Пертузумаб: инструкция по применению, как долго колят, побочные действия, показания

Пертузумаб — это инновационный препарат для лечения HER2-положительного рака молочной железы (РМЖ), не отвечающего на терапию трастузумабом.

До того, как появилась таргетная терапия, HER2-позитивный РМЖ бы наиболее неблагоприятным вариантом опухоли в плане лечения и прогноза выживаемости. Ситуация кардинально изменилась с разработкой и внедрением в практику моноклональных антител против данного рецептора. Сегодня это считается одним из наиболее благоприятных и перспективных в плане лечения видов рака молочной железы. Однако не все пациенты с таким типом опухоли в полной мере отвечают на трастузумаб-содержащую терапию. У некоторых была первичная резистентность, когда опухоль была устойчива к проводимому лечению на этапе терапии первой линии. У других пациентов в течением времени развивалась вторичная резистентность . Поэтому поиски методов лечения продолжались, и одним из вариантов стало применение комбинации трастузумаба, пертузумаба и доцетаксела.

Фармакологическое действие пертузумаба

Действующее вещество пертузумаба представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с внеклеточным доменом рецептора HER-2 и блокирует его соединение с другими рецепторами. Разберем как это работает.

Существует семейство рецепторов эпидермального фактора роста, которые запускают каскад реакций, обеспечивающих рост и размножение клеток. Если количество этих рецепторов значительно выше нормы, как это бывает в раковых клетках, они начинают бесконтрольно делиться и размножаться. В состав данного семейства входят 4 рецептора:

HER-1.
HER-2.
HER-3.
HER-4.

Все они, кроме HER-2, начинают работать после связывания с лигандами. Активность рецепторов проявляется только тогда, когда они связаны с другими рецепторами своего семейства. Такое состояние называется димеризация. Это могут быть гомодимеры, когда связывается два одинаковых рецептора, например HER-2/HER-2, или гетеродимеры, когда связываются неодинаковые рецепторы, например HER-2/HER-3.

Внеклеточная часть HER-2 имеет 4 части (субдомена), каждая из которых имеет свои функции. Трастузумаб блокирует действие четвертой части, а пертузумаб — второй, которая отвечает а димеризацию с другими рецепторами. Считается, что именно образование димера HER-2/HER-3 приводит к резистентности к трастузумабу. Для полноты противоопухолевого действия необходимо чтобы блокировались одновременно 2 субдомена, поэтому назначается одновременно 2 таргетных препарата — трастузумаб и пертузумаб.

Состав

Пертузумаб выпускается в виде концентрата, который подлежит растворению перед инфузионным введением.

Концентрат имеет вид прозрачной, опалесцирующей бесцветной жидкости. Допускается слегка коричневатый цвет. В 1 мл концентрата содержится 30 мг действующего вещества, в одном флаконе — 420 мг.

Препарат расфасован в бесцветные прозрачные стеклянные флаконы объемом 14 мл. Каждый флакон упакован в картонную коробку.

В качестве вспомогательных веществ применяются L-гистидин, уксусная кислота, сахароза, полисорбат и деионизированная вода.

Фармакокинетика

Проводилось изучение фармакокинетики пертузумаба только после его внутривенного введения. При этом использовались различные дозировки у больных с разными видами новообразования. Результаты показали, что фармакокинетических различий между начальными и последними стадиями рака груди нет.

Всасывание

Препарат вводится внутривенно. Изучение иных способов применения не проводилось.

Распределение

Пертузумаб распределяется в плазме и внеклеточной жидкости.

Метаболизм

Отдельного изучения особенностей метаболизма пертузумаба не проводилось. Предполагается, что как и все моноклональные антитела, он подвергается катаболическим процессам — окислению или распаду до более простых веществ.

Выведение

Период полувыведения 17,2-18,0 суток. Клиренс 0.235 л/сут.

Особые случаи

Не обнаружено изменения фармакокинетики пертузумаба в зависимости от половой принадлежности и этноса.

Наблюдались незначительные изменения клиренса пертузумаба, в зависимости от истинной массы тела (вес тела без учета жировой ткани) и уровня сывороточного альбумина. Но коррекции дозировки при изменении данных показателей не требовалось.

Фармакокинетические особенности пертузумаба у пожилых не исследовались. Но данные популяционных наблюдений свидетельствуют о том, что существенных различий нет.

Отдельных исследований, которые бы изучали особенности фармакокинетики пертузумаба у пациентов с почечной недостаточностью, не проводилось. Есть популяционные данные о том, что почечная недостаточность, в том числе тяжелой степени, не влияет на фармакокинетику препарата. Тем не менее, пока их нельзя назвать убедительными. Исследования при печеночной недостаточности не проводились.

Независимым комитетом по мониторингу данных (НКМД) было рекомендовано раскрытие рандомизационных кодов лечения на основании превосходства препарата по результатам оценки первичной конечной точки по эффективности; результаты также указывают на выраженную тенденцию к улучшению общей выживаемости

Планируется подача заявки на регистрацию нового показания

Полученные положительные результаты прямого сравнительного исследования III фазы DESTINY-Breast03 показали, что препарат трастузумаб дерукстекан

, представляющий собой конъюгат анти-HER2 антитела с химиопрепаратом (ADC), представленный и «Даиичи Санкио Компани, Лимитед», более эффективен по сравнению с препаратом трастузумаб эмтанзин (T-DM1).

В ходе запланированного промежуточного анализа независимый комитет по мониторингу данных (НКМД) подтвердил, что в исследовании DESTINY-Breast03 была достигнута первичная конечная точка и наблюдалось статистически и клинически значимое увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП) у пациентов с HER2-положительным, неоперабельным и/или метастатическим раком молочной железы, ранее получавших трастузумаб и таксаны.

В исследовании DESTINY-Breast03 у пациентов, получавших трастузумаб дерукстекан,

также отмечалась выраженная тенденция к увеличению общей выживаемости (ОВ) по сравнению с применением T-DM1, хотя данные об ОВ пока незрелые. Профиль безопасности препарата
трастузумаб дерукстекан
соответствовал предыдущим клиническим исследованиям, при этом не было выявлено новых сигналов по безопасности, а также отсутствовали связанные с лечением случаи возникновения интерстициальной болезни легких 4 или 5 степени тяжести.

Исполнительный вице-президент и руководитель подразделения исследований и разработок в области онкологии Сьюзен Гэлбрейт (Susan Galbraith) о.

Кен Такешита (Ken Takeshita), главный руководитель отдела исследований и разработок , сказал: «DESTINY-Breast03 — это первое международное прямое сравнительное исследование III фазы по оценке применения препарата трастузумаб дерукстекан

по отношению к препарату активного контроля, подтверждающее возможности использования изучаемого препарата в качестве нового стандарта лечения пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, которые получали предшествующую терапию трастузумабом и таксанами. Мы считаем, что этот высокотехнологичный и специально разработанный препарат класса ADC оправдывает ожидания в отношении изменения стандартов лечения HER2-положительного метастатического рака молочной железы, и наша цель — переход к более ранним линиям терапии HER2-положительного рака молочной железы и многих других типов HER2-экспрессирующих опухолей в рамках нашей широкой программы клинических исследований».

Данные исследования будут представлены на предстоящей медицинской конференции и поданы для регистрации нового показания препарата.

Трастузумаб дерукстекан

одобрен для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, получивших две или более предшествующие линии терапии, содержащие анти-HER2 таргетные препараты, по поводу метастатической формы заболевания, в США, Японии, ЕС и ряде других стран, на основании результатов исследования DESTINY-Breast01.

Трастузумаб дерукстекан

проходит дальнейшую оценку в рамках комплексной программы клинической разработки в отношении эффективности и безопасности при различных злокачественных новообразованиях, где HER2-рецепторы являются мишенью терапии, включая рак молочной железы, желудка, легкого и колоректальный рак.

HER2-положительный рак молочной железы

Рак молочной железы остается наиболее распространенным злокачественным новообразованием и считается одной из ведущих причин онкологической смертности у женщин в мире1. В 2022 году рак молочной железы был диагностирован более чем у двух миллионов пациентов в мире и стал причиной смерти почти 685 000 пациентов1. Примерно каждый пятый пациент с диагнозом рак молочной железы имеет HER2-положительный статус2.

Рецептор HER2 — это тирозинкиназный рецептор, стимулирующий клеточный рост, который экспрессируется на поверхности клеток многих опухолей, включая рак молочной железы, желудка, легкого и колоректальный рак3. Гиперэкспрессия рецептора HER2 может произойти в результате амплификации гена HER2 и часто ассоциирована с агрессивными формами заболевания и неблагоприятным прогнозом при раке молочной железы4.

Несмотря на предшествующую терапию трастузумабом и таксанами, у пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы часто наблюдается прогрессирование заболевания5. Для дальнейшей отсрочки прогрессирования и увеличения общей выживаемости необходимы более эффективные варианты терапии5–7.

Исследование DESTINY-Breast03

DESTINY-Breast03 — это международное прямое сравнительное рандомизированное открытое регистрационное исследование III фазы по оценке эффективности и безопасности препарата трастузумаб дерукстекан

(5,4 мг/кг) по сравнению с Т-DM1 у пациентов с HER2-положительным неоперабельным и/или метастатическим раком молочной железы, ранее получавших трастузумаб и таксаны. Первичной конечной точкой по эффективности в исследовании DESTINY-Breast03 была ВБП на основании независимой заслепленной централизованной оценки. Вторичные конечные точки по эффективности включают ОВ, частоту объективного ответа, продолжительность ответа, клиническую пользу, ВБП по оценке исследователя и безопасность.

В исследование DESTINY-Breast03 было включено около 500 пациентов в нескольких центрах в Азии, Европе, Северной Америке, Океании и Южной Америке. Для получения дополнительной информации об исследовании посетите веб-страницу ClinicalTrials.gov.

Трастузумаб дерукстекан

Трастузумаб дерукстекан

— это ADC на основе анти-HER2 моноклонального антитела. Разработанный по запатентованной технологии по производству препаратов класса ADC на основе производных экзатекана (DXd), препарат
трастузумаб дерукстекан —
это основной препарат класса ADC в портфеле онкологических препаратов , и его исследование является самой передовой программой научной платформы по изучению ADC .
Трастузумаб дерукстекан
состоит из моноклонального антитела к рецептору HER2, соединенного с лекарственным веществом, ингибитором топоизомеразы I, производным экзатекана, с помощью стабильного расщепляемого линкера на основе тетрапептида.

Трастузумаб дерукстекан

(5,4 мг/кг) одобрен в Канаде, ЕС, Израиле, Японии и США для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, получивших две или более предшествующие линии терапии, содержащие анти-HER2 таргетные препараты, по поводу метастатической формы заболевания, на основании результатов исследования DESTINY-Breast01.

Трастузумаб дерукстекан

(6,4 мг/кг) также одобрен в Израиле, Японии и США для лечения взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической HER2-положительной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального перехода, ранее получавших трастузумаб, на основании результатов исследования DESTINY-Gastric01.

Программа разработки препарата трастузумаб дерукстекан

В настоящее время проводится международная программа клинической разработки с оценкой эффективности и безопасности монотерапии препаратом трастузумаб дерукстекан

при различных опухолях, где HER2-рецепторы являются мишенью терапии, включая рак молочной железы, желудка, легкого и колоректальный рак. Также проводятся исследования по оценке применения препарата в комбинации с другой противоопухолевой терапией, в частности с иммунотерапией.

Согласно отчету о клинических достижениях в области терапии рака за 2022 год, трастузумаб дерукстекан

упоминается как одно из двух значительных достижений в отчете ASCO «Достижения клинической онкологии за год: прогресс в лечении опухолей ЖКТ с учетом молекулярного профиля опухоли» на основании результатов исследований DESTINY-CRC01 и DESTINY-Gastric01, а также как одно из достижений года в области таргетной терапии немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) на основании промежуточных результатов, полученных в группе пациентов с мутацией HER2 в исследовании DESTINY-Lung01.

В мае 2022 года препарату трастузумаб дерукстекан

был присвоен статус прорывной терапии для пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена HER2 и прогрессированием на фоне лечения препаратами на основе платины или после его окончания.

Сотрудничество с

и «Даиичи Санкио» заключили международный договор о совместной разработке и выводе на мировой рынок препарата трастузумаб дерукстекан

(ADC на основе анти-HER2моноклонального антитела) в марте 2019 года, и препарата датопотамаб дерукстекан (DS-1062; ADC на основе анти-TROP2 моноклонального антитела) в июле 2022 года (кроме Японии, где исключительные права принадлежат ). отвечает за производство и поставку препаратов
трастузумаб дерукстекан
и датопотамаб дерукстекан.

О работе в области рака молочной железы

Благодаря углублению знаний в области биологии рака молочной железы, готова бросить вызов и переосмыслить существующую клиническую концепцию классификации и лечения рака молочной железы, чтобы повысить эффективность лечения пациентов. Компания ставит перед собой смелую цель — исключить рак молочной железы из причин смерти.

Портфель включает широкий ряд одобренных и перспективных разрабатываемых препаратов с различными механизмами воздействия на биологически разнообразное микроокружение клеток рака молочной железы. стремится и далее улучшать результаты лечения гормон-положительного рака молочной железы с помощью базовых препаратов Фазлодекс

(фулвестрант) и
Золадекс
(гозерелин), а также инновационного перорального препарата группы селективных супрессоров эстрогеновых рецепторов (SERD) и потенциально нового лекарственного препарата AZD9833.

Ингибитор PARP препарат Линпарза®

(олапариб) применяется для таргетной терапии пациентов с метастатическим раком молочной железы и наличием герминальной мутации в генах
BRCA
. и «MSD» («Мерк энд Ко., Инк.» в США и Канаде) продолжают исследования препарата Линпарза у пациентов с метастатическим раком молочной железы и наличием герминальной мутации в генах
BRCA
и изучают новые возможности лечения пациентов на ранних стадиях заболевания.

Основываясь на первом одобрении препарата трастузумаб дерукстекан,

относящегося к классу ADC, на основе антитела к HER2-рецепторам, у пациентов ранее получавших лечение по поводу HER2-положительного метастатического рака молочной железы, и «Даиичи Санкио» изучают потенциал применения этого препарата на более ранних линиях терапии и при впервые диагностированном раке молочной железы. В поиске жизненно необходимых вариантов лечения пациентов с тройным негативным раком молочной железы (агрессивной формой рака молочной железы) исследует иммунотерапию препаратом
Имфинзи (
дурвалумаб) в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, включая препарат
Линпарза®
и
трастузумаб дерукстекан
, исследует потенциал применения ингибитора AKT-киназы, капивасертиба, в сочетании с химиотерапией и сотрудничает с в изучении потенциала анти-TROP2 ADC, препарата датопотамаб дерукстекан.

О работе в области онкологии

совершает революцию в онкологии, стремясь к разработке препаратов, позволяющих вылечить различные злокачественные опухоли, используя научные достижения для понимания природы злокачественных опухолей во всей их многогранности для создания, разработки и внедрения в практику революционных препаратов для пациентов. Интересы компании сосредоточены на некоторых наиболее сложных видах опухолей. Именно благодаря постоянным инновациям создала одну из наиболее разнообразных линеек препаратов в отрасли, которые могут стимулировать изменения в клинической практике и улучшить результаты терапии. стремится переосмыслить лечение онкологических заболеваний и исключить рак из причин смерти.

«АстраЗенека» (LSE/STO/Nasdaq: AZN)

является международной научно-ориентированной биофармацевтической компанией, нацеленной на исследование, разработку и вывод на рынок рецептурных препаратов преимущественно в таких терапевтических областях, как онкология, кардиология, нефрология и метаболизм, респираторные и аутоиммунные заболевания. , базирующаяся в Кембридже (Великобритания), представлена более чем в 100 странах мира, а ее инновационные препараты используют миллионы пациентов во всем мире. Следите за новостями компании на сайте astrazeneca.ru и Twitter @AstraZeneca.

Список источников

1. Sung H, et al

. Global Cancer Statistics 2022: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries.
CA Cancer J Clin
. 2021; 10.3322/caac.21660.

2. Ahn S, et al

. HER2 status in breast cancer: changes in guidelines and complicating factors for interpretation.
J Pathol Transl Med
. 2020; 54(1): 34-44.

3. Iqbal N, et al

. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications.
Mol Biol Int
. 2014;852748.

4. Pillai R, et al

. HER2 mutations in lung adenocarcinomas: A report from the Lung Cancer Mutation Consortium.
Cancer
. 2017;1;123(21):4099-4105.

5. Barok M, et al

. Trastuzumab emtansine: mechanism of action and drug resistance.
Breast Cancer Res
. 2014; 16(2):209.

6. Mounsey L, et al

. Changing Natural History of HER2-Positive Breast Cancer Metastatic to the Brain in the Era of New Targeted Therapies.
Clin Breast Cancer
. 2018; 18(1):29-37.

7. Martinez-S Sáez O, et al

. Current and Future Management of HER2-Positive Metastatic Breast Cancer.
JCO Oncol Pract
. 2022. 10.1200/OP.21.00172.

Показания к применению

Пертузумаб применяют для лечения HER-2 позитивного РМЖ. Предварительно требуется проведение валидированных методов исследования на уровень экспрессии данного рецептора. К таким методам относят иммуногистохимический анализ (ИГХ) и гибридизацию in situ, в частности флуоресцентную гибридизацию (FISH). Критерием назначения таргетной терапии является 3 балла по ИГХ или амплификация гена по данным FISH.

Комбинация трастузумаба, пертузумаба и доцетаксела назначается в следующих случаях:

Лечение РМЖ с отдаленными метастазами.
Местно рецидивирующие опухоли РМЖ.
Неоперабельный рак груди.

Условием назначение данной схемы является отсутствие в анамнезе ранее проводимого таргетного лечения и химиотерапии. Комбинация пертузумаба, трастузумаба и цитостатиков (не таксанов) назначается при лечении РМЖ без отдаленных метастазов в следующих случаях:

Предоперационная терапия раннего местно распространенного HER2+ РМЖ.
Послеоперационное лечение раннего HER2+ РМЖ, когда опухоль превышает в размерах 2 см или уже дала регионарные метастазы.

Режим дозирования

Пертузумаб должен применяться как в условиях стационара, так и амбулаторно. Вводится он исключительно внутривенно капельно. Струйное или болюсное введение категорически запрещено.

Для приготовления готового препарата используется изотонический раствор NaCl. Применение для растворения декстрозы не рекомендуется, поскольку это приводит к химической и физической нестабильности.

Препарат разводят в асептических условиях. Учитывая то, что в его составе отсутствуют антимикробные консерванты, необходимо тщательно соблюдать условия стерильности. После разведения отбирают 14 мл приготовленного концентрированного раствора и вводят его в инфузионный пакет с изотоническим раствором NaCl (его объем должен составлять 250 мл). Допускается использование инфузионных пакетов на основе поливинилхлорида, полиэтилена или полиолефина.

Для равномерного перемешивания инфузионный пакет осторожно переворачивают несколько раз. После этого проверяют полученный раствор на предмет образования примесей или изменения цвета. Готовый раствор необходимо использовать немедленно. В крайних случаях допускается его хранение в течение суток в условиях холодильника. При этом необходимо удостовериться, что приготовление раствора было осуществлено по всем правилам асептики с соблюдением стерильности. Ответственность за качество раствора лежит на специалисте, который его приготовил.

Также пертузумаб нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами. При комплексном применении необходимо последовательное введение лекарственных средств.

Во время первого введения дается нагрузочная доза, которая составляет 840 мг пертузумаба. Продолжительность инфузии должна составлять час. Далее препарат вводится каждые три недели в поддерживающей дозировке. Если последующее введение переносится хорошо, время инфузии можно сокращать. Максимально короткое время — 30 минут. После окончания процедуры пациентка остается под наблюдением в течение 30-60 минут.

Особенности применение в комплексной терапии

Трастузумаб

Таргетные препараты применяются последовательно. Последовательность может быть любая.

При первичном введении трастузумаба дается нагрузочная доза, которая составляет 8 мг/кг. Введение осуществляется в виде внутрикапельной инфузии в течение полутора часов. Поддерживающая доза составляет 6 мг/кг и применяется раз в три недели посредством 30-90-минутной капельницы. Время определяется переносимостью препарата у конкретной пациентки.

Вторым вариантом применения трастузумаба является введение фиксированной дозы, которая составляет 600 мг, независимот от массы тела пациентки. Режим введения такой же — раз в три недели в виде внутрикапельных 30-90 минутных инфузий. Нагрузочной дозы не требуется.

Лечение таксанами (доцетаксел)

Таксаны вводятся после таргетных препаратов. Дозировка при первом введении составляет 75 мг/м2. После этого инфузии проводят с интервалом 3 недели. Если все хорошо, дозировку увеличивают до 100 мг/м2 (если схема лечения не подразумевает применения карбоплатина).

Особенности терапии РМЖ 4 стадии

применяется таргетная терапия трастузумабом и пертузумабом совместно с доцетакселом. При этом доцетаксел используется в первых 6 циклах терапии, если нет признаков прогрессирования опухоли или явлений непереносимости. Необходимость его дальнейшего применения определяется врачом. Если доцетаксел отменяют, лечение продолжают только таргетными препаратами.

Особенности применения пертузумаба с паклитакселом

При комбинированном применении паклитаксела и пертузумаба, дозировка первого препарата должна составлять 80 мг/м2. Вводится он внутривенно инфузионно еженедельно.

Особенности адъювантной таргетной терапии пертузумабом и трастузумабом

Пациенты, которые получили комбинированное лечение на дооперационном этапе, могут продолжать принимать таргетную терапию в течение года после операции. Условием отмены лечения является потеря эффективности, о чем свидетельствует прогрессирование опухоли, или развитие тяжелых осложнений.

Если лечение проводилось в рамках послеоперационной терапии, ее также проводят в течение года (максимум 18 циклов), либо до прекращения эффекта или развития тяжелых осложнений.

Пропуск в применении препаратов

Если время между инфузиями составляет менее 6 недель, необходимо как можно скорее ввести препараты в поддерживающих дозировках.

Если прошло более 6 недель, терапию начинают заново с введения нагрузочных доз — 840 мг пертузумаба в виде часовой капельницы и 8 мг/кг трастузумаба в виде полуторачасовой капельницы. Затем лечение продолжают по поддерживающей схеме.

Трастузумаб (Trastuzumabum)

Поскольку период полувыведения трастузумаба составляет около 28-38 дней, препарат может находиться в крови до 27 недель после завершения терапии. У пациентов, которые получают антрациклины после завершения лечения трастузумабом возможно повышение риска дисфункции сердца. По возможности врачи должны избегать назначения химиотерапии на основе антрациклинов в течение 27 недель после завершения терапии трастузумабом. При применении препаратов антрациклинового ряда следует проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Следует оценить необходимость проведения стандартного кардиологического обследования у пациентов с подозрением на сердечно-сосудистые заболевания. У всех пациентов следует мониторировать функцию сердца во время лечения (например, каждые 12 недель).

В результате мониторинга можно выявить пациентов, у которых развились нарушения функции сердца.

У пациентов с бессимптомным нарушением функции сердца может оказаться полезным более частое проведение мониторинга (например, каждые 6-8 недель). При продолжительном ухудшении функции левого желудочка, не проявляющемся симптоматически, целесообразно рассмотреть вопрос об отмене препарата, если клиническая польза от его применения отсутствует. Безопасность продолжения или возобновления терапии трастузумабом у пациентов, у которых развилось нарушение функции сердца, не изучалась.

При снижении фракции выброса левого желудочка на > 10 единиц от исходной и ниже значения 50 % лечение должно быть приостановлено. Повторная оценка фракции выброса левого желудочка должна быть проведена приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения показателя фракции выброса левого желудочка, или его дальнейшем снижении, или при появлении симптомов хронической сердечной недостаточности необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения трастузумабом, если только польза для конкретного пациента не превосходит риски. Все эти пациенты должны быть направлены к кардиологу для проведения обследования и находиться под наблюдением.

Если на фоне терапии трастузумабом развивается симптоматическая сердечная недостаточность, необходимо провести соответствующую стандартную медикаментозную терапию хронической сердечной недостаточности. У большинства пациентов с хронической сердечной недостаточностью или бессимптомной дисфункцией сердца в базовых исследованиях наблюдалось улучшение состояния на фоне стандартной медикаментозной терапии: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина и бета-адреноблокаторы. При наличии клинической пользы от применения трастузумаба большинство пациентов с побочными реакциями со стороны сердца продолжили терапию без проявления дополнительных клинически значимых реакций со стороны сердца.

Не рекомендуется применять препарат трастузумаб совместно в комбинации с антрациклинами для лечения метастатического рака молочной железы.

Риск развития дисфункции сердца у пациентов с метастатическим раком молочной железы повышен при предшествующей терапии антрациклинами, однако он ниже по сравнению с таковым при одновременном применении антрациклинов и трастузумаба.

Пациентам с ранними стадиями рака молочной железы следует проводить кардиологическое обследование перед началом лечения, каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после ее окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы препарата. Рекомендуется более длительный мониторинг после лечения трастузумабом в комбинации с антрациклинами с частотой обследований 1 раз в год в течение 5 лет с момента введения последней дозы трастузумаба или далее, если наблюдается постоянное снижение фракции выброса левого желудочка.

Лечение трастузумабом не рекомендуется больным на ранних стадиях рака молочной железы (адъювантная и неоадъювантная терапия) с: инфарктом миокарда в анамнезе; стенокардией, требующей лечения; хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по NYHA) в анамнезе или в настоящее время; фракции выброса левого желудочка ниже 55 %; другими кардиомиопатиями; аритмиями, требующими лечения; клинически значимыми пороками сердца; плохо контролируемой артериальной гипертензией, за исключением артериальной гипертензии, поддающейся стандартной медикаментозной терапии; и гемодинамически значимым перикардиальным выпотом, поскольку эффективность и безопасность применения препарата у таких пациентов не изучены.

Не рекомендуется применять трастузумаб совместно в комбинации с антрациклинами в составе адъювантной терапии. У пациентов с ранними стадиями рака молочной железы, получавших трастузумаб (внутривенно) после химиотерапии на основе антрациклинов, наблюдалось повышение частоты симптоматических и бессимптомных нежелательных явлений со стороны сердца по сравнению с таковыми, получавшими химиотерапию доцетакселом и карбо-платином (режимы, не содержащие препараты антрациклинового ряда). При этом разница была больше в случаях совместного применения трастузумаба и таксанов, чем при последовательном использовании.

Независимо от использовавшегося режима, большинство симптоматических кардиальных явлений возникало в первые 18 месяцев лечения. Продолжительное увеличение кумулятивной частоты симптоматических кардиальных явлений или явлений, связанных со снижением фракции выброса левого желудочка наблюдается у 2,37 % пациентов, получавших трастузумаб совместно с таксанами после терапии антрациклинами, по сравнению с 1 % пациентов в группах сравнения (в группе терапии антрациклинами и циклофосфамидом, далее таксанами, и в группе терапии таксанами, карбоплатином и трастузумабом).

Идентифицированными факторами риска развития нежелательных явлений со стороны сердца при адъювантной терапии трастузумабом являются: возраст > 50 лет, низкая исходная фракция выброса левого желудочка (< 55 %) перед и после начала лечения паклитакселом, снижение фракции выброса левого желудочка на 10-15 единиц, предшествующий или сопутствующий прием антигипертензивных препаратов.

Риск нарушения сердечной функции у пациентов, получавших трастузумаб после завершения адъювантной химиотерапии, ассоциировался с более высокой суммарной дозой антрациклинов перед началом лечения трастузумабом и с индексом массы тела > 25 кг/м2.

Для пациентов с ранними стадиями рака молочной железы, которым может быть назначена неоадъювантная-адъювантная терапия, применение трастузумаба совместно с антрациклинами рекомендовано только в случае, если они ранее не получали химиотерапию и только при использовании низкодозовых режимов терапии антрациклинами (максимальная суммарная доза доксорубицина 180 мг/м2 или эпирубицина 360 мг/м2).

У пациентов, получивших полный курс низкодозовых антрациклинов и трастузумаб в составе неоадъювантной терапии, не рекомендуется проведение дополнительной цитотоксической химиотерапии после проведения хирургического вмешательства. Во всех других случаях решение о необходимости дополнительной цитотоксической химиотерапии принимается на основании индивидуальных факторов.

Опыт применения трастузумаба совместно с низкодозовыми режимами терапии антрациклинами ограничен двумя исследованиями. При применении трастузумаба совместно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей от трех до четырех циклов неоадъювантной терапии антрациклинами (суммарная доза доксорубицина 180 мг/м2 или эпирубицина 300 мг/м2), частота симптоматического нарушения функции сердца была низкой (1,7 %).

Клинический опыт применения у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен.

Для снижения риска возникновения реакций на введение может использоваться премедикация.

Несмотря на то, что серьезных реакций (включающих одышку, артериальную гипотензию, хрипы в легких, бронхоспазм, тахикардию, снижение насыщения гемоглобина кислородом и респираторный дистресс-синдром), связанных с введением, для трастузумаба в лекарственной форме для подкожного введения не зарегистрировано, необходимо соблюдать осторожность, поскольку данные явления наблюдались при введении внутривенной лекарственной формы трастузумаба.

Возможен прием анальгетиков, антипиретиков, таких как парацетамол, или антигистаминных препаратов, таких как дифенгидрамин. Серьезные реакции, связанные с внутривенным введением трастузумаба, успешно поддавались лечению, заключавшемуся в применении бета-адреностимуляторов, глюкокортикостероидов, ингаляции кислорода. В редких случаях данные реакции ассоциировались с фатальным исходом. Риск развития летальных реакций, связанных с введением, выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому таким больным не следует проводить терапию трастузумабом.

Следует соблюдать осторожность при применении трастузумаба в лекарственной форме для подкожного введения, так как при использовании трастузумаба в лекарственной форме для внутривенного введения в пострегистрационном периоде регистрировались тяжелые явления со стороны легких, которые иногда сопровождались летальным исходом. Данные явления могут возникнуть как при введении препарата, так и отсрочено. Кроме того, наблюдались случаи интерстициальной болезни легких, включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска, ассоциированные с интерстициальной болезнью легких, включают ранее проводимую или сопутствующую терапию другими противоопухолевыми препаратами, которые, как известно, связаны с интерстициальной болезнью легких (таксаны, гемцитабин, винорельбин и лучевая терапия). Риск тяжелых реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких, сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое, поэтому такие пациенты не должны получать трастузумаб. Следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию таксанами, из-за возможности развития пневмонита.

Иглы и шприцы нельзя использовать повторно. Использованные иглы и шприцы помещают в защищенный от проколов контейнер (емкость). Утилизацию трастузумаба и расходных материалов следует проводить в соответствии с местными требованиями.

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. В случае возникновения реакций, связанных с введением препарата, пациентам не следует управлять автомобилем или работать с механизмами до полного разрешения симптомов.

Коррекция дозы

Снижать дозировку таргетных препаратов не рекомендуется. При развитии токсических осложнений, лечение прекращают и возобновляют после нормализации состояния пациента. Если возникла необходимость в отмене трастузумаба, отменяют и пертузумаб.

Если на фоне химиотерапии развилось угнетение костного мозга, лечение продолжают, но необходимо контролировать развитие осложнений, которые связаны с миелосупрессией и нейтропенией в частности (инфекционные осложнения).

При развитии инфузионных реакций, уменьшают скорость введения препарата или на время прекращают процедуру.

При развитии анафилаксии, лечение немедленно прекращают и поднимают вопрос о его отмене.

Побочные действия

Поскольку пертузумаб используется только в комбинации с другими препаратами, сложно установить влияние каждого отдельного препарата на развитие того или иного осложнения. Тем не менее, таковые имели место быть.

Наиболее частые осложнения, которые развивались более чем у 30% больных:

Диарея.
Выпадение волос.
Тошнота.
Упадок сил.
Рвота.
Снижение количества лейкоцитов.
Тяжелая нейтропения с повышением температуры наблюдалась у 10% пациенток. Были даже зафиксированы летальные случаи.

Очень частые осложнения, которые встречались более чем в 1/10 случаев:

Анемии.
Инфузионные реакции.
Нарушение аппетита, искажение вкусового восприятия.
Бессонница.
Головная боль, головокружение.
Парестезии и периферические нейропатии.
Слезоточивость.
Кровотечения (в основном носовые).
Кашель.
Одышка.
Стоматиты.
Запоры.
Сыпь.
Кожный зуд.
Поражение ногтей.
Вагиниты.
Риниты.
Отеки.
Боли различной локализации, в том числе мышцах и суставах.

Частые осложнения, которые развивались менее чем в 1/10 случаев и более чем в 1/100 случаев:

Реакции гиперчувствительности.
Нарушение функции левого желудочка.
Паронихии.
Инфекции ВДП (верхних дыхательных путей).
Озноб.

Нечастые осложнения, которые развивались менее чем в 1/100 и более чем 1/1000 случаев:

Застойная сердечная недостаточность.
Развитие плеврального выпота.
Развитие интерстициальной болезни легких.

Редкие осложнения, которые развивались менее чем в 1/1000 случаев:

Анафилактический шок.
Синдром высвобождения цитокинов.
Синдром лизиса опухоли.

Трастузумаб

Реакции, связанные с инфузией: в ходе первой инфузии часто возникают озноб, лихорадка, тошнота, рвота, боли, тремор, головные боли, кашель, головокружение, одышка, гипертонус, кожная сыпь и слабость; редко — снижение АД, хрипы в легких, бронхоспазм, тахикардия, снижение сатурации кислорода, респираторный дистресс-синдром.

Со стороны организма в целом: часто — боли в животе, слабость, боли в грудной клетке, лихорадка, озноб, головные боли, периферические отеки, воспаление слизистых, увеличение веса, лимфангиэктатический отек, гриппоподобный синдром; редко — боли в спине, инфекции, боли в области шеи, недомогание, снижение веса; в отдельных случаях — сепсис; сообщается о возможности развития комы.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея (27%), тошнота, рвота, запор, стоматит, абдоминальные боли, гепатотоксичность, диспепсия; возможны панкреатит, печеночная недостаточность, желтуха.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, миалгия, боли в конечностях, оссалгия, мышечные судороги.

Со стороны кожи и ее придатков: часто — сыпь, эритема, алопеция, нарушение структуры ногтей; редко — зуд, потливость, сухость кожи, акне, макуло-папулезная сыпь; возможны дерматит, крапивница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — вазодилатация, суправентрикулярная тахикардия, снижение АД, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, сердцебиение; в отдельных случаях — уменьшение фракции выброса, выпот в перикарде, брадикардия, цереброваскулярные расстройства, кардиогенный шок, перикардит, артериальная гипертензия.

Со стороны системы кроветворения: редко — лейкопения, тромбоцитопения; в отдельных случаях — нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкемия; возможно снижение уровня протромбина.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто — парестезии, гипестезии, головная боль, анорексия; редко — тревога, депрессия, головокружение, сонливость, летаргия, бессонница, мышечный гипертонус, периферическая невропатия; в отдельных случаях — атаксия, тремор, парез; возможны менингит, отек мозга, нарушения мышления.

Со стороны дыхательной системы: частые — кашель, одышка, боли в горле и гортани, носовое кровотечение, выделения из носа, назофарингит; редко — удушье, фарингит, ринит, синусит, нарушение функции легких, снижение сатурации кислорода, плевральный выпот; очень редко — бронхоспазм, респираторный дистресс-синдром, острый отек легких, дыхательная недостаточность; возможны гипоксия, отек гортани, легочные инфильтраты, пневмония, пневмониты, пневмофиброз.

Со стороны мочевыделительной системы: редко — инфекции мочевыводящих путей; возможны гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Со стороны органов чувств: повышенное слезоотделение, конъюнктивит, глухота.

Аллергические реакции: редко — анафилаксия, ангионевротический отек и анафилактический шок.

Противопоказания к применению

Непереносимость схемы лечения.
Необходимость отмены трастузумаба.
ФВЛЖ ниже 50% (фракция выброса левого желудочка).
Наличие в анамнезе застойной сердечной недостаточности.
Артериальная гипертензия, которая не поддается контролю рекомендованными схемами лечения.
Восстановление после инфаркта миокарда.
Аритмии, требующие медикаментозной коррекции во время прима пертузумаба.
Печеночная недостаточность.
Беременность и кормление грудью.
Возраст до совершеннолетия.

Лечение антрациклинами в кумулятивной дозировке превышающей 360 мг/м2.

Трастузумаб (Trastuzumab)

Реакции, связанные с инфузией:

в ходе первой инфузии часто возникают озноб, лихорадка, тошнота, рвота, боли, тремор, головные боли, кашель, головокружение, одышка, гипертонус, кожная сыпь и слабость; редко — снижение АД, хрипы в легких, бронхоспазм, тахикардия, снижение сатурации кислорода, респираторный дистресс-синдром.

Со стороны организма в целом:

часто — боли в животе, слабость, боли в грудной клетке, лихорадка, озноб, головные боли, периферические отеки, воспаление слизистых, увеличение веса, лимфангиэктатический отек, гриппоподобный синдром; редко — боли в спине, инфекции, боли в области шеи, недомогание, снижение веса; в отдельных случаях — сепсис; сообщается о возможности развития комы.

Со стороны пищеварительной системы:

часто — диарея (27%), тошнота, рвота, запор, стоматит, абдоминальные боли, гепатотоксичность, диспепсия; возможны панкреатит, печеночная недостаточность, желтуха.

Со стороны костно-мышечной системы:

часто — артралгия, миалгия, боли в конечностях, оссалгия, мышечные судороги.

Со стороны кожи и ее придатков:

часто — сыпь, эритема, алопеция, нарушение структуры ногтей; редко — зуд, потливость, сухость кожи, акне, макуло-папулезная сыпь; возможны дерматит, крапивница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

редко — вазодилатация, суправентрикулярная тахикардия, снижение АД, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, сердцебиение; в отдельных случаях — уменьшение фракции выброса, выпот в перикарде, брадикардия, цереброваскулярные расстройства, кардиогенный шок, перикардит, артериальная гипертензия.

Со стороны системы кроветворения:

редко — лейкопения, тромбоцитопения; в отдельных случаях — нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкемия; возможно снижение уровня протромбина.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы:

часто — парестезии, гипестезии, головная боль, анорексия; редко — тревога, депрессия, головокружение, сонливость, летаргия, бессонница, мышечный гипертонус, периферическая невропатия; в отдельных случаях — атаксия, тремор, парез; возможны менингит, отек мозга, нарушения мышления.

Со стороны дыхательной системы:

частые — кашель, одышка, боли в горле и гортани, носовое кровотечение, выделения из носа, назофарингит; редко — удушье, фарингит, ринит, синусит, нарушение функции легких, снижение сатурации кислорода, плевральный выпот; очень редко — бронхоспазм, респираторный дистресс-синдром, острый отек легких, дыхательная недостаточность; возможны гипоксия, отек гортани, легочные инфильтраты, пневмония, пневмониты, пневмофиброз.

Со стороны мочевыделительной системы:

редко — инфекции мочевыводящих путей; возможны гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Со стороны органов чувств:

повышенное слезоотделение, конъюнктивит, глухота.

Аллергические реакции:

редко — анафилаксия, ангионевротический отек и анафилактический шок.

Использование во время беременности и кормления грудью

Запрещено применение пертузумаба у беременных пациенток, поскольку есть риск развития порока почек, маловодия и даже гибели плода (данные получены во время исследований, проводимых на животных). Если необходимо лечение кормящей матери, рекомендуется отказаться от грудного вскармливания.

Также женщины, которые принимают данный препарат, должны использовать надежную контрацепцию на весь период лечения и в течение 6 месяцев после него.

Влияние препарата на фертильность человека не изучалось, но по данным исследований на животных, влияния на репродуктивную систему не наблюдалось.

Особые указания

Препарат применяется только после лабораторного подтверждения гиперэкспрессии HER-2.

В медицинских документах больного необходимо указывать торговое наименование препарата и его серийный номер.

Инфузия должна осуществляться при наличии доступа к набору оказания экстренной помощи и врача, имеющего опыт химиотерапевтического лечения.

Необходима осторожность при применении пертузумаба у пациентов с нарушением ФВЛЖ. До начала терапии им проводят исследование функции ФВЛЖ, а затем ее регулярный мониторинг. При ухудшении состояния, лечение отменяют до стабилизации.

Инфузионные реакции

В эту группу реакций было отнесено повышение температуры тела, озноб, упадок сил, рвота, головная боль. При развитии таких реакций, необходимо уменьшить скорость введения препарата и даже прервать его, если потребуется. Наблюдение за пациенткой устанавливается до устранения симптомов. При хорошей переносимости препаратов, пациентка должна находиться под наблюдением медперсонала на протяжении всей инфузии и в течение часа (в случае первого введения препарата) или получаса (при повторных кусах).

При развитии тяжелых инфузионных реакций рассматривается вопрос об отмене данного вида противоопухолевого лечения.

Реакции гиперчувствительности и анафилаксии

Наблюдались случаи летального исхода после анафилактической реакции на пертузумаб. В этой связи препарат вводится только при доступности аптечки экстренной помощи. При развитии анафилаксии, помощь необходимо начать оказывать немедленно. Дальнейшее лечение пертузумабом противопоказано.

Фебрильные нейтропении

Фебрильная нейтропения может развиться у пациентов, принимающих таргетную терапию совместно с доцетакселом. Наиболее высокие риски в течение первых 3 курсов. Чаще всего данное осложнение развивалось у больных на фоне диареи и мукозита. В этой связи рекомендуется симптоматическое лечение данных явлений.

Описание препарата ТРАСТУЗУМАБ (TRASTUZUMAB)

Реакции, связанные с инфузией:

в ходе первой инфузии часто возникают озноб, лихорадка, тошнота, рвота, боли, тремор, головные боли, кашель, головокружение, одышка, гипертонус, кожная сыпь и слабость;

редко — снижение АД, хрипы в легких, бронхоспазм, тахикардия, снижение сатурации кислорода, респираторный дистресс-синдром.

Со стороны организма в целом:

редко — боли в спине, инфекции, боли в области шеи, недомогание, снижение веса;
в отдельных случаях — сепсис;
сообщается о возможности развития комы.

Со стороны пищеварительной системы:

часто — диарея (27%), тошнота, рвота, запор, стоматит, абдоминальные боли, гепатотоксичность, диспепсия;

возможны панкреатит, печеночная недостаточность, желтуха.

Со стороны костно-мышечной системы:

часто — артралгия, миалгия, боли в конечностях, оссалгия, мышечные судороги.

Со стороны кожи и ее придатков:

часто — сыпь, эритема, алопеция, нарушение структуры ногтей;

редко — зуд, потливость, сухость кожи, акне, макуло-папулезная сыпь;
возможны дерматит, крапивница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

редко — вазодилатация, суправентрикулярная тахикардия, снижение АД, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, сердцебиение;

в отдельных случаях — уменьшение фракции выброса, выпот в перикарде, брадикардия, цереброваскулярные расстройства, кардиогенный шок, перикардит, артериальная гипертензия.

Со стороны системы кроветворения:

редко — лейкопения, тромбоцитопения;

в отдельных случаях — нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкемия;
возможно снижение уровня протромбина.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы:

часто — парестезии, гипестезии, головная боль, анорексия;

редко — тревога, депрессия, головокружение, сонливость, летаргия, бессонница, мышечный гипертонус, периферическая невропатия;
в отдельных случаях — атаксия, тремор, парез;
возможны менингит, отек мозга, нарушения мышления.

Со стороны дыхательной системы:

частые — кашель, одышка, боли в горле и гортани, носовое кровотечение, выделения из носа, назофарингит;

редко — удушье, фарингит, ринит, синусит, нарушение функции легких, снижение сатурации кислорода, плевральный выпот;
очень редко — бронхоспазм, респираторный дистресс-синдром, острый отек легких, дыхательная недостаточность;
возможны гипоксия, отек гортани, легочные инфильтраты, пневмония, пневмониты, пневмофиброз.

Со стороны мочевыделительной системы:

редко — инфекции мочевыводящих путей;

возможны гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Со стороны органов чувств:

повышенное слезоотделение, конъюнктивит, глухота.

Аллергические реакции:

редко — анафилаксия, ангионевротический отек и анафилактический шок.