Вопросы безопасности препарата доцетаксел, применяемого в лечении рака молочной железы

Актуальность

В феврале 2022 года Французское Национальное Медицинское Агентство (ANSM) рекомендовало временно прекратить использование доцетаксела у пациентов с инфильтративным неметастатическим раком молочной железы. Фармакологический надзор Франции сообщал ранее о потенциальных серьезных нежелательных явлениях на фоне применения таксамов.
Таксамы (доцетаксел и паклитаксел) занимают важное место в терапии некоторых злокачественных новообразований, для которых иногда нет альтернативного метода лечения. Данный класс препаратов, как и многие другие, имеют тяжелые побочные эффекты.

5 июля 2022 на сайте ANSM был представлен отчет о безопасности препарата.

Основные вопросы больных по химиотерапии

Е.Б. ШАХНОВИЧ, врач-онколог ФГУЗ ЦМСЧ №119, ФМБА России МСЧ № 4

Несмотря на все достижения медицины, диагноз злокачественного онкологического заболевания, в общей немедицинской лексике — рак, остается самым психологически неприемлемым диагнозом, вызывающим чувство страха и безысходности у больного.

Лечение онкологической патологии включает в себя ряд методик, таких как оперативное лечение, лучевая терапия, противоопухолевое лечение и многие другие. Как правило, противоопухолевое лечение в немедицинской лексике называют химио­терапией, хотя данное понятие включает в себя ряд различных препаратов, это непосредственно химиотерапия (применение цитостатических препаратов), гормонотерапия, иммунотерапия, таргетная терапия и т.д. Препараты данных групп могут применяться как в сочетании с лучевой терапией, оперативным лечением, так и в сочетании между собой, что называется комбинированным, или комплексным лечением.

В настоящей статье мы постараемся ответить на основные вопросы, возникающие практически у всех больных, которым назначается лечение химиотерапией.

Как химиопрепараты «путают» клетки

Основная задача противоопухолевой терапии — приостановить рост опухоли, уменьшить ее размер, клинические проявления болезни, а в наиболее благоприятном случае — привести к ее полному уничтожению. Для каждого вида опухоли существует свой набор и сочетание препаратов, и каждый пациент имеет свою индивидуальную чувствительность и развитие осложнений при химиотерапии, поэтому никогда не следует ориентироваться на других больных, получающих противоопухолевое лечение.

Механизм цитостатических препаратов основан на том, что данные вещества выделяют быстро делящиеся клетки организма (клетки опухоли), встраиваются в процесс жизнедеятельности опухолевых клеток, чаще всего в процесс деления, и приводят к гибели злокачественных клеток. Как правило, назначается несколько цитостатических препаратов с целью различного воздействия на жизнедеятельность опухолевой клетки, что называется схемой лечения. Каждый из препаратов имеет свой механизм действия и вследствие этого различные виды токсичности.

В процессе создания и изучения схем лечения подбираются препараты с различным механизмом действия и токсичностью, т.е. по возможности исключается перекрестная (одинаковая) токсичность, что повышает переносимость схемы лечения и эффективность.

Особенностью химиотерапевтического лечения является его длительность и повторяемость, в зависимости от механизма действия препаратов. В период перерыва между курсами больной подвергается воздействию препарата, повторное введение служит для создания оптимальной концентрации препарата в крови с целью максимального воздействия на опухоль. Дозы химиопрепаратов строго индивидуальны для каждого больного и рассчитываются с учетом роста и веса больного (площади поверхности тела).

Но ведь в организме человека, кроме быстро делящихся клеток опухоли, существуют и нормальные клетки с быстрым делением согласно их функции. К ним относят клетки волосяных фолликулов, костного мозга (клетки–предшественники гемопоэза), эпителий кишечника, репродуктивные клетки и т.д. Химиопрепараты «путают» данные клетки с клетками злокачественной опухоли, что приводит к возникновению осложнений: выпадение волос (алопеция), снижение уровня лейкоцитов (лейкопения, нейтропения), тошнота и рвота, жидкий стул (диарея), стоматиты и т.д.

Тяжелейший психологический фактор

Алопеция (выпадение волос) не самое важное для здоровья больного явление, однако вызывающее первый вопрос об осложнениях при проведении химио­терапии, т.к. является психологически тяжелым фактором, особенно для молодых женщин. Выпадение волос вызывается не всеми химиопрепаратами. Но если больному предстоит профилактическое лечение после удаления молочной железы по поводу рака с применением Доксорубицина, Адриамицина, ожидается тотальное выпадение волос.

Как правило, максимальное выпадение волос начинается на 10—14 день от момента введения химиотерапии. В данном случае рекомендуется с целью соблюдения личной гигиены при первых признаках выпадения удалить волосы (побрить голову). Алопеция обратима, восстановление волосяного покрова начинается после окончания химиотерапии приблизительно через 2—3 недели. Рост волос очень быстрый и по нашим наблюдениям увеличивается густота роста, возможно изменение цвета и появление вьющегося роста волос.

Не самое опасное, но частое проявление

Тошнота и рвота являются не самым опасным, но часто встречающимся и наиболее тягостным проявлением токсического действия химиопрепаратов. Различают острую тошноту и рвоту, отсроченную и рвоту ожидания.

Острая тошнота и рвота развивается в течение 24 часов от введения химиопрепаратов. Отсроченная тошнота и рвота возникают более чем через 24 часа от проведения лечения и могут продолжаться несколько дней. Рвота ожидания возникает, как правило, перед повторным курсом химио­терапии при длительном лечении химиотерапией и носит психогенный характер. Рвоту ожидания может вызвать сама мысль о предстоящей накануне химиотерапии, вид больницы, процедурной, специфические запахи и т.д.

Основной механизм возникновения острой рвоты — это активация 5-НТ3 рецепторов, которые находятся в головном мозгу, нейронах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), блуждающем нерве под воздействием серотонина, вырабатываемого в клетках верхних отделов кишечника. С целью купирования данного осложнения фармакология предлагает достаточный спектр препаратов как в виде растворов, так и таблетированных форм и свечей. В практике российских врачей наиболее распространены такие препараты, как Зофран (Латран, Эмисет) в виде таблеток, инъекций или свечей, Навобан в виде капсул и растворов, Китрил в виде таблеток и растворов (препараты расположены по мере увеличения их эффективности).

С целью увеличения антиэметического эффекта данных препаратов дополнительно используются гормоны глюкокортикоиды, наиболее часто дексаметазон, который кроме своего антиэметического (противорвотного) действия несет на себе противоаллергические функции при химиотерапии. Выбор противорвотной терапии зависит от вида химиопрепаратов, которые подразделяются на высокоэметогенные, средне­эметогенные и низкоэметагенные.

Механизм цитостатических препаратов основан на том, что данные вещества выделяют быстро делящиеся клетки организма (клетки опухоли), встраиваются в процесс жизнедеятельности опухолевых клеток, чаще всего в процесс деления, и приводят к гибели злокачественных клеток. Как правило, назначается несколько цитостатических препаратов с целью различного воздействия на жизнедеятельность опухолевой клетки, что называется схемой лечения. Каждый из препаратов имеет свой механизм действия и вследствие этого различные виды токсичности.

Тошнота и рвота психогенного характера

Изначально назначение антиэметогенной терапии проводится исключительно из опыта врача, далее при установлении индивидуальной реакции противорвотная терапия может быть изменена в сторону усиления при недостаточном эффекте. Время введения и способ введения препарата определяются инструкцией по применению. Действие антиэметических препаратов в среднем составляет 8—12 часов, эффективность через 48 часов после введения химиотерапии прекращается и не имеет смысла, поэтому с целью профилактики и купирования отсроченной рвоты мы рекомендуем применение церукала, при сильно выраженной тошноте или рвоте введение дексаметазона.

Все препараты группы антагонистов 5-НТ3 действуют на активность кишечника и могут вызывать запоры, реже диарею. С целью снижения токсических реакций антиэметиков необходимо четко соблюдать интервалы между приемами и максимально разрешенные дозы. Предварительную тошноту и рвоту антиэметики не предотвращают, т.к. она носит психогенный характер, основными препаратами, применяемыми при предварительной тошноте или рвоте, являются седативные (успокаивающие средства), подбираемые строго индивидуально. Основным осложнением рвоты является обезвоживание организма, что может привести к сердечной недостаточности вследствие нарушения электролитного баланса, возникновению тромбозов вен. При появлении данного осложнения рекомендуется обильное питье с содержанием минеральных солей. При выраженной рвоте более 4—5 раз в сутки в течение более 2 дней следует обратиться к врачу с целью восстановления электролитного баланса путем внутривенного введения электролитов.

Среди больных бытует мнение

Питание больных во время химиотерапевтического лечения не требует соблюдения какой-либо диеты и сохраняется типичным для повседневного рутинного питания больного. Тем не менее необходимо соблюдать диету, рекомендованную при сопутствующих заболеваниях, например сахарном диабете, язве желудка, холецистите и др.

Среди больных бытует мнение, что употребление продуктов, содержащих глюкозу, способствует росту опухоли или, что употребление молока и кисломолочных продуктов способствует распространению рака молочной железы. Но эти утверждения не соответствуют действительности.

При введении химиопрепаратов может возникать резкая болезненность, чувство жжения в месте инъекции или по ходу вены, что обусловлено неблагоприятным воздействием химиопрепаратов на эндотелий сосудов. При возникновении данных ощущений следует дополнительно «промыть» сосуд физиологическим раствором после завершения химиотерапии.

Повторное введение химиотерапии может вызвать развитие флебитов и флебосклероза вен конечности. С целью профилактики данных осложнений требуется соблюдение правил разведения препаратов и длительности их введения согласно инструкции. В качестве дополнительного лечения необходимо применять спиртовые или полуспиртовые компрессы на область инъекции, мази, содержащие антикоагулянты.

При недостаточном развитии поверхност­ных периферических вен верхних конечностей, проведении длительных инфузий 5-фторурацила, ожидаемой длительной повторной химиотерапии возможна установка внутривенозного порта, который позволяет проводить лечение без использования периферических вен конечностей.

Следует избегать введения химиотерапии в руку со стороны оперативного удаления молочной железы, т.к. это может усилить явления лимфостаза, забор крови из данной руки вполне допустим.

Можно ли иметь детей после химиотерапии?

При введении химиопрепаратов возможно ятрогенное осложнение: некрозы подкожной клетчатки при попадании препарата под кожу. Возникновение данных осложнений зависит от практических навыков медицинского работника, проводящего введение препарата. Возникающие некрозы характеризуются быстрым распространением по подкожной клетчатке и длительным процессом регенерации тканей.

Аллергические реакции при проведении лечения могут отмечаться у 5—10% больных при применении различных химиопрепаратов, наиболее опасными в данном случае являются таксаны, которые требуют специфической пре- и пост­медикации с включением больших доз глюкокортикоидов. Возникновение аллергической реакции возможно на любом этапе лечения, независимо от количества ранее проведенных аналогичных курсов химиотерапии.

Достаточно часто больных волнует вопрос о влиянии химиотерапии на сексуальные функции. Возможно снижение потенции в период проведения химиотерапии, но после окончания ее происходит полное восстановление эректильной функции.

Химиотерапия оказывает значительное воздействие на рост и развитие яйцеклетки, что может сопровождаться нарушением менструального цикла вплоть до аминореи. У женщин старше 40 лет на фоне проведения химиотерапии возможно наступление климакса, что в ряде случаев требует консультации врача-гинеколога.

Возможность иметь детей при проведении химиотерапии, как у мужчин, так и у женщин, исключена. Половые клетки имеют высокую чувствительность к химио­терапии, что может приводить к развитию генетических дефектов и рождению неполноценно развитого ребенка. За рубежом перед проведением химиотерапии у женщин репродуктивного возраста проводится предварительный тест на беременность и подписывается специальный документ о предупреждении осложнений при беременности на фоне химиотерапии.

Сложнее ответить на вопрос пациента о возможности иметь детей после лечения. Сохраняется риск повреждения генетического аппарата яйцеклетки и развития генетических дефектов у ребенка. Пациент, решивший иметь ребенка в данных условиях, обязательно должен проконсультироваться с онкологом и пройти обследование у врача-генетика.

Результаты исследований

• Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что серьезные нежелательные явления по типу колита, септического шока и смерти, остаются редкими на протяжении 20 лет применения препарата (за этот период были пролечены примерно 600 000 пациентов), их частота составляет 1случай на 10 000 пациентов.
• Анализ сообщений, поступивших во французский фармакологический надзор, выявил 47 случаев летальных исходов, ассоциированных с энтероколитом или септическим шоком между 1996 годом и февралем 2022 года. Эти данные были переданы в Европейское Медицинское Агентство.

Доцетаксел концентрат для приготовления р-ра для инф 10 мг/мл фл 8 мл

Доцетаксел концентрат д/пригот р-ра д/инф 10 мг/мл фл 8 мл N 1

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

• 1 мл концентрата содержит

• действующее вещество: доцетаксел (безводный) 10,0 мг;

• вспомогательные вещества: полисорбат 80 80,000 мг, макрогол 300 648,000 мг, лимонная кислота безводная 4,000 мг, этанол 96% 275,900 мг.

Упаковка

2 мл — флаконы бесцветного стекла (1, 5, 10) — пачки картонные. 8 мл — флаконы бесцветного стекла (1, 5, 10) — пачки картонные. 16 мл — флаконы бесцветного стекла (1, 5, 10) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает фазу митоза и межфазные процессы в опухолевых клетках. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Активен в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин, который кодируется геном множественной устойчивости к химиотерапевтическим препаратам.

Доцетаксел Сандоз, показания к применению

В качестве средства 1 линии при раке молочной железы, а также при неэффективности терапии препаратами антрациклинового ряда; немелкоклеточный рак легкого (в т.ч. при неэффективности других противоопухолевых средств); злокачественные опухоли головы и шеи; рак яичников.

Противопоказания

Нейтропения менее 1500/мкл, повышенная чувствительность к доцетакселу в анамнезе, беременность, лактация.

Способ применения и дозы

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции на фоне терапии доцетакселом.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, повышение уровня трансаминаз и билирубина в сыворотке крови; редко — стоматит.

Со стороны нервной системы: парестезии, гиперестезии.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии.

Аллергические реакции: возможны кожные проявления; редко — бронхоспазм.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, главным образом в области ступней, ладоней, а также в области верхних конечностей, лица, грудной клетки, часто сопровождающаяся зудом, иногда с последующей десквамацией; гипо- или гиперпигментация ногтей и онихолизис; алопеция.

Со стороны водно-электролитного обмена: задержка жидкости в организме, в т.ч. асцит, периферические отеки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, нарушения сердечного ритма.

Особые указания

Доцетаксел не применяют при содержании билирубина более ВГН в сочетании с активностью печеночных трансаминаз, превышающей ВГН в 1.5 раза, и ЩФ, превышающей ВГН в 2.5 раза.

Перед началом терапии пациентам назначают ГКС внутрь. Вероятность развития аллергических реакций и возникновения отеков значительно повышается у больных, которым не проводили предварительно такую терапию.

В период лечения необходим систематический контроль картины периферической крови с целью выявления степени миелодепрессии.

Лекарственное взаимодействие

Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может изменяться при одновременном применении других лекарственных препаратов, индуцирующих, ингибирующих или метаболизирующихся изоферментом цитохрома CYP3A, таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении подобных лекарственных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

При одновременном применении доцетаксела с ингибиторами изофермента CYP3A4 возможно увеличение риска развития его побочных реакций. В случае необходимости одновременногоприменения доцетаксела с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефадозон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) следует соблюдать осторожность, требуется коррекция дозы доцетаксела.

Исследования, проведенные у пациентов, одновременно получавших доцетаксел и кетоконазол, показали, что при этом клиренс доцетаксела снижался на 49%, по-видимому, в связи с тем, что главным путем метаболизма доцетаксела является его метаболизм с помощью изоферментаCYP3A4. В этом случае даже при применении более низких доз доцетаксела возможно ухудшение его переносимости.

In vitro лекарственные препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и вальпроевая кислота, не влияли на связывание доцетаксела с белками плазмы крови. Дексаметазон также не влияет на степень связывания доцетаксела с белками плазмы крови. Доцетаксел не влияет на связь с белками плазмы дигитоксина. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их совместном применении.

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизона была изучена у пациентов с метастатическим раком предстательной железы, несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, а преднизон является индуктором изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Передозировка

Симптомы: угнетение функций костного мозга, периферическая нейропатия и воспаление слизистых оболочек.

Лечение: госпитализация пациента, тщательный контроль функций жизненно важных органов, профилактическое применение Г-КСФ, симптоматическая терапия. Антидот к доцетакселу в настоящее время неизвестен.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Предупреждения о безопасности

• Необходимо отметить, что доцетаксел и паклитаксел занимают важное место в лечении онкологических заболеваний и позволяют достоверно снизить смертность.
• ANSM настоятельно рекомендует обратить внимание специалистов и пациентов на развитие таких побочных эффектов как, нейтропения,энтероколит, нейропатия и реакции гиперчувствительности.

Вместе с тем, европейский фармакологический надзор (PRAC) отмечает, что в последние 2 года не отмечается повышения частоты побочных эффектов на фоне терапии доцетакселом, помимо этого, все зафиксированные в последние годы нежелательные явления были известны ранее.Однако в ближайшее время ожидается повторное обсуждение результатов исследования безопасности препарата.

Важно отметить, что французский фармакологический надзор планирует изучить частоту нежелательных явлений паклитаксела,который является альтернативой доцетакселу в лечении рака молочной железы.

Источник:

ANSM. Docetaxel: levée de la recommandation d’éviter son utilisation dans le cancerdu sein et renforcement de l’encadrement des pratiques.

Доцетаксел (Docetaxel)

Лечение препаратом Доцетаксел следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем пациентам, получающим препарат Доцетаксел (кроме пациентов с раком предстательной железы, рекомендации по премедикации для которых см. ниже), в случае отсутствия противопоказаний до его введения проводится премедикация глюкокортикостероидом, например, дексаметазоном внутрь в дозе 16 мг/сутки (по 8 мг два раза в сутки) в течение 3-х дней, начиная за 1 день до введения препарата Доцетаксел.

У пациентов с раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала введения препарата Доцетаксел.

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Препарат Доцетаксел вводится внутривенно капельно в течение 1 часа 1 раз в 3 недели.

Рак молочной железы (РМЖ)

Адъювантная терапия

При адъювантной терапии операбельного РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов и операбельного РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов, рекомендуемая доза препарата Доцетаксел составляет 75 мг/м2 через 1 ч после введения доксорубицина (50 мг/м2) и циклофосфамида (500 мг/м2) каждые 3 недели (схема ТАС). Всего 6 циклов (см. также далее «Коррекция доз при химиотерапии»).

При адъювантной терапии пациентов с операбельным раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 рекомендуются указанные ниже дозы препарата Доцетаксел.

Химиотерапия по схеме АС ТН

— АС (циклы 1-4): доксорубицин (А) 60 мг/м2 с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/м2 каждые 3 недели, 4 цикла.

— ТН (циклы 5-8): доцетаксел (Т) 100 мг/м2 1 раз в 3 недели, 4 цикла и трастузумаб (Н), вводимый еженедельно в соответствии со следующей схемой:

— цикл 5 (начинается через 3 недели после последнего цикла АС):

день 1: трастузумаб 4 мг/кг (нагрузочная доза),

день 2: доцетаксел 100 мг/м2,

день 8 и 15: трастузумаб 2 мг/кг;

— циклы 6-8:

день 1: доцетаксел 100 мг/м2 и трастузумаб 2 мг/кг,

день 8 и 15: трастузумаб 2 мг/кг.

— Через три недели после дня 1 цикла 8: трастузумаб 6 мг/кг каждые 3 недели. Трастузумаб вводится в общей сложности в течение 1 года.

Местно-распространенный или метастатический РМЖ

При местно-распространенном или метастатическом РМЖ в качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м2 вводится в комбинации с доксорубицином 50 мг/м2; в качестве терапии 2 линии рекомендованная доза доцетаксела в монотерапии составляет 100 мг/м2.

Для комбинации препарат Доцетаксел плюс трастузумаб рекомендуемая доза препарата Доцетаксел составляет 100 мг/м2 каждые 3 недели с еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная внутривенная инфузия доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания внутривенной инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба). Для получения информации о дозах и способе введения трастузумаба см. инструкцию по медицинскому применению трастузумаба.

При комбинации с капецитабином рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 каждые 3 недели, а капецитабина — 1250 мг/м2 внутрь два раза в сутки (в течение 30 мин после еды) в течение 2-х недель с последующим однонедельным периодом отдыха. Для расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела см. инструкцию по применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак легкого

У пациентов, не получавших ранее химиотерапию, рекомендуется следующая схема лечения: доцетаксел 75 мг/м2 в течение 30-60 мин или карбоплатина (AUC 6 мг/мл/мин) в течение 30-60 мин.

Для лечения после неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м2.

Метастатический рак яичников

Для терапии 2-ой линии рака яичников рекомендуется доза доцетаксела 100 мг/м2 каждые 3 недели в монотерапии.

Рак предстательной железы

Для лечения пациентов с раком предстательной железы рекомендованная доза препарата Доцетаксел составляет 75 мг/м2 1 раз в 3 недели. Преднизон или преднизолон назначают длительно по 5 мг внутрь 2 раза в сутки.

Рак желудка

Для лечения рака желудка рекомендуемая доза препарата Доцетаксел составляет 75 мг/м2 в виде одночасовой инфузии с последующей инфузией цисплатина 75 мг/м2 в течение 1-3 ч (оба препарата только в первый день каждого цикла химиотерапии). По завершении введения цисплатина проводят 24-часовую инфузию фторурацила 750 мг/м2/сутки в течение 5 суток. Лечение повторяется каждые 3 недели. Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и соответствующее дополнительное введение жидкости (гидратацию) при введении цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности (см. далее «Коррекция доз при химиотерапии») с профилактической целью показано введение Г-КСФ.

Рак головы и шеи

Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами, им должна проводиться соответствующая гидратация (до и после введения цисплатина). Следует проводить профилактику развития нейтропенических инфекций. Все пациенты, у которых применялись схемы лечения, содержащие препарат Доцетаксел, получали антибиотики с профилактической целью.

Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией.

Для индукционной терапии при местно-распространенном неоперабельном плоскоклеточном раке головы и шеи рекомендованная доза препарата Доцетаксел составляет 75 мг/м2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м2 в течение 1 ч (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии). После этого проводится непрерывная внутривенная инфузия фторурацила в течение 5 суток. Эта схема повторяется каждые 3 недели в течение 4-х циклов. После химиотерапии пациентам должна быть проведена лучевая терапия.

Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией

Для индукционной терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи (технически нерезектабельного, с низкой вероятностью хирургического излечения или при решении сохранения органа) рекомендованная доза препарата Доцетаксел составляет 75 мг/м2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей 0,5 — 3-часовой внутривенной инфузией цисплатина 100 мг/м2 (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии) и с последующей непрерывной внутривенной инфузией фторурацила в дозе 1000 мг/м2/сутки с 1 по 4 день. Эта схема лечения повторяется каждые 3 недели, всего 3 цикла. После химиотерапии пациентам должна быть проведена химиолучевая терапия. Для получения сведений о коррекции доз цисплатина и фторурацила, см. инструкции по применению этих препаратов.

Коррекция доз при химиотерапии

Общие рекомендации

Препарат Доцетаксел должен вводиться при количестве нейтрофилов в периферической крови ≥1500/мкл. В случае развития фебрильной нейтропении, снижении числа нейтрофилов < 500/мкл длительностью более одной недели, выраженных или кумулятивных (усиливающихся при повторных введениях) кожных реакций, или выраженной периферической нейропатии на фоне терапии доцетакселом, его доза при следующих введениях должна быть снижена со 100 мг/м2 до 75 мг/м2 и/или с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Если подобные реакции сохраняются и при дозе доцетаксела 60 мг/м2, лечение следует прекратить.

Комбинированная терапия, включающая препарат Доцетаксел для лечения РМЖ

Адъювантная терапия рака молочной железы

Пациенткам с раком молочной железы, получающим адъювантную терапию препаратом Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС), с целью первичной профилактики рекомендуется введение Г-КСФ. Пациенткам, которые перенесли фебрильную нейтропению или нейтропеническую инфекцию, во всех последующих циклах необходимо снизить дозу препарата Доцетаксел до 60 мг/м2. У пациенток, у которых развился стоматит 3 или 4 степени тяжести, необходимо снижение дозы доцетаксела до 60 мг/м2.

Препарат Доцетаксел в химиотерапевтической схеме АС ТН

При операбельном раке молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне адъювантной терапии по схеме АС ТН необходимо с профилактической целью применять Г-КСФ на всех последующих циклах, а доза препарата Доцетаксел в схеме АС ТН должна быть снижена со 100 мг/м2 до 75 мг/м2.

Так как в клинической практике наблюдалось развитие нейтропении на первом же цикле химиотерапии, следует учитывать нейтропенический риск и общепринятые в настоящее время рекомендации и при необходимости применять Г-КСФ.

В случае развития стоматита 3 или 4 степени тяжести дозу препарата Доцетаксел в схеме АС ТН следует снижать со 100 мг/м2 до 75 мг/м2.

Для коррекции дозы трастузумаба см. информацию в инструкции по применению трастузумаба.

Препарат Доцетаксел в комбинации с капецитабином

Для коррекции дозы капецитабина при его комбинации с препаратом Доцетаксел см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина.

При применении препарата Доцетаксел в комбинации с капецитабином при первом появлении токсичности 2 степени тяжести, которая сохраняется к началу следующего цикла, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0 — 1 степени тяжести, при этом во время следующего цикла лечения вводится 100 % первоначальной дозы. У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени тяжести или первым развитием токсичности 3 степени тяжести в любое время цикла, лечение откладывается до снижения токсичности до 0 -1 степени тяжести, затем лечение препаратом Доцетаксел возобновляется в дозе 55 мг/м2.

При любом последующем появлении токсичности или появлении любой токсичности 4 степени тяжести введение препарата Доцетаксел должно быть прекращено.

Комбинированная терапия, включающая препарат Доцетаксел, при немелкоклеточном раке легкого препарат Доцетаксел в комбинации с цисплатином илы карбоплатином

У пациентов, которые первоначально получали доцетаксел в дозе 75 мг/м в комбинации с цисплатином или карбоплатином и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле снижалось до 25000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с тяжелой негематологической токсичностью, доза доцетаксела в последующих циклах должна быть снижена до 65 мг/м2.

Для коррекции дозы цисплатина см. инструкцию по применению цисплатина.

Препарат Доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом при раке желудка и раке головы и шеи

Пациенты, получающие препарат Доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом, в соответствии с существующими общепринятыми рекомендациями должны получать противорвотные препараты и достаточное дополнительное введение жидкости (гидратацию). Для снижения риска осложненной нейтропении следует применять Г-КСФ.

Если несмотря на прием Г-КСФ возникают эпизоды фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенической инфекции, дозу препарата Доцетаксел снижают с 75 до 60 мг/м2. При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано уменьшить дозу препарата Доцетаксел с 60 мг/м2 до 45 мг/м2. При развитии тромбоцитопении 4 степени тяжести дозу препарата Доцетаксел рекомендуется уменьшить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Последующие циклы с применением доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 100000/мкл. При упорном сохранении данных токсических проявлений лечение следует прекратить.

Рекомендованная коррекции доз при развитии токсичности у пациентов, получающих препарат Доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом (ФУ):

Для получения рекомендаций по коррекции доз цисплатина и фторурацила см. инструкции по их применению.

У пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, у которых развилась осложненная нейтропения (включая пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах с профилактической целью рекомендуется применение Г-КСФ (например, с 1 по 15 день цикла).

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность препарата Доцетаксел у детей не изучена. Имеется ограниченный опыт применения доцетаксела у детей. Пока не установлена эффективность и безопасность применения препарата Доцетаксел при раке носоглотки у детей и подростков от 1 мес до 18 лет. Доцетаксел не применялся у детей по показаниям: рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка и рак головы и шеи, за исключением малодифференцированного рака носоглотки (тип I и II).

Пациенты пожилого возраста

Исходя из данных популяционного фармакокинетического анализа, отсутствуют специальные указания по применению препарата Доцетаксел у лиц пожилого возраста. У пациентов 60 лет и старше при комбинации препарата Доцетаксел с капецитабином рекомендуется снижение дозы капецитабина на 25% (см. инструкцию по применению капецитабина).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Исходя из фармакокинетических данных, полученных для доцетаксела в монотерапии в дозе 100 мг/м2, у пациентов с активностью АЛТ и/или ACT > 1,5 ВГН или активностью щелочной фосфатазы > 2,5 ВГН, рекомендованная доза препарата Доцетаксел составляет 75 мг/м2. У пациентов с повышением концентрации билирубина в крови (> 1 ВГН) и/или с повышением активности АЛТ и ACT (> 3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (> 6 ВГН), не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел. Комбинация препарата Доцетаксел с цисплатином и фторурацилом при лечении пациентов с раком желудка не применялась у пациентов с повышением активности АЛТ и/или ACT (> 1,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (> 2,5 ВГН) и повышением концентрации билирубина в крови (> 1 ВГН).

У таких пациентов не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения препарата Доцетаксел в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушениями функции почек

Отсутствуют данные по применению доцетаксела у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Приготовление инфузионного раствора

Концентрат дли приготовления раствора для инфузии 20 мг/0,5 мл: реальное содержание во флаконе 24,4 мг/0,61 мл, что позволяет компенсировать потерн жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, обусловленные вспениванием, адгезией к стенкам флакона и наличием «мертвого пространства». Таким образом, избыток препарата во флаконе гарантирует, что после разведения его содержимого прилагаемым растворителем минимальный объем набранного предварительно смешанного раствора составит 2 мл, содержащих 10 мг/мл доцетаксела, что соответствует 20 мг (доза, указанная на этикетке флакона).

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 80 мг/2 мл: реальное содержание во флаконе 94,4 мг/2,36 мл, что позволяет компенсировать потери жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, обусловленные вспениванием, адгезией к стенкам флакона и наличием «мертвого пространства». Таким образом, избыток препарата во флаконе гарантирует, что после разведения его содержимого прилагаемым растворителем минимальный объем набранного предварительно смешанного раствора составит 8 мл, содержащих 10 мг/мл доцетаксела, что соответствует 80 мг (лова, указанная на этикетке флакона),

а) Приготовление предварительно смешанного раствора препарата Доцетаксел (с концентрацией доцетаксела 10 мг/мл)

Концентрат для приготовления раствора для инфузий препарата Доцетаксел необходимо предварительно развести в прилагаемом растворителе. Если флаконы с препаратом и растворителем хранились в холодильнике то перед разведением их необходимо в течение 5 мин выдержать при комнатной температуре (ниже 25 °С). Все содержимое флакона с растворителем в асептических условиях набирается с помощью иглы в шприц (флакон размещается слегка под углом) и вводится во флакон с препаратом Доцетаксел.

После извлечения иглы содержимое флакона с полученной смесью перемешивают путем переворачивания флакона вверх вниз в течение 45 с (не встряхивать!) и оставляют на 5 мин при комнатной температуре, после чего раствор проверяется на гомогенность и прозрачность (наличие пены даже через 5 мин является нормой из-за содержания полисорбата 80 в составе препарата). Предварительно смешанный содержит доцетаксел в концентрации 10 мг/мл и должен быть немедленно использован для приготовления раствора для инфузий.

б) Приготовление раствора для инфузии. Необходимый объем предварительно смешанного раствора в соответствии с требуемой дозой вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащий 250 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида. Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то ее следует разводить в большем объеме раствора для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл. Содержимое мешка для инфузий или флакона следует перемешать с помощью вращательных движений. Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 4 ч после приготовления (включая 1 ч введения) при хранении при комнатной температуре (ниже 25 °С) и обычных условиях освещенности. Предварительно смешанный раствор препарата Доцетаксел и раствор для инфузии, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка раствор следует уничтожить.

Остатки препарата и все материалы, использованные для его разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными предписаниями.