Имипенем+Циластатин, 1 шт., 500 мг+500 мг, порошок для приготовления раствора для инфузий

Фармакологические свойства препарата Тиенам

Тиенам показан для лечения смешанных инфекций, вызванных чувствительными к нему штаммами аэробных и анаэробных микроорганизмов. Большинство возбудителей смешанных инфекций являются представителями фекальной микрофлоры, микрофлоры влагалища, кожи или ротовой полости. Bacteroides fragilis — анаэробный патогенный микроорганизм, наиболее часто выделяется у пациентов со смешанными инфекциями и, как правило, устойчив к действию аминогликозидов, цефалоспоринов и пенициллинов, однако чувствителен к Тиенаму. Тиенам эффективен при лечении многих инфекций, вызванных аэробными и анаэробными грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами, резистентными к цефалоспоринам, в том числе к цефазолину, цефоперазону, цефалотину, цефокситину, цефотаксиму, моксалактаму, цефамандолу, цефтазидиму и цефтриаксону. Большинство инфекций, вызванных резистентными к аминогликозидам (гентамицин, амикацин, тобрамицин) и/или пенициллинам (ампициллин, карбенициллин, пенициллин-G, тикарциллин, пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин) возбудителями, чувствительны к лечению препаратом. Тиенам не показан для лечения менингита. Тиенам — β-лактамный антибиотик широкого спектра действия, состоит из двух компонентов: имипенема — первого представителя нового класса β-лактамных антибиотиков — тиенамицинов и циластатина натрия — специфического ингибитора фермента, который блокирует метаболизм имипенема в почках и значительно повышает концентрацию неизмененного имипенема в мочевых путях. Соотношение по массе имипенема и циластатина натрия в Тиенаме составляет 1:1. Класс тиенамициновых антибиотиков, к которым принадлежит имипенем, характеризуется более широким спектром бактерицидного действия по сравнению с любым из уже изученных антибиотиков. Тиенам является мощным ингибитором синтеза клеточной стенки бактерий и оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных патогенных аэробных и анаэробных микроорганизмов. Как и современные препараты цефалоспоринов и пенициллинов, Тиенам имеет широкий спектр действия в отношении грамотрицательных микроорганизмов, но в отличие от других является единственным препаратом, оказывающим выраженное действие в отношении грамположительных микроорганизмов, прежде чувствительных только к действию более ранних β-лактамных антибиотиков узкого спектра действия. Спектр действия Тиенама включает Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis и Bacteroides fragilis, разнообразную по составу группу проблемных патогенных микроорганизмов, обычно устойчивых к другим антибиотикам. Тиенам устойчив к действию бактериальной β-лактамазы, что делает его эффективным в отношении многих микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, виды Serratia и виды Enterobacter, которые обладают природной устойчивостью к большинству β-лактамных антибиотиков. Антибактериальный спектр действия Тиенама шире, чем любого другого из уже изученных антибиотиков, и включает практически все клинически значимые патогенные микроорганизмы. К микроорганизмам, к которым Тиенам обычно эффективен in vitro, относятся: — грамотрицательные аэробные бактерии: виды Achromobacter, виды Acinetobacter (ранее Mima-Herellea), Aeromonas hydrophila, виды Alcaligenes, Bordetella bronchicanis, Bordetella bronchiseptica, Bordetella pertussis, Brucella melitensis, виды Campylobacter, виды Capnocytophaga, виды Citrobacter, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, виды Enterobacter, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (включая штаммы, образующие β-лактамазу), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, виды Klebsiella (Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae, Klebsiella pneumoniae), виды Moraxella, Morganella morganii (ранее Proteus morganii), Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, образующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, виды Pasteurella, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, виды Proteus (Proteus mirabilis, Proteus vulgaris), виды Providencia (Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri (ранее Proteus rettgeri), Providencia stuartii), виды Pseudomonas, в том числе Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas pseudomallei, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri, Xanthomonas maltophilia (ранее Pseudomonas maltophilia) и некоторые штаммы Pseudomonas cepacia (в целом нечувствительны к Тиенаму), виды Salmonella, Salmonella typhi, виды Serratia, Serratia proteamaculans (ранее Serratia liquefaciens), Serratia marcescens, виды Shigella, виды Yersinia (ранее Pasteurella), Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis; — грамположительные аэробные бактерии: виды Bacillus, Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, виды Nocardia, виды Pediococcus, Staphylococcus aureus (включая штаммы, образующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, образующие пенициллиназу), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus группы C, Streptococcus группы G, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Viridans group streptococci (включая α- и γ-гемолитические штаммы); Enterococcus faecium и некоторые стафилококки, устойчивые к метициллину, нечувствительны к Тиенаму; — грамотрицательные анаэробные бактерии: виды Bacteroides (Bacteroides distasonis (ранее Bacteroides asaccharolyticus), Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus), Biophilia wadsworthia, виды Fusobacterium (Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum), Porphyromonas asaccharolytica (ранее Bacteroides asacchrolyticus), Prevotella bivia (ранее Bacteroides bivius), Prevotella disiens (ранее Bacteroides disiens), Prevotella intermedia (ранее Bacteroides vulgatus intermedius), Prevotella melaninogenica (ранее Bacteroides melaninogenicus), виды Veillonella; — грамположительные анаэробные бактерии: виды Actinomyces, виды Bifidobacterium, виды Clostridium, Clostridium perfringens, виды Eubacterium, виды Lactobacillus, виды Mobiluncus, Microaerophilic streptococcus, виды Peptococcus, виды Peptostreptococcus, виды Propionibacterium (включая P. acnes); — другие: Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis. Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что имипенем оказывает синергическое с антибиотиками-аминогликозидами действие относительно некоторых изолятов Pseudomonas aeruginosa. У здоровых добровольцев в/в инфузия препарата Тиенам в дозе 500 мг в течение 20 мин сопровождалась достижением пиковых уровней имипенема в плазме крови от 21 до 58 мкг/мл. Период полувыведения имипенема в плазме крови составлял 1 ч. Около 70% введенного антибиотика выявляли в неизмененном виде в моче в течение 10 ч, дальнейшего выведения препарата с мочой не отмечали. При применении препарата Тиенам по схеме каждые 6 ч не установлено накопления имипенема в плазме крови или моче у пациентов с нормальной функцией почек. Совместное применение препарата Тиенам и пробенецида приводило к минимальному повышению уровня в плазме крови и периода полувыведения имипенема. При применении отдельно имипенем метаболизируется в почках дигидропептидазой-1. Индивидуальное восстановление в моче происходит в диапазоне 5–40%, в среднем в нескольких исследованиях — 15–20%. Связывание имипенема с протеинами сыворотки крови человека составляет около 20%. Циластатин — специфический ингибитор энзима дегидропептидазы-1, эффективно подавляет метаболизм имипенема, поэтому одновременное применение имипенема и циластатина позволяет достичь терапевтических антибактериальных уровней имипенема в моче и плазме крови. Пиковые уровни циластатина после 20-минутной в/в инфузии препарата Тиенам в дозе 500 мг находились в диапазоне 21–55 мкг/мл. Период полувыведения циластатина из плазме крови составляет около 1 ч. Около 70–80% дозы циластатина в течение 10 ч после применения препарата Тиенам выводится в неизмененном виде с мочой. После этого циластатин не определяется в моче. Около 10% определялось в виде метаболита N-ацетила, оказывающего угнетающее действие на дегидропептидазу, что сравнимо с таковым материнского препарата циластатина. Сочетанное применение препарата Тиенам и пробенецида приводило к повышению уровня в плазме крови в 2 раза и увеличению периода полувыведения циластатина, но не влияло на восстановление циластатина в моче. Связывание циластатина с протеинами сыворотки крови человека составляет около 40%.

Место карбапенемов в лечении НП

С учетом сроков развития НП выделяют раннюю НП, возникающую в течение первых пяти дней с момента госпитализации, для которой характерны возбудители, чувствительные к традиционно используемым антибактериальным препаратам; позднюю НП, развивающуюся не ранее пятого дня госпитализации, которая характеризуется высоким риском наличия полирезистентных бактерий и менее благоприятным прогнозом [1]. Для выбора стартовой АБТ имеет значение наличие факторов риска полирезистентных возбудителей: высокие уровни локальной устойчивости возбудителей (в данном ЛПУ или отделении), развитие НП через 5 дней и более от начала госпитализации, прием иммуносупрессоров и/или наличие у пациента иммунодепрессивного состояния, прием антибиотиков за последние 90 дней, стационарное лечение более 2 дней за последние 90 дней, нахождение в доме престарелых, инфузионная терапия в домашних условиях, хронический диализ за последние 30 дней, наличие члена семьи с заболеваниями, вызванными полирезистентными возбудителями [2, 12]. АБТ НП включает раннюю и адекватную эмпирическую терапию в адекватных дозах оптимальной длительности и деэскалацию, основанную на результатах посева и ответа на терапию (правило 4D: drug, dose, duration, de-escalation) [1, 2, 7, 10]. При выборе эмпирической АБТ широкого спектра необходимо учитывать наличие у пациента факторов риска присутствия полирезистентной микрофлоры и локальные данные по резистентности [8].

Этиологическая структура ранней НП с факторами риска полирезистентной микрофлоры или без них близка к таковой при внебольничной пневмонии, поэтому рекомендовано назначение АБП без антисинегнойной и анти-MRSA-активности: антистрептококковые цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон), или фторхинолоны (офлоксацин, моксифлоксацин, левофлоксацин), или пиперациллин/тазобактам, или карбапенем без антисинегнойной активности — эртапенем.

Наиболее частые возбудители поздней НП – Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae (продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра – БЛРС+), Acinetobacter spp., мецитиллинрезистентный Staphylococcus aureus (MRSA). Предполагаемые режимы АБТ должны обладать антисинегнойной и антистафилококковой активностью, а также действовать на штаммы энтеробактерий, продуцирующих БЛРС+: цефалоспорины с антисинегнойной активностью (цефтазидим или цефепим), антисинегнойные карбапенемы (меропенем, имипенем, дорипенем) или антисинегнойный β-лактам + ингибитор β-лактамаз (пиперациллин/тазобактам). До получения результатов посевов к терапии может быть добавлен фторхинолон (ципрофлоксацин или левофлоксацин) или аминогликозид для дополнительной активности в отношении устойчивых грамотрицательных бактерий. Если предполагается наличие БЛРС+ или AmpC-β-лактамаз-продуцентов (Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacterspp. или Enterobacterspp.), препаратами выбора должны быть карбапенемы. Если есть риск MRSA, необходимо добавить ванкомицин или линезолид [1, 2, 5, 6, 7, 12]. Назначение антисинегнойных карбапенемов (меропенем, дорипенем или имипенем) в качестве стартовой терапии в сочетании с препаратами, активными в отношении MRSA (линезолид, ванкомицин), оправданно в тяжелых случаях НП-ИВЛ, у больных, находящихся в критическом состоянии в результате развития полиорганной недостаточности или септического шока.

Показания к применению препарата Тиенам

Полимикробные и смешанные аэробно-анаэробные инфекции, первичная терапия еще до определения микроорганизма-возбудителя. Инфекции, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами: – интраабдоминальные инфекции; – инфекции нижних дыхательных путей; – гинекологические инфекции; – инфекции мочевыводящих путей; – инфекции костей и суставов; – инфекции кожи и мягких тканей. Профилактика Для предупреждения возникновения некоторых послеоперационных инфекций у больных, которым проводится хирургическое вмешательство, сопровождающееся инфицированием или его риском, или если эти инфекции приводят к особенно тяжелым последствиям.

Применение препарата Тиенам

Общую суточную дозу и способ введения препарата Тиенам определяют в перерасчете на имипенем, учитывая тип и степень тяжести инфекции; дозу распределяют на несколько равных введений, учитывая степень чувствительности возбудителя (-ей), функцию почек и массу тела. Лечение: схема дозирования для взрослых пациентов с нормальной функцией почек Дозы, приведенные в табл. 1, назначают больным с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 70 мл/мин/1,73 м2) и массой тела не менее 70 кг. Дозу необходимо снижать у больных с клиренсом креатинина ≤70 мл/мин/1,73 м2 (табл. 2) и/или с массой тела ≤70 кг. У больных со значительно сниженной массой тела и/или умеренной/тяжелой почечной недостаточностью снижение дозы имеет особенно важное значение. Большинство инфекций поддается лечению при суточной дозе 1–2 г (имипенема), разделенной на 3–4 введения. При лечении инфекций умеренной тяжести можно также применять суточный дозовый расклад 1 г (имипенема) 2 раза в сутки. В случае инфекций, вызванных менее чувствительными организмами, суточная доза препарата Тиенам может быть повышена до максимальной — 4 г (имипенема) в сутки или 50 мг/кг в сутки в зависимости от того, какая доза будет ниже. Каждая доза, не превышающая 500 мг (имипенема) препарата Тиенам для в/в применения, должна вводиться в течение 20–30 мин. Каждая доза выше 500 мг (имипенема) должна вводиться не менее 40–60 мин. Если у больного во время инфузии появляется тошнота, следует замедлить скорость введения препарата. Таблица 1 Кратность дозирования у взрослых больных с нормальной функцией почек и массой тела 70 кг и более*

*У больных с массой тела ≤70 кг назначенную дозу следует пропорционально снижать; **при необходимости назначения низких доз препарата рекомендовано применять препарат в более низких дозах.

В связи с высокой антимикробной эффективностью препарата Тиенам не рекомендуется превышать суточную дозу 50 мг/кг/сут или 4 г в сутки в зависимости от того, какая доза будет ниже. Однако больным с кистозным фиброзом и ненарушенной функцией почек назначают до 80 мг/кг препарата в сутки, разделенных на несколько введений при условии, что они не будут превышать 4 г в сутки. Тиенам успешно применяется в качестве монотерапии у больных с онкологическими заболеваниями и ослабленным иммунитетом при подтвержденных или подозреваемых инфекциях, таких как сепсис. Лечение: дозы для взрослых с нарушенной функцией почек Для определения дозы больным с нарушением функции почек необходимо:

1. Выбрать (см. табл. 1) общую суточную дозу, принимая во внимание характеристики инфекции.
2. Подобрать необходимый режим снижения дозы (табл. 2), принимая во внимание выбранную в табл. 1 суточную дозу и показатели клиренса креатинина у данного больного.

Таблица 2 Схема снижения доз препарата Тиенам для в/в введения у взрослых больных с нарушением функции почек и массой тела 70 кг и более*

*У больных с массой тела ≤70 кг назначенную дозу следует пропорционально снижать; **при необходимости назначения низких доз препарата рекомендовано применять препарат в более низких дозах.

При применении в дозе 500 мг у больных с клиренсом креатинина 6–20 мл/мин/1,73 м2 существенно повышается риск возникновения судорог. Тиенам для в/в введения не следует назначать больным с клиренсом креатинина ≤5 мл/мин/1,73 м2, если только в течение ближайших 48 ч у этих больных не будут проводить гемодиализ. Гемодиализ При лечении больных, у которых клиренс креатинина cоставляет ≤5 мл/мин/1,73 м2 и которым проводят диализ, применяют дозы, рекомендованные для назначения больным с клиренсом креатинина 6–20 мл/мин/1,73 м2. Как имипенем, так и циластатин выводятся во время гемодиализа. Пациенту необходимо ввести Тиенам сразу же после сеанса гемодиализа и далее вводить каждые 12 ч после его окончания. Больные, которые находятся на гемодиализе, и особенно те, у которых есть нарушения со стороны ЦНС, нуждаются во внимательном наблюдении; назначать Тиенам таким больным рекомендуется только при условии, если ожидаемый эффект превышает вероятный риск возникновения судорог (см. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ). В настоящее время нет достаточных данных относительно применения препарата Тиенам больными, которые находятся на перитонеальном диализе, потому не рекомендуется применять его для лечения у этой категории пациентов. Уровни креатинина и азота мочевины крови могут недостаточно точно отображать состояние функции почек у лиц пожилого возраста. У таких больных для надлежащего подбора дозы рекомендуется определить клиренс креатинина. Профилактика: дозы для взрослых Для профилактики послеоперационных инфекций взрослым следует вводить внутривенно 1000 мг препарата Тиенам при вводной анестезии и 1000 мг — через 3 ч. В случае хирургического вмешательства с высокой степенью риска (например при операции на толстой или прямой кишке) следует вводить две дополнительные дозы по 500 мг через 8 и 16 ч после вводного наркоза. Достаточных данных относительно профилактического применения препарата Тиенам в/в больным с клиренсом креатинина ≤70 мл/мин/1,73 м2 не существует. Лечение: дозы для детей (с 3-месячного возраста) Для детей рекомендуется такая схема дозирования:

• у детей с массой тела 40 кг применяют такие же дозы, как и для взрослых;
• у детей с массой тела ≤40 кг дозы применяют из расчета 15 мг/кг с 6-часовыми интервалами.

Общая суточная доза не должна превышать 2 г. Не рекомендуется применять препарат у детей в возрасте до 3 мес или с нарушением функции почек (креатинин сыворотки крови 2 мг/дл) в связи с недостаточным количеством клинических данных. Тиенам не рекомендуется применять для лечения менингита. При возникновении подозрения на менингит следует назначить соответствующие антибиотики. Тиенам можно применять для лечения сепсиса у детей при отсутствии у них подозрения на менингит. Приготовление р-ра для в/в введения

Приготовление р-ра Тиенама во флаконах объемом 20 мл Содержание флакона должно быть суспензировано и доведено до 100 мл соответствующим р-ром для инфузий. Рекомендуется прибавить около 10 мл соответствующего р-ра для инфузий (применяемые растворители: изотонический р-р хлорида натрия; 5–10% водный р-р декстрозы; 5% р-р декстрозы и 0,9% р-р NaCl; 5% р-р декстрозы и 0,45% р-р NaCl; 5% р-р декстрозы и 0,225% р-р NaCl; 5% р-р декстрозы и 0,15 р-р КCl; маннитол 5 и 10% р-р) к флакону. Хорошо взболтать и добавить полученную суспензию в емкость с р-ром для инфузий. Предупреждение: суспензия не является готовым р-ром для инфузий. Повторить процедуру, добавив снова 10 мл р-ра для инфузий для того, чтобы все содержимое флакона перешло в р-р для инфузий. Полученную смесь необходимо встряхивать. пока не станет прозрачной. Р-ры сохраняются при комнатной температуре (25 °С) на протяжении 4 ч или при температуре не выше 4 °С на протяжении 24 ч.

Медицинские ошибки при применении антибактериальных препаратов группы карбапенемов

Введение

Карбапенемы являются уникальным классом антибиотиков со «сверхшироким» спектром антимикробной активности. По своей эффективности при инфекциях различной локализации карбапене- мы зачастую превосходят противомикробные препараты других групп, используемых как в качестве монотерапии, так и в комбинациях, что позволяет успешно использовать этот подкласс антибиотиков при жизнеугрожающих инфекциях. Тем не менее, в последние годы отношение к карбапенемам как к антибиотикам глубокого резерва меняется, поскольку неадекватная стартовая антимикробная терапия, особенно при тяжёлом клиническом течении болезни, сопровождается статистически значимым увеличением летальности [1]. По информации отчётов, представленных DSM Group, в 2013 г. максимальные темпы роста по объёмам продаж в сегменте лечебно-профилактических учреждений в подгруппе J01 — антибактериальные препараты для системного применения — принадлежали антибиотикам меропенем и тиенам [2]. Важно отметить, что антибиотик меропенем входит в топ-20 брендов по стоимостным объёмам госпитальных закупок России в течение последних лет М 2014-2015 гг. [3], но связано это, вероятнее всего, с высокой стоимостью препарата, и, в меньшей степени, с частотой его применения в сравнении с другими классами бета-лактамных антибиотиков.

В связи с тем, что карбапенемы показаны при тяжёлых инфекциях, вызванных полирезистентной и смешанной микрофлорой [4], последствия медицинских ошибок (МО) при использовании антибактериальных препаратов (АБП) этой группы могут быть особенно серьёзными, так как неверное использование антибиотика чревато неэффективностью лечения, что, в данном случае, грозит пациенту опасными осложнениями вплоть до летального исхода. Кроме того, неверное применение антибиотиков приводит к росту лекарственной устойчивости микроорганизмов, что может иметь существенные последствия для всего мирового здравоохранения.

В Правилах надлежащей практики фармаконадзора — руководстве, разработанном регуляторными органами государств-членов Евразийского экономического союза — представлено следующее определение: ошибка применения лекарственного препарата (ЛП) — это любая непреднамеренная ошибка работника системы здравоохранения, пациента или потребителя в назначении, отпуске, дозировке или введении/приёме лекарственного препарата [5].

Учитывая клиническую значимость антибиотиков, и карбапенемов в частности, чрезвычайно важным является получение объективной информации обо всех возможных эффектах противомикробной фармакотерапии. Только постоянный мониторинг за находящимися в обращении лекарственными препаратами позволяет составить адекватное представление о профиле их безопасности. Одним из основных методов фармаконадзора во многих странах, в том числе в РФ, является метод спонтанных сообщений (СС). Метод основан на информировании специалистами здравоохранения уполномоченного федерального органа (в РФ — Росздравнадзора) о выявляемых нежелательных реакциях (НР) лекарственных препаратов. СС вносятся в национальную компьютерную базу данных, детальный анализ которой позволяет не только получить ценные сведения о безопасности ЛП, в том числе антибиотиков, при их применении в широкой клинической практике, но и выявить случаи их ошибочного использования, определить приоритетные проблемы в этой области и разработать меры, направленные на снижение рисков антибактериальной терапии.

Цель работы

Изучить структуру медицинских ошибок, совершаемых при применении антибиотиков группы карбапенемов, на основе анализа национальной базы спонтанных сообщений о нежелательных реакциях.

Материалы и методы

Объектом исследования в данной работе были спонтанные сообщения о нежелательных реакциях, возникших на фоне применения АБП группы карбапенемов, зарегистрированные в базе данных подсистемы «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора за период с 01.01.2012 г. по 01.08.2014 г.

Анализу подлежали первичные сообщения с учётом важной информации, содержащейся в некоторых повторных сообщениях. Исключались из исследования дубликаты и невалидные СС.

Для выявления случаев медицинских ошибок, связанных с назначением АБП, использовались утверждённые в Российской Федерации инструкции по медицинскому применению ЛП, доступные на сайте государственного реестра лекарственных средств по электронному адресу: https://grls.rosminzdrav.ru/, а также стандарты оказания медицинской помощи и клинические рекомендации по отдельным нозологиям, которые встречались в нашем исследовании.

В работе использовалась классификация возрастных периодов человека, основанная на принятой Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) в 2012 году периодизации [6]. Были выделены следующие группы: от рождения до 17 лет — детский возраст, от 18 до 44 лет — молодой возраст, 45—59 лет — средний возраст, 60—74 года — пожилые, 75—89 лет — старческий возраст, а после 90 — долгожители.

В анализ вошли АБП группы карбапенемов, зарегистрированные в РФ, со следующими международными непатентованными наименованиями (МНН): меропенем, имипенем/циластатин, эртапенем. В России также зарегистрирован ЛП с МНН дорипенем, но в АИС Росздравнадзора за указанный период времени сообщений о развитии нежелательных реакций при использовании этого лекарственного препарата не поступало.

Результаты

Всего в работу было включено 161 первичных СС о НР, возникших на фоне использования АБП группы карбапенемов. Информация повторных СС учитывалась в 22 случаях. При анализе факты совершения МО при применении антибиотиков группы карбапенемов были выявлены в 40 сообщениях, т.е. в 24,8% случаев. Из них отправители самостоятельно указали на ошибки при использовании лекарственного препарата в 2 СС (5,0%). В 31 СС содержались сведения о совершении одной медицинской ошибки, в 5 СС — о двух МО, в одном СС — о трёх. Таким образом, общее количество обнаруженных ошибок составило 50.

В 50,0% СС был указан женский пол пациента (20 СС), в 42,5% (17 СС) — мужской. В 7,5% случаев (3 СС) информация по данному разделу отсутствовала.

Ошибки при применении указанных ЛП встречались у лиц разного возраста (табл. 1). Чаще всего МО выявлялись у детей (27,5%), а также у взрослых людей до 60 лет (молодой и средний возраст — по 25%).

Карбапенемы являются препаратами для лечения тяжёлых инфекций, требующих госпитализации больного, поэтому 97,5% всех НР были зарегистрированы в стационарах. Однако в одном сообщении было указано, что препарат с МНН меропенем использовался амбулаторно.

Всего на ЛП с МНН меропенем за выбранный нами временной интервал было получено 76 СС, случаи неверного применения этого антибиотика были выявлены в 20 СС (26,3%). Общее количество обнаруженных МО составило 24 (рис. 1).

В исследование было включено 71 СС о развитии НР при использовании ЛП с МНН имипенем/циластатин. МО были обнаружены в 18 (25,4%) из них. Общее число МО равнялось 24.

На ЛП с МНН эртапенем в базе данных было зарегистрировано 14 СС, в 2 из них содержалась информация о МО (14,3%).

Все группы выявленных нами МО при использовании карбапенемов представлены в табл. 2.

Наиболее распространённым видом выявленных нами ошибок при использовании карбапенемов являлись различные нарушения дозового режима (42,0%). Данные о меньшей кратности введения антибиотика были представлены в 10 СС (20,0%), при этом в трёх из этих случаев сообщалось о неэффективности проводимой терапии. Согласно утверждённой инструкции, у пациентов без нарушения функции почек меропенем следует вводить каждые 8 ч. В 5 СС содержалась информация о необоснованном назначении данного препарата 2 раза в день, в 1 СС — об однократном суточном введении этого антибиотика при лечении нозокомиальной пневмонии. Средняя терапевтическая доза имипенема/ циластатина в большинстве случаев должна быть разделена на 3—4 введения. Нами были выявлены 4 случая использования при тяжёлой инфекции имипенема/циластатина 2 раза в сутки. По своему режиму дозирования эртапенем выгодно отличается от двух других представителей группы карбапенемов, так как у пациентов в возрасте старше 13 лет кратность применения этого ЛП составляет 1 раз в сутки. Ошибок, связанных с неверной кратностью введения препаратов с МНН эртапенем, в нашем исследовании зарегистрировано не было.

Превышение рекомендованной дозы встречалось в 14,0% СС с МО (7 СС), использование необоснованно низкой дозы ЛП — в 6,0% (3 СС). В одном из полученных СС была указана малая длительность антибактериальной терапии и не приведено каких-либо причин досрочной отмены противомикробного препарата. Ещё в одном извещении сообщается, что пациент получал имипенем/циластатин по показанию уросепсис в течение 2,5 мес., при этом возбудитель заболевания не указан, также нет данных анамнеза пациента (в частности, информации о иммунном статусе). Следует отметить, что согласно существующим рекомендациям, длительность лечения внутривенными антибиотиками даже в самых тяжёлых случаях не должна превышать 4—6 нед [7—9].

В 7 СС (14,0%) содержалась информация о назначении АБП при наличии противопоказаний к его использованию. В 3 случаях противопоказанием являлась выраженная гиперчувствительность (анафилактические и тяжёлые кожные реакции) на антибиотики пенициллиновой группы в прошлом. Игнорирование анамнестических данных у двух пациентов привело к развитию серьёзных аллергических реакций, одна из которых потребовала продления госпитализации больного, другая представляла угрозу жизни пациента. Четыре случая касались использования меропенема у детей в возрасте до 3 мес. Следует отметить, что ещё в одном сообщении было указано, что меропенем был назначен ребёнку в возрасте 26 дней по показанию — менингит, но в дополнительной информации имеются пояснения, что трёхкратные посевы спинномозговой жидкости выявили рост Klebsiellae pneumoniae, чувствительной только к меропенему и амикацину. Учитывая результаты микробиологического исследования, назначение данного АБП, безусловно, является обоснованным, и этот случай не был отнесён к медицинским ошибкам.

По 7 СС (14,0%) приходится на случаи несвоевременной отмены ЛП при развитии НР и поздней смены антибиотика при отсутствии признаков его эффективности. В частности, в одном из сообщений описано, что 20-летний мужчина продолжал получать меропенем в течение 10 дней, не смотря на нарастание лейкоцитоза. Подобная тактика привела к развитию у пациента сепсиса. В другом случае указывается, что пациентке 37-и лет с отягощённым аллергоанамнезом (аллергия на пенициллины, цефалоспорины) был назначен меропенем. Согласно инструкции по медицинскому применению подозреваемого ЛП с МНН меропенем, противопоказанием к его использованию являются только тяжёлые реакции гиперчувствительности на другие бета-лак- тамные антибиотики, поэтому по данному пункту назначение не было признано ошибочным. Тем не менее, при появлении у больной кожной сыпи лечение данным ЛП было продолжено и через двое суток у пациентки развился ангионевротический отёк, который по оценке репортера представлял угрозу её жизни.

Было выявлено 5 СС, где содержалась информация о том, что антибиотики класса карбапенемов применялись вне зарегистрированных показаний. Так, ЛП с МНН имипенем/циластатин назначались при следующих состояниях: лихорадка, «снижение слуха на фоне тубоотита», менингоэнцефалита, а также с противовоспалительной целью. В 1-м СС о развитии НР при использовании АБП с действующим веществом эртапенем в качестве повода к его назначению указана «ампутация матки с придатками» без конкретизации риска или наличия инфекционного процесса.

Согласно общепринятым рекомендациям, первоначальная оценка эффективности АБТ проводится через 48—72 ч после начала лечения [10, 11]. В 1-м случае вывод об отсутствии эффективности препарата меропенем (в СС репортером указывалась только одна НР — неэффективность лекарства) был сделан уже через сутки от начала приёма этого антибиотика.

Еще в 1-м сообщении содержится информация о смене меропенема при его неэффективности у пациента с менингоэнцефалитом на имипенем/циластатин. Имипенем/циластатин вызывает судорожный синдром чаще, чем другие бета-лактамные антибиотики [12], в связи с чем, в отличие от меропенема и дорипенема, имипенем не показан при инфекциях нервной системы. Частота развития судорог, по данным различных клинических исследований, составляет 1,4% при применении имипенема, 0,5% — при применении меропенема и 0,2% — при применении дорипенема [13]. Согласно современным клиническим рекомендациям по антибиотикотерапии, имипенем/ циластатин не следует использовать для лечения менингита. Кроме того, хотя исследования антимикробной активности карбапенемов in vitro отчётливо показывают различия между препаратами [14], различий в клинической эффективности между имипенемом и меропенемом в подавляющем большинстве исследований выявлено не было [1]. Также необходимо отметить, что MRSA, Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia и металло-β-лактамаз-продуцирующие грамотрицательные микроорганизмы обладают устойчивостью ко всем карбапенемам [15]. В связи с этим, в данном случае, при отсутствии ответа на терапию меропенемом, можно ожидать также неэффективность и имипенема/циластатина.

Обсуждение полученных результатов

Общее количество извещений, полученных на антибиотики класса карбапенемов, в нашей работе было небольшим — всего 161 СС, отсутствовали извещения о развитии НР на современный карбапенем — дорипенем. Отчасти это обусловлено относительно редким использованием препаратов данной группы по сравнению с другими представителями бета-лак- тамов. Также следует отметить тот факт, что НР при применении карбапенемов сложны для выявления. Как уже отмечалось ранее, эти антибиотики используются при серьёзных инфекциях, на фоне тяжёлого состояния пациентов, в связи с чем многие возникающие в процессе лечения симптомы могут расцениваться врачами как проявления/осложнения основного заболевания, а не следствие использования лекарственного препарата. Ещё в 1976 г. D.W.Vere первым описал способность неблагоприятных реакций лекарственных средств выступать под маской заболеваний, указав, что клиническая ситуация иногда может быть настолько сложной, что её составляющие, связанные с препаратами, остаются незамеченными [16].

Проведённый нами за период с 01.01.2012 г. по 01.08.2014 г. анализ российской базы СС о НР, возникших при применении АБП группы карбапенемов, показал, что лекарственный препарат назначался с МО в 24,8% случаев. Согласно нашим данным, средняя доля ошибок при использовании карбапенемов сопоставима с таковой при применении цефалоспоринов (25,2%), но ниже, чем при использовании антибиотиков пенициллинового ряда, для которых ошибки были выявлены в 37,1% назначений [17].

Работ по изучению МО при использовании именно антибиотиков группы карбапенемов ни в российской, ни в зарубежной литературе нами обнаружено не было. Однако имеются статьи, где приводится информация, полученная путём анализа СС и отражающая общую частоту МО при использовании всех лекарственных препаратов. Так, по данным Норвежского совета по вопросам здравоохранения, в 2007 г. в 27% всех сообщений о нежелательных побочных реакциях лекарственных средств содержалась информация о медицинских ошибках [18]. Похожие цифры были получены и в России. С целью выяснения роли медицинских ошибок в возникновении неблагоприятных побочных реакций В.К.Лепахиным, Е.А.Овчинниковой и соавт. был проведён анализ спонтанных сообщений, поступивших в Федеральный центр по изучению побочных действий лекарств за период с 1997 по 2000 гг. Было установлено, что на долю лекарственных осложнений вследствие медицинских ошибок приходилось 27,4%. Авторы статьи также упоминают, что чаще всего причиной возникновения неблагоприятных побочных эффектов в результате ошибок врачей являлись препараты группы противомикробных лекарственных средств [19]. Таким образом, наши данные согласуются с результатами, полученными другими авторами.

Ведущее место по частоте встречаемости при применении карбапенемов занимают ошибки, связанные с меньшей кратностью введения противомикробного препарата (20,0% всех МО). Все бета-лактамы, в том числе и карбапенемы, обладают время-зависимой бактерицидной активностью, которая характеризуется таким показателем, как время воздействия антибиотика, необходимое для гибели микроорганизма. Основным параметром, определяющим клиническую и микробиологическую эффективность этих препаратов, является время, в течение которого концентрация антибиотика в крови превышает его минимальную подавляющую концентрацию для конкретного возбудителя [20]. Поэтому для обеспечения эффективности карбапенемов чрезвычайно важно соблюдать кратность их введения. Нарушения дозового режима чреваты серьёзными последствиями, такими как неэффективность лечения и формирование резистентных штаммов микроорганизмов.

В ходе нашей работы было выявлено, что отправители самостоятельно указали на ошибки при использовании лекарственного препарата только в 2 СС из 40 (5,0%), при этом соответствующий термин в разделе описания НР был выбран только в одном из этих сообщений, во втором извещении информация о факте МО содержалась в разделе СС «дополнительная информация». Полученные при детальном анализе СС данные позволяют говорить о том, что большинство ошибок при применении ЛП остаются нераспознанными. Отправителям следует знать, что при заполнении карты-извещения в разделе «описание нежелательной реакции», кроме термина, характеризующего выявленную НР, необходимо обязательно указать термин, кодирующий факт совершения медицинской ошибки. В электронной базе данных «Фармаконадзор» имеется встроенный словарь, который содержит целый ряд таких терминов, и отправитель может выбрать тот, который наилучшим образом подходит для описания конкретной ситуации. Практическим врачам необходимо также напомнить об одном из основных международных принципов метода СС: извещение о НР не может быть основанием для наказания и преследования врача (в частности, не может быть использовано в качестве доказательства при возникновении судебных исков в связи с врачебными ошибками). Ошибки при применении ЛС, как и другие проблемы, связанные с лекарственной терапией, необходимо выявлять и анализировать, так как только таким образом можно разработать методы их предупреждения.

Заключение

На основании анализа национальной базы спонтанных сообщений о НР было выявлено, что доля извещений с МО при применении АБП группы карбапенемов, составляет 24,8%. В 15,0% из этих случаев при лечении пациента было допущено одновременно 2 и более ошибок.

Результаты, полученные в исследовании, свидетельствуют о низком уровне (5,0%) распознавания лекарственных МО отправителями СС.

Доли СС с МО при применении меропенема и имипенема/циластатина приблизительно одинаковы и составляют 26,3% и 25,4% случаев, соответственно. Наименьшая доля СС с МО была выявлена для препаратов с МНН эртапенем — 14,3%.

Наиболее распространёнными видами МО (44,0%) при использовании карбапенемов являются различные нарушения дозового режима. В большинстве случаев (20,0% всех выявленных МО) АБП вводили с меньшей кратностью, чем того требует инструкция по его медицинскому применению.

Метод анализа спонтанных сообщений является достаточно эффективным способом выявления ошибок при применении лекарственных препаратов. Очень важно направлять информацию обо всех случаях развития нежелательных реакций в результате неверного использования лекарственных средств в органы фармаконадзора для её учёта, дальнейшего анализа и разработки мер по предотвращению подобных эпизодов. Это позволит повысить эффективность и безопасность медикаментозной терапии и тем самым улучшить качество оказания медицинской помощи.

Побочные эффекты препарата Тиенам

Тиенам в целом хорошо переносится. Побочные реакции редко требуют прекращения лечения и, как правило, носят умеренный и преходящий характер; тяжелые побочные проявления отмечают редко. Среди известных побочных эффектов чаще наблюдаются местные. Местные проявления (одинаковы для разных путей введения): эритема, боль и инфильтраты в местах введения препарата, тромбофлебиты. Аллергические реакции/кожные проявления: анафилактические реакции, сыпь, зуд, крапивница, мультиформная эритема, синдром Стивенсона — Джонсона, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (редко), эксфолиативный дерматит (редко), кандидоз, лихорадка (включая лихорадку, вызванную медикаментами). Реакции со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, пигментация зубов и/или языка. Как и при применении почти всех других антибиотиков широкого спектра действия, изредка может возникать псевдомембранозный колит. Реакции со стороны системы кроветворения: эозинофилия, лейкопения, нейтропения, включая агранулоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитоз, снижение уровня гемоглобина, панцитопения и увеличение протромбинового времени. У некоторых больных может быть отмечен положительный прямой тест Кумбса. Реакции со стороны функции печени: повышение уровня трансаминаз, билирубина и/или ЩФ; печеночная недостаточность (редко), гепатит (редко) и фульминантный гепатит (очень редко). Реакции со стороны функции почек: олигурия/анурия, полиурия, ОПН (редко). Тяжело оценить, влияет ли Тиенам на функцию почек, поскольку одновременно присутствуют, как правило, и другие факторы, предрасполагающие к нарушению их функции и развитию азотемии. Выявляли повышение уровня креатинина сыворотки и азота мочевины крови. Отмечали изменение цвета мочи, что не представляет никакой угрозы, и его не следует путать с гематурией. Реакции со стороны нервной системы: при применении препарата Тиенам, как и других β-лактамных антибиотиков, развиваются такие побочные явления, как миоклония, психические расстройства (включая галлюцинации), спутанность сознания и судороги, парестезии, энцефалопатия. Реакции со стороны органов чувств: снижение слуха, изменение вкуса. Больные с гранулоцитопенией Вызванные применением препарата Тиенам тошнота и/или рвота возникают чаще у больных с гранулоцитопенией, чем без нее.

Особые указания по применению препарата Тиенам

Известны некоторые клинические и лабораторные данные, которые указывают на частичную перекрестную аллергенность препарата Тиенам и других β-лактамных антибиотиков, пенициллинов и цефалоспоринов. Тяжелые реакции (включая анафилаксию) отмечают при применении большинства β-лактамных антибиотиков. Перед началом терапии препаратом следует тщательно изучить анамнез больного на наличие реакции гиперчувствительности к β-лактамным антибиотикам. Если во время применения препарата развивается аллергическая реакция, препарат необходимо отменить и предпринять соответствующие меры. Развитие псевдомембранозного колита зарегистрировано как осложнение при применении почти всех антибиотиков; формы его могут быть от легких до угрожающих жизни больного. В связи с этим антибиотики необходимо с осторожностью назначать больным, в анамнезе которых имеются желудочно-кишечные заболевания, особенно колит. Важно помнить о возможности развития псевдомембранозного колита, если у больного во время лечения антибиотиком развивается диарея. Несмотря на имеющиеся данные исследований, которые указываю на то, что токсин, продуцируемыйClostridium difficile, является первоначальной причиной колита, связанного с применением антибиотиков, следует помнить и о других возможных этиологических факторах. ЦНС. Как и при терапии другими β-лактамными антибиотиками, при применении препарата Тиенам описаны такие побочные эффекты со стороны ЦНС, как миоклония, спутанность сознания или судороги, особенно в тех случаях, когда были превышены рекомендуемые дозы в зависимости от функции почек и массы тела. Обычно подобные расстройства отмечали у пациентов с поражением ЦНС (травма головного мозга или приступы судорог в анамнезе) и/или у пациентов с нарушенной функцией почек, у которых возможна кумуляция препарата в организме. Поэтому у таких больных необходимо тщательно соблюдать рекомендуемые дозы и режим дозирования. Терапия противосудорожными препаратами должна быть проведена у больных с судорогами в анамнезе. Если в процессе лечения препаратом возникают фокальный тремор, миоклония или приступы судорог, пациентам необходимо провести неврологическое обследование с назначением противосудорожной терапии, если до этого такое лечение не было назначено. Если симптомы нарушений со стороны ЦНС сохраняются, то доза препарата Тиенам должна быть снижена или препарат должен быть отменен. Тиенам не показан для лечения пациентов с клиренсом креатинина ≤20 мл/мин/1,73 м2, за исключением тех случаев, когда через 48 ч должен проводиться гемодиализ. У пациентов, получающих гемодиализ, Тиенам рекомендуется только в тех случаях, когда положительные результаты лечения превышают потенциальный риск развития судорог. Период беременности и кормления грудью.Применение в период беременности достаточно не изучено, поэтому назначать препарат можно только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Имипенем проникает в грудное молоко. В случае необходимости применения препарата у матери кормление грудью следует прекратить. Дети. В связи с недостаточностью клинических данных не рекомендуется применять Тиенам у детей в возрасте до 3 мес и у детей с нарушением функции почек (креатитин сыворотки крови 2 мг/дл). Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Учитывая риск возникновения таких побочных явлений, как миоклония, галлюцинации, спутанность сознания и судороги, следует избегать управления транспортными средствами и работы с другими механизмами при применении препарата.

Фармакоэкономическая оценка

Исследования по фармакоэкономической оценке эффективности различных карбапенемов были основаны на результатах рандомизированных клинических исследований, описанных выше [45, 46].

В исследовании S. Merchant и соавт., 2008 [50], изучали затраты на лечение НП-ИВЛ (с точки зрения стационара) при использовании дорипенема и имипенема. Сравнивали длительность стационарного лечения, нахождения в ОРИТ и проведения ИВЛ. Медиана длительности стационарного лечения была меньше в группе дорипенема (22 дня), чем в группе имипенема (27 дней; p = 0,010). Медиана длительности ИВЛ было значительно ниже для дорипенема (7 против 10 дней; р = 0,034). Медиана нахождения в ОРИТ не различалась между группами (12 против 13 дней; табл. 2). Уровни клинического выздоровления и смертности между группами не различались. Сходные данные получены в исследовании L.J. McGarry (2010) [52].

T. Kongnakorn и соавт., 2010 [51], также сравнивали экономические аспекты применения дорипенема и имипенема в лечении НП. На основании клинических исследований была разработана фармакоэкономическая модель, включившая 10 тыс. пациентов. Оценивали ответ на терапию, смертность, длительность стационарного лечения и нахождения в ОРИТ, длительность ИВЛ, частоту развития устойчивости P. aeruginosa. В группе дорипенема затраты были меньше в среднем на 7000 долл. США на пациента по сравнению с имипенемом – на 95 % за счет сокращения длительности стационарного лечения. Кроме того, к дорипенему на 52 % была меньше частота развития устойчивости P. aeruginosa. Эти результаты показывают, что применение дорипенема имеет фармакоэкономические преимущества перед имипенемом при лечении НП и НП-ИВЛ.

В Российском фармакоэкономическом исследовании (Ю.Б. Белоусов и соавт., 2008) сравнивали дорипенем с имипенемом и меропенемом в лечении НП-ИВЛ [53]. Фармакэкономический анализ проведен с использованием метода минимизации затрат, на основании данных зарубежных рандомизированных клинических исследований.

Выявлены следующие фармакоэкономические преимущества дорипенема по сравнению с меропенемом: в зависимости от цен на лекарственные препараты в регионах, суммарные затраты на лечение в группе дорипенема в 1,2–1,4 раза ниже, чем затраты на лечение пациентов в группе меропенема (табл. 3), что выражается в экономии от 1,7 до 3,5 млн руб. на 100 пролеченных пациентов независимо от региональных различий стоимости меропенема. Экономия на лечении пациентов дорипенемом обусловлена разницей в затратах на следующие статьи расходов: применение дорипенема позволяет сократить расходы на закупку основных антибактериальных препаратов в 1,4–1,9 раза, что выражается в экономии от 1,3 до 3,1 млн руб. на 100 пролеченных пациентов; применение дорипенема позволяет сократить расходы на госпитализацию пациентов на 9,2 % за счет сокращения длительности госпитализации, что составляет 481 841 руб. в расчете на 100 пациентов.

Фармакоэкономические преимущества дорипенема по сравнению с имипенемом/циластатином (табл. 3): при проведении анализа с использованием цен госпитальных закупок некоторых регионов, а также средней цены дистрибьютора на имипенем/циластатин показано, что стоимость лечения НП-ИВЛ дорипенемом незначительно выше стоимости лечения имипенемом/циластатином. Однако полученные данные в значительной степени зависят от стоимости имипенема. В частности, в тех регионах, где стоимость имипенема составляла 800 руб. за упаковку, применение дорипенема является менее затратным за счет более низкой стоимости сопутствующей антибактериальной терапии и госпитализации, с одной стороны, и практически сопоставимой стоимости основной АБТ, с другой. Возможная дополнительная стоимость лечения дорипенемом в сравнении с имипенемом/циластатином в размере около 4300 руб. на одного пациента является обоснованной ввиду высокой клинической эффективности дорипенема и низкой степени развития резистентности к лечению.

Результаты исследования показывают, что по сравнению с меропенемом применение дорипенема при лечении НП-ИВП является фармакоэкономически эффективным за счет более низкой стоимости основной АБТ и затрат на госпитализацию. Данный эффект является устойчивым независимо от региональных различий стоимости упаковки меропенема. Применение дорипенема в сравнении с имипенемом/циластатином является клинически и фармакоэкономически обоснованным независимо от региональных различий стоимости упаковки имипенема. В случае более низкой стоимости упаковки имипенема дополнительная стоимость лечения при применении дорипенема минимальна и обосновывается низким риском развития резистентности к лечению дорипенемом; в случае более высокой стоимости упаковки имипенема применение его по сравнению с дорипенемом приводит к дополнительным затратам на сопутствующую АБТ и госпитализацию пациентов.

Взаимодействия препарата Тиенам

У больных, получавших одновременно ганцикловир и Тиенам для в/в инфузий, выявляли генерализованные судороги. Эти препараты нельзя назначать одновременно, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от применения превышает вероятный риск. Во время постмаркетинговых исследований сообщалось о снижении уровня вальпроевой кислоты в плазме крови при одновременном применении с карбапенемами, а в некоторых случаях сообщалось о появлении внезапных судорог. При одновременном применении имепенема с вальпроевой кислотой необходимо тщательно контролировать уровень вальпроевой кислоты в плазме крови.