалось существенным увеличением частоты объективного ответа, клинической пользы и безрецидивной выживаемости. Эффективность палбоциклиба не зависела от числа линий эндокринотерапии в анамнезе, чувствительности к предыдущей эндокринотерапии, биомаркеров, влиявших на эффективность лечения (таких, как уровень экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона). Кроме того, комбинация оказалась эффективной у больных с двумя неэффективными линиями эндокринотерапии в анамнезе.
Пациентки данной категории чаще всего рассматриваются как рефрактерные к эндокринотерапии, и в дальнейшем им назначается химиотерапия в монорежиме (таксаны, капецитабин, эрибулин и т.д.), выбор которой достаточно лимитирован. Объективный эффект наблюдался у 66 (25%) из 268 пациенток с измеряемыми проявлениями болезни, получавших фулвестрант+палбоциклиб, что в целом сопоставимо с эффектом химиотерапии. При этом профиль токсичности комбинации фулвестрант+палбоциклиб представляется более благоприятным по сравнению с химиотерапией.
Заключение
На протяжении 15 последних лет принципы лечения распространенного гормон-положительного, HER2-отрицательного РМЖ существенно не изменялись. Не наблюдалось принципиальных сдвигов в результатах лечения данной категории больных. С появлением палбоциклиба – перорального селективного ингибитора СDK4 и СDK6 и его последующим внедрением в широкую клиническую практику, мы можем стать свидетелями драматических изменений в судьбе пациенток и самом характере течения данной формы распространенного РМЖ.
С нашей точки зрения, основными кандидатами для терапии комбинацией на основе палбоциклиба могут стать больные гормон-положительным, HER2-отрицательным РМЖ, включая пациенток с висцеральным поражением (без признаков висцерального криза), которым до появления возможности лечения палбоциклибом однозначно была бы рекомендована химиотерапия в связи с распространением болезни. Вескими аргументами в пользу назначения указанного режима терапии являются преимущества по профилю безопасности и существенное увеличение ВБП по сравнению со стандартной терапией.
Описание препарата ПАЛБОЦИКЛИБ (PALBOCICLIB)
После приема внутрь средняя Cmax палбоциклиба, как правило, достигается через 6-12 ч (Tmax). При дозе 125 мг средняя абсолютная биодоступность составляет 46%. В целом, AUC и Cmax в диапазоне доз от 25 мг до 225 мг возрастают пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 дней после многократного приема препарата 1 раз/сут. При многократном приеме палбоциклиба 1 раз/сут происходит кумуляция палбоциклиба, при этом медиана коэффициента кумуляции составляет 2.4 (диапазон 1.5-4.2).
По сравнению с приемом утром натощак средние показатели AUCinf и Cmax палбоциклиба в популяции увеличивались на 21% и 38%, соответственно, при приеме с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (приблизительно от 800 до 1000 калорий, из них 150, 250 и 500-600 калорий приходились на белки, углеводы и жиры соответственно); на 12% и 27% соответственно — при приеме с низкокалорийной пищей с низким содержанием жиров (приблизительно от 400 до 500 калорий, из них 120, 250 и 28-35 калорий приходились на белки, углеводы и жиры соответственно); и на 13% и 24%, соответственно, когда прием пищи нормальной калорийности и с умеренным содержанием жиров (приблизительно от 500 до 700 калорий, из них 75-105, 250-350 и 175-245 калорий приходились на белки, углеводы и жиры, соответственно) осуществлялся за 1 ч до приема и через 2 ч после приема палбоциклиба.
Связывание палбоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло примерно 85%, при этом в диапазоне концентраций 500-5000 нг/мл зависимости от концентрации активного вещества не наблюдалось. Средняя доля несвязанной фракции (fu) палбоциклиба в плазме крови человека in vivo увеличивалась постепенно с ухудшением функции печени. Не наблюдалось очевидной тенденции относительно изменения среднего значения fu палбоциклиба в плазме крови человека in vivo с ухудшением функции почек. Геометрическое среднее кажущегося объема распределения (Vz/F) составляло 2583 л с коэффициентом вариации (КВ) 26%.
Исследования in vitro и in vivo указывают на то, что у человека палбоциклиб подвергается биотрансформации в печени. После однократного перорального приема 125 мг палбоциклиба, меченного [14C], основные пути метаболизма палбоциклиба включали окисление и сульфонирование, а второстепенные — ацилирование и глюкуронирование. Палбоциклиб был основным соединением, высвободившимся из состава препарата и циркулирующим в плазме крови (23%). Основным циркулирующим метаболитом являлся глюкуронидный конъюгат палбоциклиба, хотя на его долю в экскретах приходилось всего 1.5% принятой дозы препарата. Палбоциклиб подвергался интенсивному метаболизму, при этом на долю неизмененного препарата приходилось 2.3% и 6.9% радиоактивности в кале и моче, соответственно. Основным метаболитом лекарственного вещества, обнаруживаемым в кале, был конъюгат палбоциклиба с сульфаминовой кислотой, на долю которого приходилось 26% введенной дозы препарата. Исследования in vitro на гепатоцитах человека, цитозольной и S9 фракции печени, а также с рекомбинантными энзимами SULT показали, что в метаболизме палбоциклиба задействованы главным образом ферменты CYP3A и SULT2A1.
У пациенток с распространенным раком молочной железы геометрическое среднее кажущегося перорального клиренса (CL/F) палбоциклиба составляло 63.1 л/ч (КВ 29%), а средний (± стандартное отклонение) Т1/2 из плазмы крови равнялся 29 ч ± 5 ч. У 6 здоровых добровольцев мужского пола после однократного перорального приема меченного [14C] палбоциклиба, медиана общей введенной радиоактивной дозы, составлявшая 91.6%, была выведена за 15 дней; основным путем элиминации было выведение с калом (74.1% дозы), и 17.5% — с мочой. Большая часть активного вещества выводилась в виде метаболитов.
Результаты фармакокинетического исследования у пациентов с различным функциональным состоянием печени показывают, что значение несвязанного AUCinf палбоциклиба уменьшался на 17% у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлда-Пью) и увеличивалось на 34% и 77% у пациентов с нарушением функции печени умеренной (класс В по классификации Чайлда-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлда-Пью) степени тяжести, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальным функциональным состоянием печени. Значение несвязанного Сmax палбоциклиба увеличивалось на 7%, 38% и 72% при нарушении функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальным функциональным состоянием печени.
Нарушение функции почек.
Результаты фармакокинетического исследования у пациентов с различным функциональным состоянием почек показывают, что значение AUCinf палбоциклиба увеличивалось на 39%, 42% и 31% при легком (60 мл/мин ≤ КК < 90 мл/мин), среднем (30 мл/мин ≤ КК < 60 мл/мин) и тяжелом (КК < 30 мл/мин) нарушении функции почек, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальным функциональным состоянием почек. Пиковая экспозиция палбоциклиба (Сmах) увеличивалась на 17%, 12% и 15% при нарушении функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести, соответственно, по сравнению с субъектами с нормальным функциональным состоянием почек.
Данные доклинической безопасности
Изменения, обнаруженные в органах-мишенях, потенциально релевантные для людей, в исследованиях продолжительностью до 39 недель на крысах и собаках включали эффекты на гемато-лимфопоэтическую систему и половую систему самцов. Нарушения метаболизма глюкозы были связаны с изменениями в поджелудочной железе, что проявлялось вторичными эффектами на глазах, зубах, почках и жировой ткани в исследованиях продолжительностью ≥15 недель у крыс, а изменения костной ткани наблюдались у крыс только после 27 недель дозирования. Эти проявления системной токсичности регистрировали при клинически значимых воздействиях, основанных на данных AUC. Кроме того, влияние на сердечно-сосудистую систему (удлинение интервала QTc, снижение ЧСС и увеличенный интервал RR и систолического давления) были обнаружено у собак при дозировании в 4 раза превышающем клиническую дозу, определяемом по Сmах. Не была установлена обратимость эффектов на гомеостаз глюкозы, поджелудочную железу, глаза, почки и костную ткань после 12-недельного периода последействия, в то время как зарегистрированное действие на гемато-лимфопоэтическую систему и половую систему самцов, зубы и жировую ткань было частично или полностью обратимым.
В 27-недельном токсикологическом исследовании при повторном введении препарата у крыс, не достигших половой зрелости на момент начала исследования, был выявлен измененный метаболизм глюкозы (глюкозурия, гипергликемия, снижение уровня инсулина), связанный с изменениями в поджелудочной железе (вакуолизация островковых клеток), глазах (катаракта, дегенерация хрусталика), почках (вакуолизации канальцев, хроническая прогрессирующая нефропатия) и жировой ткани (атрофия), и эти изменения наблюдались чаще у самцов, получавших препарат в дозах ≥30 мг/кг/сут (примерно в 11 раз выше воздействия у взрослого человека (AUC) при рекомендованной дозе). Некоторые из этих изменений (глюкозурия/гипергликемия, вакуолизация островковых клеток поджелудочной железы и вакуолизация почечных канальцев) наблюдались в 15-недельном токсикологическом исследовании с повторным введением препарата на крысах, но отличались более низкой частотой возникновения и степенью тяжести. Изменение метаболизма глюкозы или связанные изменения в поджелудочной железе, глазах, почках и жировой ткани не наблюдались в 27-недельном токсикологическом исследовании при повторном введении препарата у крыс, достигших половой зрелости на момент начала исследования, и в токсикологическом исследованиях при повторном введении препарата длительностью до 39 недель у собак.
У крыс наблюдалось токсическое действие на зубы, не зависящее от изменения метаболизма глюкозы. Применение палбоциклиба в дозе 100 мг/кг/сут в течение 27 недель (воздействие приблизительно в 13 раз выше воздействия у взрослого человека (AUC) при рекомендуемой дозе) приводило к возникновению аномалий в растущих резцах (изменение цвета, дегенерация/некроз амелобластов, инфильтрация мононуклеарными клетками). Другие проявления токсичности, потенциально значимые для пациентов детского возраста, у молодых животных не изучались.
Палбоциклиб оценивали на предмет канцерогенности в 6-месячном исследовании трансгенных мышей и в двухлетнем исследовании крыс. Не было отмечено негативных эффектов, связанных с канцерогенностью у трансгенных мышей при применении в дозах 60 мг/кг/сут (доза препарата, не вызывавшая наблюдаемого негативного влияния [NOEL] была приблизительно в 11 раз выше дозы для человека, используемой в стандартной практике, на основании AUC). Отмечавшиеся эффекты палбоциклиба, связанные с новообразованиями, включали увеличение числа опухолей из микроглиальных клеток центральной нервной системы у самцов при применении препарата в дозе 30 мг/кг/сут; у самок не отмечалось развития каких-либо новобразований при применении препарата в дозах до 200 мг/кг/сут. NOEL для канцерогенного эффекта палбоциклиба составляла 10 мг/кг/сут (приблизительно в 2 раза выше дозы, используемой в стандартной клинической практике у человека, на основании AUC) и 200 мг/кг/сут (приблизительно в 4 раза выше дозы, используемой в стандартной клинической практике у человека, на основании AUC) у самцов и самок, соответственно.
Палбоциклиб индуцировал микроядра через анэугенетический механизм в клетках яичников китайских хомячков in vitro и в костном мозге самцов крыс при применении в дозах 100 мг/кг/сут и более. Концентрация препарата, не вызывавшая наблюдаемого негативного влияния, была в 7 раз выше концентрации препарата у человека при применении в стандартных клинических дозах, на основании AUC.
На основании неклинических исследований на крысах и собаках считается, что палбоциклиб способен нарушать репродуктивную функцию и плодовитость у мужчин.
С палбоциклибом связывают следующие эффекты на яички, эпидидимис, простату и семенной пузырек:
- снижение массы органа, атрофия, дегенерация, гипоспермия, появление внутриканатикового клеточного детрита, снижение концентрации и подвижности сперматозоидов, снижение секреции спермы. Эти явления были обнаружены у крыс и/или собак при субтерапевтических экспозициях или в 7 и более раз превосходящих клинические экспозиции при пересчете на человека, определенные на основе AUC, соответственно.
Частичная обратимость эффектов, оказываемых на мужские репродуктивные органы, наблюдалась у крыс и собак после 4- и 12-недельного периода отмены препарата, соответственно. Несмотря на зарегистрированные изменения репродуктивных органов самцов, не было обнаружено никакого влияния на спаривание или фертильность у крыс-самцов при дозах воздействия, равных 13-кратной дозе клинического воздействия при пересчете на человека на основе AUC.
Палбоциклиб является обратимым ингибитором циклинзависимых киназ 4 и 6, которые обе участвуют в регуляции клеточного цикла. Поэтому у него может быть риск вредного воздействия на плод, если он используется во время беременности. Палбоциклиб оказался фетотоксичным для беременных животных. У крыс наблюдалась повышенная частота изменения скелета (увеличение частоты появления ребер на седьмом шейном позвонке) при удельной дозе ≥100 мг/кг/сут. Снижение веса тела плода наблюдалось при получении матерью токсической дозы 300 мг/кг/сут для крыс (в 3 раза превосходящая клинические экспозиции при пересчете на человека, определенные на основе AUC, соответственно), а увеличение частоты скелетных изменений, включая появление маленьких фаланг на передней конечности, наблюдалось при получении матерью токсической дозы 20 мг/кг/сут у кроликов (в 4 раза превосходящая клинические экспозиции при пересчете на человека, определенные на основе AUC, соответственно). В репродуктивных исследованиях на животных введение палбоциклиба беременным самкам крыс и кроликов во время органогенеза вызывало эмбриофетальную токсичность при уровнях экспозиции в материнском организме в ≥4 раз превышавших экспозицию, достигаемую при применении клинических доз препарата у человека (в перерасчете на AUC).
Итулси
Палбоциклиб метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A и сульфотрансферазой SULT2A1. Палбоциклиб при ежедневном приеме в дозе 125 мг и достижении равновесного состояния у человека обладает слабым, зависящим от времени, ингибирующим действием на CYP3A. In vitro палбоциклиб в клинически значимых концентрациях не является ингибитором CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 или индуктором CYP1А2,2В6, 2С8 и 3А4.
У здоровых добровольцев (n=12) при одновременном многократном применении мощного ингибитора изофермента CYP3A(итраконазола в дозе 200 мг/сут) и палбоциклиба в дозе 125 мг однократно наблюдалось повышение AUCinf пpи Сmах палбоциклиба в плазме крови на 87% и 34% соответственно по сравнению с однократным приемом палбоциклиба в дозе 125 мг. Следует избегать одномоментного применения палбоциклиба и мощных ингибиторов CYP3A (например, кларитромицина, индинавира, итраконазола, кетоконазола, лопинавира/ритонавира, нефазодона, нелфинавира, позаконазола, ритонавира, саквинавира, телапревира, телитромицина и вориконазола). Во время терапии палбоциклибом следует избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока. При необходимости одновременного применения палбоциклиба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A следует уменьшить дозу палбоциклиба.
У здоровых добровольцев (n=15) одновременное применение многократных доз мощного индуктора изофермента CYP3A(рифампина по 600 мг/сут) с однократной дозой палбоциклиба 125 мг приводило к снижению значения AUCinf и Сmах палбоциклиба в плазме крови на 85% и 70% соответственно по сравнению с монотерапией палбоциклибом в однократной дозе 125 мг.
У здоровых добровольцев (n=14) при однократном приеме палбоциклиба 125 мг на фоне многократного приема умеренного индуктора CYP3A модафинила в дозе 400 мг/сут наблюдается снижение AUCinf и Сmах палбоциклиба приблизительно на 32% и 11% соответственно по сравнению с однократным приемом только палбоциклиба в дозе 125 мг.
Следует избегать одновременного применения мощных индукторов изофермента CYP3A (например, фенитоина, рифампина, карбамазепина, энзалутамида и препаратов зверобоя).
Палбоциклиб при ежедневном приеме в дозе 125 мг и достижении равновесной концентрации у человека обладает слабым, зависящим от времени, ингибирующим влиянием на CYP3A. Одновременное применение мидазолама на фоне многократного приема палбоциклиба у здоровых добровольцев (n=26) повышало значения AUCinf и Сmах мидазолама в плазме крови на 61% и 37% соответственно по сравнению с монотерапией мидазоламом.
Может потребоваться снижение дозы чувствительных субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом (например, алфентанила, циклоспорина, дигидроэрготамина, эрготамина, эверолимуса, фентанила, пимозида, хинидина, сиролимуса и такролимуса), поскольку палбоциклиб может повышать их экспозицию.
В исследовании лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев однократный прием палбоциклиба в дозе 125 мг на фоне многократного приема ингибитора протонового насоса (ИПН) рабепразола во время еды приводил к снижению Сmах палбоциклиба на 41% и умеренному изменению AUCinf (в виде 13%-го снижения) по сравнению с однократным приемом палбоциклиба в виде монотерапии. Принимая во внимание менее выраженное влияние антагонистов Н2-рецепторов и местных антацидов на pH желудочного сока по сравнению с ИПН, считается, что влияние препаратов этих классов, снижающих уровень кислотности, на экспозицию палбоциклиба при сочетании с приемом пищи будет минимальным. При сочетании с приемом пищи не наблюдается клинически значимого влияния ИПН, антагонистов Н2-рецепторов или местных антацидов на экспозицию палбоциклиба. В другом исследовании с участием здоровых добровольцев однократном приеме палбоциклиба натощак на фоне многократного приема ИПН рабепразола наблюдалось снижение AUCinf и Сmах палбоциклиба на 62% и 80% соответственно по сравнению с однократным только одного палбоциклиба.
Исследования in vitro показали, что в клинически значимых концентрациях палбоциклиб обладает низким потенциалом ингибировать активность переносчиков лекарственных препаратов переносчика органических анионов ОАТ1, ОАТ3, переносчика органических катионов (ОСТ)2 и полипептидного переносчика органических анионов ОАТР1В1, ОАТР1В3. In vitro палбоциклиб обладает потенциалом ингибировать ОСТ1 в клинически значимых концентрациях также как и потенциалом ингибировать активность Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в ЖКТ в предложенной дозе.
Бетаклав таблетки 875 мг+125 мг 14 шт. в Москве
Перед началом лечения препаратом Бетаклав® необходимо собрать подробный анамнез касающийся предшествующих реакций гиперчувствительности на пенициллины цефалоспорины или другие вещества вызывающие аллергическую реакцию у пациента.
Описаны серьезные а иногда и летальные реакции гиперчувствительности (включая анафилактоидные и тяжелые кожные нежелательные реакции) на пенициллины. Риск возникновения таких реакций наиболее высок у пациентов имеющих в анамнезе реакции гиперчувствительности на пенициллины. В случае возникновения аллергической реакции необходимо прекратить лечение препаратом Бетаклав® и начать соответствующую альтернативную терапию. При серьезных анафилактических реакциях следует незамедлительно ввести пациенту эпинефрин. Могут потребоваться также оксигенотерапия внутривенное введение глюкокортикостероидов и обеспечение проходимости дыхательных путей включающее интубацию.
В случае возникновения кожных аллергических реакций лечение препаратом Бетаклав® необходимо прекратить.
В случае подозрения на инфекционный мононуклеоз препарат Бетаклав® не следует применять поскольку у пациентов с этим заболеванием амоксициллин может вызывать кореподобную кожную сыпь что затрудняет диагностику заболевания.
Длительное лечение препаратом Бетаклав® может приводить к чрезмерному размножению нечувствительных микроорганизмов.
Описаны случаи возникновения псевдомембранозного колита при приеме антибиотиков степень тяжести которого может варьироваться от легкой до угрожающей жизни. Поэтому важно учитывать возможность развития псевдомембранозного колита у пациентов с диареей во время или после применения антибиотиков. Если диарея длительная или имеет выраженный характер или пациент испытывает спазмы в животе лечение должно быть немедленно прекращено и пациент должен быть обследован.
В целом препарат Бетаклав® переносится хорошо и обладает свойственной всем пенициллинам низкой токсичностью. Во время длительной терапии препаратом Бетаклав® рекомендуется периодически оценивать функцию почек печени и кроветворения.
У пациентов получавших комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой одновременно с непрямыми (для приема внутрь) антикоагулянтами в редких случаях сообщалось об увеличении протромбинового времени (повышении МНО). При одновременном применении непрямых (для приема внутрь) антикоагулянтов с комбинацией амоксициллина с клавулановой кислотой необходим контроль соответствующих показателей. Для поддержания необходимого эффекта антикоагулянтов для приема внутрь может потребоваться корректировка их дозы.
У пациентов с нарушением функции почек дозу препарата Бетаклав® следует снижать соответственно степени нарушения (см. раздел «Способ применения и дозы» подраздел «Пациенты с нарушением функции почек»).
У пациентов со сниженным диурезом очень редко возникает кристаллурия преимущественно при парентеральной терапии. Во время введения высоких доз амоксициллина рекомендуется принимать достаточное количество жидкости и поддерживать адекватный диурез для уменьшения вероятности образования кристаллов амоксициллина (см. раздел «Передозировка»).
Прием препарата Бетаклав® внутрь приводит к высокому содержанию амоксициллина в моче что может приводить к ложноположительным результатам при определении глюкозы в моче (например проба Бенедикта проба Фелинга). В этом случае рекомендуется применять глюкозооксидазный метод определения концентрации глюкозы в моче.
Клавулановая кислота может вызывать неспецифическое связывание иммуноглобулина G и альбумина с мембранами эритроцитов что приводит к ложноположительным результатам пробы Кумбса.
Злоупотребление и лекарственная зависимость
Не наблюдалось лекарственной зависимости привыкания и реакций эйфории связанных с употреблением препарата Бетаклав®.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Поскольку применение препарата Бетаклав® может вызывать головокружение необходимо предупредить пациентов о мерах предосторожности при управлении транспортным средством или работе с движущимися механизмами.
