Ремикейд, 100 мг, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 1 шт.

Фармакологические свойства препарата Ремикейд

Фармакодинамика. Инфликсимаб представляет собой гибридные мышино-человеческие моноклональные антитела (IgG1), которые с высокой афинностью связывают как растворимые, так и трансмембранные формы фактора некроза опухоли aльфа (ФНО-α), играющего важную роль в развитии аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Инфликсимаб быстро образует стабильные комплексы с человеческим ФНО-α, при этом происходит снижение его биоактивности. Инфликсимаб действует специфично по отношению ФНО-α и не способен нейтрализовать лимфотоксин (ФНО-β). Фармакокинетика. Однократные в/в инфузии инфликсимаба в дозах 1, 3, 5, 10 или 20 мг/кг вызывали пропорциональное дозе повышение его максимальной сывороточной концентрации. Объем распределения в равновесном состоянии не зависит от введенной дозы и свидетельствует о том, что инфликсимаб распределяется преимущественно в сосудистом русле. Зависимости фармакокинетики от времени не выявлено. Пути элиминации инфликсимаба не определены. Значительных различий фармакокинетики у пациентов различных демографических групп, весовых категорий или при незначительно выраженных нарушениях функции печени или почек не выявлено. После однократного введения у детей и взрослых с болезнью Крона не было выявлено особых различий в фармакокинетике препарата. При однократном введении инфликсимаба в дозе 3, 5 и 10 мг/кг значение максимальной концентрации в плазме крови составило 77, 118 и 277 мкг/мл, объема распределения — 3 л, терминального периода полувыведения — 8–9,5 дней. У большинства пациентов после введения в этой дозе инфликсимаб в сыворотке крови выявляется на протяжении 8 нед. При 3-кратном введении дозы инфликсимаба отмечена незначительная кумуляция препарата в сыворотке крови после второй дозы, что в дальнейшем не имело клинического значения. У большинства пациентов с фистульной формой болезни Крона инфликсимаб после введения доз определялся в сыворотке крови на протяжении 12 нед (в интервале 4–28 нед).

Ремикейд инструкция по применению

Фармакологическое действиеРемикейд – лекарственный препарат, обладающий иммуносупрессивным действием. Ремикейд содержит активный компонент инфликсимаб, представляющий собой гибридные мышино-человеческие моноклональные антитела с высокой аффинностью, которые связывают растворимые и трансмембранные формы TNFa (фактора некроза опухоли а). Инфликсимаб быстро образует стабильные комплексы с человеческим TNFa, снижая, таким образом, его биологическую активность. Ремикейд оказывает специфическое действие на TNFa, не влияя на лимфотоксин а. У пациентов с ревматоидным артритом отмечается повышение уровня TNFa в суставах, при этом уровень TNFa увеличивается при обострении заболевания. При применении препарата Ремикейд у пациентов с ревматоидным артритом отмечалось уменьшение инфильтрации в зоне воспаленных суставов, снижение экспрессии молекул, способствующих клеточной адгезии хемоатракции и деградации тканей. Кроме того, при применении инфликсимаба у пациентов отмечалось снижение уровня С-реактивного белка и интерлейкина 6 (IL-6) в плазме и повышение уровня гемоглобина. У пациентов с псориазом препарат Ремикейд приводил к уменьшению эпидермального воспаления и нормализации кератиноцитной дифференциации в псориатических бляшках. При псориатическом артрите кратковременное применение препарата Ремикейд приводило к уменьшению уровня Т-клеток и сосудов в псориатической коже и синовиальной оболочке. Гистологическая оценка образцов толстого кишечника, которые были получены до начала терапии и спустя 4 недели после начала терапии инфликсимабом, показала значительное снижение уровня TNFa. Кроме того, у пациентов с болезнью Крона отмечалось снижение уровня С-реактивного белка, нормализация уровня лимфоцитов, нейтрофилов и моноцитов на фоне терапии препаратом Ремикейд. Применение препарата Ремикейд у таких пациентов также приводило к уменьшению количества клеток, способных к экспрессии интерферонов и TNFa, уменьшению выраженности инфильтрации воспалительных клеток и присутствия маркеров воспаления в пораженных зонах. Эндоскопическое исследование показало заживление слизистой оболочки кишечника у пациентов, которые получали терапию инфликсимабом. При внутривенном введении препарата Ремикейд плазменные концентрации были пропорциональны дозе. Инфликсимаб распределяется преимущественно в сосудистом русле. Путь элиминации инфликсимаба не установлен. Не отмечалось клинически значимых различий фармакокинетики у пациентов различных групп, включая группы разделенные по половозрастному признаку, функции почек и печени. Средний период полувыведения инфликсимаба при введении 3,5 и 10 мг/кг веса составлял 8-9,5 дней. При этом активный компонент препарата Ремикейд у большинства пациентов определялся в плазме спустя 8 недель после однократного введения. При трехкратном введении отмечается некоторая кумуляция инфликсимаба, которая не имеет клинического значения. У детей, страдающих болезнью Крона, фармакокинетика препарата Ремикейд была аналогична таковой у взрослых. Показания к применениюРемикейд рекомендуется назначать сочетано с метотрексатом или в качестве монотерапии (пациентам, которым противопоказана терапия метотрексатом). Ремикейд применяют для уменьшения выраженности симптомов и повышения физической функциональности у пациентов, страдающих ревматоидным артритом. В частности Ремикейд назначают взрослым с активной формой ревматоидного артрита, у которых базовые противоревматические препараты неэффективны, а также взрослым с тяжелой, прогрессирующей или активной формой ревматоидного артрита, которые ранее не получали метотрексата и других базовых противоревматических препаратов (у данных пациентов Ремикейд приводит к замедлению прогрессирования заболевания). Ремикейд назначают взрослым пациентам, страдающим тяжелой активной формой болезни Крона, у которых отсутствует ответ на терапию кортикостероидами и/или иммунодепрессантами или данные препараты противопоказаны. Кроме того, Ремикейд назначают взрослым пациентам с активной формой болезни Крона, которая сопровождается образованием фистул (при условии неэффективности препаратов первого ряда, рекомендованных в подобных случаях). Ремикейд применяют для лечения детей старше 6 лет с активной тяжелой формой болезни Крона, у которых отсутствует ответ на стандартную терапию (кортикостероиды, диета, иммунодепрессанты) или данная терапия противопоказана. Ремикейд в таких случаях следует назначать только в комплексе со стандартной иммуносупрессивной терапией. Препарат Ремикейд назначают взрослым с активной формой язвенного колита (при средне-тяжелом и тяжелом течении заболевания), при непереносимости или неэффективности стандартных схем лечения. Ремикейд назначают пациентам с активной и прогрессирующей формой анкилозирующего спондилоартрита и псориатического артрита, у которых стандартная терапия недостаточно эффективна. Ремикейд может применяться для лечения бляшковидного псориаза (средне-тяжелой и тяжелой формы) при отсутствии ответа на проведение стандартной терапии или при невозможности назначения таковой (при наличии противопоказаний).

Способ примененияРемикейд должен назначаться врачом, имеющим опыт лечения соответствующих заболеваний. Лиофилизат Ремикейд предназначен для приготовления раствора для инфузионного введения (внутривенного капельного введения). Проведение инфузий должно проходить в условиях стационара под контролем медицинского персонала (контроль состояния пациента следует продолжать в течение не менее 2 часов после окончания инфузии). В учреждении, где проводится лечение препаратом Ремикейд, должны быть реанимационные средства и препараты скорой помощи. Пациентов следует проинформировать о возможных побочных эффектах, а также схеме действий в случае их развития.

Дозирование препарат Ремикейд:Продолжительность применения и дозы препарата Ремикейд определяет врач. Пациентам с ревматоидным артритом, которые раньше не применяли препарат Ремикейд, обычно назначают введение инфликсимаба в дозе 3 мг/кг веса в форме 2-х часовой инфузии. Инфузионное введение инфликсимаба в той же дозе повторяют на 2 и 6 неделе терапии, после чего препарат Ремикейд вводят в той же дозе каждые 8 недель. При хорошей переносимости первой инфузии в дальнейшем можно сократить время введения препарата Ремикейд до 60 минут (с сохранением дозы). Терапевтический эффект обычно развивается спустя 12 недель после начала лечения, при отсутствии положительной динамики следует пересмотреть дозу. Допускается постепенное повышение дозы инфликсимаба до 7,5 мг/кг веса 1 раз в 8 недель или сокращение интервалов между введениями до 1 раза в 4 недели с сохранением разовой дозы 3 мг/кг веса. После достижения необходимого эффекта схему терапии и дозы инфликсимаба не изменяют. При активной тяжелой форме болезни Крона (в том числе при образовании фистул), язвенном колите, анкилозирующем спондилоартрите, псориазе и псориатическом артрите назначают однократное введение инфликсимаба в дозе 5 мг/кг веса (в форме 2-х часовой инфузии). Повторную инфузию проводят спустя 2 недели, сохраняя разовую дозу. При наличии положительной реакции на терапию вводят препарат Ремикейд в той же разовой дозе на 6 неделе лечения, после чего вводят Ремикейд каждые 8 недель. В случае если в течение терапии пропадает положительный ответ на препарат, есть смысл рассмотреть вариант повышения дозы инфликсимаба. У пациентов с болезнью Крона, язвенным колитом и анкилозирующим спондилоартритом при отсутствии ответа на лечение после 2-3 инфузий препарат Ремикейд отменяют. У пациентов с псориазом при отсутствии ответа на лечение после 4 инфузий препарат Ремикейд отменяют. В случае прерывания поддерживающей терапии при болезни Крона и ревматоидном артрите эффективно введение соответствующей разовой дозы после перерыва не более 16 недель. При прерывании поддерживающей терапии и введении препарата Ремикейд с перерывом 16-20 недель после последней инфузии повышается риск развития побочных эффектов и снижается эффективность инфликсимаба. Повторное применение препарата Ремикейд после прекращения поддерживающей терапии при различных показаниях недостаточно изучено. Детям старше 6 лет при болезни Крона препарат Ремикейд назначают по той же схеме что и взрослым с разовой дозой 5 мг/кг веса (после первого введения инфузии проводят на 2 и 6 неделе, после чего переходят на введение 1 раз в 8 недель). У детей младше 6 лет применение препарата Ремикейд не изучено.

Способ введения препарата Ремикейд:Препарат следует вводить внутривенно капельно медленно (минимальное время первых инфузии – 2 часа, начиная с четвертой инфузии при хорошей переносимости пациентам с ревматоидным артритом можно уменьшить время введения до 1 часа). Для снижения риска развития побочных эффектов время инфузии может быть увеличено. Приготовления и введение раствора должно проходить в условиях асептики, при проведении инфузии следует использовать систему с апирогенным фильтром, имеющим низкую способность к связыванию белков. Для приготовления инфузионного раствора следует провести расчет необходимой дозы, учитывая, что 1 флакон содержит 100 мг инфликсимаба, а также объем растворенного препарата. Содержимое каждого флакона растворяют в 10 мл воды для инъекций, используя шприц с иглой 0,8 мм или менее. Перед введением растворителя следует снять колпачок и протереть крышку антисептиком. Иглу шприца вводят во флакон через центр резиновой пробки и вводят воду по стенке флакона. Аккуратно прокручивая флакон, порошок растворяют, оставляют на 5 минут, набирают в шприц и растворяют в инфузионном растворе натрия хлорида 0,9% до 250 мл. Для получения точного объема из флакона с инфузионным раствором забирают шприцом объем, равный объему полученного раствора Ремикейд (на воде для инъекций), после чего раствор Ремикейд медленно вводят во флакон с инфузионным препаратом и аккуратно растворяют. Запрещено встряхивать флакон при растворении порошка, так как в противном случае образуется пена. Запрещено использовать препарат Ремикейд в случае образования в растворе видимых нерастворимых частиц или значительном изменении цвета (раствор Ремикейд должен быть прозрачным и бесцветным или слабо-желтого цвета). Ремикейд не содержит консервантов, готовый раствор хранить запрещено. Ввести инфузию Ремикейд следует в течение 3 часов после её приготовления, остатки инфузии утилизируют. Запрещено введение препарата Ремикейд через одну систему с другими препаратами.

Побочные действияПри применении препарата Ремикейд у пациентов отмечалось развитие побочных эффектов связанных с инфузией, в том числе одышка, затрудненное дыхание, головная боль и крапивница, которые могли требовать отмены препарата. Кроме того, при применении инфликсимаба возможно развитие такого нежелательного влияния: На систему крови: лейкопения, лимфоцитоз, лимфоаденопатия, анемия, лимфопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая тромбогемолитическая пурпура, агранулоцитоз, нейтропения. Также возможно развитие гемолитической анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры и панцитопении. На нервную систему: депрессивные состояния, беспокойство, спутанность сознания, апатия, нарушения памяти, нервозность, нарушения режима сна и бодрствования. Кроме того, возможно развитие головной боли, обострения рассеянного склероза, головокружения и менингита. На органы чувств: эндофтальмит, кератоконъюнктивит, конъюнктивит, периорбитальный отек. На сердце и сосуды: приливы, брадикардия, синкопе, цианоз, ощущение сердцебиения, нарушения сердечного ритма, ухудшение состояния у пациентов с сердечной недостаточностью, артериальная гипертензия, гематома/экхимоз, ощущение жара. Кроме того, возможно развитие артериальной гипотензии, спазма сосудов, тромбофлебита, петехий, нарушений периферического кровообращения, тахикардии и сосудистой недостаточности, а также ишемии и инфаркта миокарда, перикардиального выпота и сердечной недостаточности. На систему дыхания: инфекции нижних и верхних дыхательных путей, затрудненное дыхание, синусит, плевральный выпот, интерстициальная болезнь легких. На пищеварительный тракт: боль в эпигастрии, нарушения стула, рвота, тошнота, диспепсические явления, гастроэзофагеальный рефлюкс, дивертикулит, стеноз и перфорация кишечника, панкреатит, желудочно-кишечное кровотечение. На печень и желчевыводящий пути: нарушения функции печени, гепатит, холецистит, повышение активности печеночных ферментов, аутоиммунный гепатит, желтуха, гепатоцеллюлярные нарушения. На костно-мышечную систему: боль в спине, мышцах и суставах. На мочевыделительную систему: пиелонефрит, инфекции мочевыводящих путей. На кожные покровы: уртикария, онихомикоз, грибковые поражения кожи, розацеа, гиперкератоз, бородавки, фурункулез, нарушения пигментации, алопеция. Аллергические реакции: симптомы, подобные сывороточной болезни, волчанкоподобный синдром, аллергический ринит, кашель, ангионевротический отек, анафилактический шок. Кроме того, возможно развитие васкулита, саркоидной реакции и сывороточной болезни, а также синдрома Лайелла, синдрома Стивенса-Джонсона и псориаза. Развитие инфекций и инвазий о время терапии инфликсимабом: грипп, герпес, бактериальные инфекции, туберкулез, кандидозные поражения слизистых оболочек и кожи, оппортунистические инфекции (включая пневмоцистоз, аспергиллез, криптококкоз, гистоплазмоз, кокцидиомикоз и бластомикоз, а также листериоз, сальмонеллез и цитомегаловирусную инфекцию), паразитарные инфекции, реактивация гепатита В. Развитие доброкачественных и злокачественных, а также неспецифических опухолей: лимфома, гепатолиенальная Т-клеточная лимфома, неходжкинская лимфома, лейкемия, болезнь Ходжкина. Другие побочные эффекты: вагинит, повышенная потливость, боль в груди, гипертермия, боль и отечность в месте инъекции, появление антител, изменение фактора комплемента. При развитии побочных эффектов необходим осмотр лечащего врача и оценка тяжести побочных эффектов (на основании этих данных врач принимает решение о возможности продолжения терапии препаратом Ремикейд).

ПротивопоказанияРемикейд не назначают пациентам с указанием в анамнезе на непереносимость инфликсимаба или дополнительных компонентов лиофилизата, а также других мышиных белков. Ремикейд не назначают пациентам, страдающим тяжелыми формами инфекционных заболеваний, включая сепсис, туберкулез (перед началом лечения необходимо исключить туберкулез, в том числе латентную форму туберкулеза), оппортунистические инфекции и абсцессы. Препарат Ремикейд противопоказан при сердечной недостаточности тяжелой или средне-тяжелой формы. В педиатрии допускается применения препарата Ремикейд для лечения детей старше 6 лет, страдающих болезнью Крона. Ремикейд следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелыми формами хронических или рекуррентных инфекций в анамнезе, а также пациентам, которые проживают или путешествуют в регионах, где грибковые инфекции являются эндемическими. Не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами в период терапии препаратом Ремикейд. Следует с осторожностью назначать инфликсимаб пациентам с указаниями в анамнезе на демиелинизирующие нарушения, а также пациентам, у которых в семейном анамнезе есть указания на аутоиммунные заболевания. Ремикейд с осторожностью назначают пациентам с хронической обструктивной болезнью легких (в связи с более высоким риском развития опухолей), сердечной недостаточностью легкой степени тяжести, носительством гепатита В и факторами риска нарушения кроветворения. Нет данных о влиянии препарата Ремикейд на проведение оперативных вмешательств, следует соблюдать осторожность при проведении оперативных вмешательств у пациентов, получающих инфликсимаб. Данных о применении препарата Ремикейд у пациентов с нарушенной функцией почек и печени нет, следует соблюдать осторожность, назначая инфликсимаб пациентам данных групп. Рекомендуется исключить вождение автомобиля и управление потенциально небезопасной техникой в период лечения препаратом Ремикейд.

БеременностьИсследования препарата Ремикейд у беременных женщин не проводились. Теоретически инфликсимаб может влиять на развитие иммунных реакций у плода, поэтому применять Ремикейд в период беременности не следует. В период терапии препаратом Ремикейд, а также в течение 6 месяцев после последнего введения инфликсимаба не следует планировать беременность (для предотвращения беременности следует использовать надежнее контрацептивные методы). У новорожденных, чьи матери получали препарат Ремикейд (в том числе в течение 12 месяцев до зачатия), проведение вакцинации живыми вакцинами в возрасте младше 6 месяцев следует проводить очень осторожно. Данных о проникновении активного компонента препарата Ремикейд в грудное молоко нет. В период лактации применение инфликсимаба не рекомендовано, если избежать терапии нельзя, следует решить вопрос о прерывании грудного вскармливания.

Лекарственное взаимодействиеУ пациентов с ревматоидным артритом, болезнью Крона и псориатическим артритом при сочетанном применении препарата Ремикейд с иммуномодуляторами отмечается снижение образования антител к инфликсимабу. Данный эффект не является обязательным, например, при применении кортикостероидов не отмечается изменения фармакокинетики инфликсимаба. Запрещено сочетанное применение препарата Ремикейд с абатацептом и анакинрой. Ремикейд не следует применять одновременно с проведением иммунизации живыми вакцинами. Раствор Ремикейд запрещено смешивать с другими препаратами (исключая растворы, предназначенные для приготовления раствора Ремикейд).

ПередозировкаНе отмечалось развития острой токсичности при применении высоких доз препарата Ремикейд (в частности после однократного введения препарата в дозе 20 мг/кг массы тела у пациентов не отмечалось развития интоксикации). При развитии передозировки следует контролировать состояние пациента и по показаниям проводить симптоматическую терапию.

Форма выпускаПорошок лиофилизированный для приготовления парентерального раствора Ремикейд во флаконах вместимостью 20 мл, в картонной пачке 1 флакон.

Условия храненияРемикейд следует хранить вдали от детей в помещениях, где поддерживается температура от 2 до 8 градусов Цельсия. Запрещено замораживать порошок. Готовый раствор стабилен в течение 24 часов, однако с микробиологической точки зрения не следует хранить готовый препарат Ремикейд более 3 часов. Неиспользованную часть раствора следует утилизировать. Срок годности порошка Ремикейд в запечатанных флаконах – 3 года.

Состав1 флакон препарата Ремикейд содержит: Инфликсимаба – 100 мг; Дополнительные вещества.

Фармакологическая группаЛекарственные средства, корригирующие процессы иммунитета Иммунодепрессивные лекарственные средства

Действующее вещество: Инфликсимаб

Показания к применению препарата Ремикейд

ревматоидный артрит в активной форме при отсутствии достаточного эффекта от терапии метотрексатом или ревматоидный артрит в активной форме без предыдущей терапии метотрексатом для:

• уменьшения выраженности признаков и симптомов заболевания;
• предупреждения структурного повреждения суставов (эрозии и уменьшение межсуставной щели);
• улучшения функционального состояния.

Ремикейд относится к противоревматической терапии, контролирующей болезнь. Анкилозирующий спондилит в активной форме для:

• уменьшения выраженности признаков и симптомов заболевания;
• улучшения функционального состояния.

Псориатический артрит в активной форме для:

• уменьшения выраженности признаков и симптомов артрита;
• улучшения функционального состояния;
• уменьшения выраженности симптомов при псориазе в соответствии с индексом PASI (индекс, комплексно оценивающий симптомы относительно площади поверхности тела).

Тяжелый бляшечный псориаз у взрослых, когда необходима системная терапия, а также у пациентов со среднетяжелым течением заболевания, когда фототерапия оказалась недостаточно эффективной, или при наличии противопоказаний к ее проведению, для:

• уменьшения выраженности признаков и симптомов заболевания;
• повышения качества жизни.

Болезнь Крона (средней тяжести и тяжелая) у детей и взрослых пациентов, не поддающаяся лечению традиционной терапией, для:

• уменьшения выраженности признаков и симптомов заболевания;
• достижения и поддержки клинической ремиссии;
• заживления поражений слизистых оболочек у взрослых;
• повышения качества жизни.

Прием Ремикейда позволяет уменьшить или отменить применение ГКС. Болезнь Крона с образованием фистул у взрослых пациентов с целью:

• уменьшения количества кишечно-кожных и ректовагинальных дренирующихся фистул, (то есть способствует закрытию фистул);
• поддержания достигнутого эффекта закрытия фистул;
• уменьшения выраженности признаков и симптомов заболевания;
• повышения качества жизни.

Язвенный колит в активной форме при недостаточной эффективности традиционной терапии для:

• уменьшения признаков и симптомов заболевания;
• индукции и поддержания клинической ремиссии;
• индукции заживления слизистой оболочки;
• повышения качества жизни;
• уменьшения или прекращения применения ГКС;
• уменьшения количества госпитализаций по поводу язвенного колита.

Применение препарата Ремикейд

Лечение должно проводиться под контролем врачей с опытом диагностики и лечения заболеваний, при которых применяется Ремикейд. Ремикейд применяют для в/в введения у взрослых пациентов (≥18 лет) и детей с 6 лет при болезне Крона. После введения препарата пациент должен находиться под наблюдением врача не менее 1 ч для своевременного выявления вероятных побочных эффектов. Разовая доза Ремикейда для лечения ревматоидного артрита составляет 3 мг/кг массы тела. Препарат вводят по схеме на 0–2–6-й неделе и далее каждые 8 нед. Для оптимизации клинического ответа доза Ремикейда может постепенно быть увеличена до 10 мг/кг массы тела, или применяться доза 3 мг/кг массы тела с интервалом 4 недели. Ремикейд следует применять одновременно с применением метотрексата. Терапевтический эффект, согласно имеющихся данных, обычно достигается в течение 12 недель лечения. Если пациент имеет неадекватный клинический ответ или после этого периода утратил его — дозу Ремикейда можно увеличить, как описано выше. После достижения адекватного клинического ответа лечение продолжают с применением подобранной дозы или частоты введения. Следует пересмотреть необходимость продолжения лечения у пациентов, у которых в течение первых 12 недель терапии (или после смены дозы) не наблюдается улучшения состояния. Для лечения анкилозирующего спондилита Ремикейд вводят в дозе 5 мг/кг массы тела. Препарат вводят по схеме на 0–2–6-й неделе и далее каждые 6–8 нед. Для лечения псориатического артрита разовая доза Ремикейда составляет 5 мг/кг массы тела. Препарат вводят по схеме на 0–2–6-й неделе и в дальнейшем с интервалом 8 нед. Для лечения псориаза препарат вводят в дозе 5 мг/кг массы тела по схеме на 0–2–6-й неделе и далее с интервалом 8 нед. Для лечения тяжелой и средней тяжести болезни Крона (у взрослых) рекомендовано введение в дозе 5 мг/кг массы тела по схеме на 0–2–6-й неделе и далее поддерживающая терапия с интервалом 8 нед. При недостаточном клиническом ответе на поддерживающую терапию доза может быть повышена до 10 мг/кг массы тела. Альтернативной схемой является введение начальной дозы 5 мг/кг массы тела с дальнейшим введением поддерживающих доз 5 мг/кг массы тела при повторном появлении признаков или симптомов заболевания. Однако данные относительно повторного применения препарата в интервале 16 нед ограничены. Для лечения болезни Крона с образованием свищей (у взрослых) препарат вводят в дозе 5 мг/кг массы тела по схеме на 0–2–6-й неделе. Если после введения этих 3 доз не получают положительного клинического эффекта, терапию Ремикейдом прекращают. Тактика продолжения лечения: дополнительные инфузии 5 мг/кг массы тела каждые 8 нед или повторное назначение Ремикейда, если признаки или симптомы заболевания возникают снова — 5 мг/кг массы тела каждые 8 нед. При болезни Крона опыт повторного применения Ремикейда при повторном возникновении признаков или симптомов заболевания ограничен; данных относительно сравнения преимуществ/риска альтернативной стратегии для продолжения лечения недостаточно. При тяжелой и средней тяжести болезни Крона у детей рекомендовано введение в дозе 5 мг/кг массы тела в режиме 0–2–6-я неделя и далее поддерживающая терапия с интервалом 8 недель. При недостаточном клиническом ответе может быть принято решение об увеличении дозы до 10 мг/кг массы тела. Ремикейд следует применять одновременно с иммуномодуляторами, включая 6-меркаптопурин, азатиоприн или метотрексат. Для лечения язвенного колита препарат вводят в дозе 5 мг/кг массы тела по схеме на 0–2–6-й неделе и далее с интервалом 8 нед. Некоторым пациентам доза может быть повышена до 10 мг/кг массы тела для поддержания клинического ответа и ремиссии. Повторное применение Ремикейда при болезни Крона и ревматоидном артрите. В случае рецидива заболевания Ремикейд может быть снова назначен в течение 16 нед после введения последней дозы. Повторное применение альтернативных инфликсимабу формул через 2–4 года без применения препарата после первого курса сопровождалось развитием аллергических реакций замедленного типа у 10 из 41 пациента с болезнью Крона (по данным клинических испытаний). Риск развития этих реакций в интервале от 16 нед до 2 лет не известен. Поэтому проведение повторного лечения с интервалом 16 нед не рекомендуется. Повторное применение Ремикейда при язвенном колите. В данное время нет данных, подтверждающих иные схемы применения, кроме введения препарата каждые 8 нед. Повторное применение при анкилозирующем спондилите. В данное время нет данных, подтверждающих иные схемы применения, кроме введения препарата каждые 6–8 нед. Повторное применение при псориазе и псориатическом артрите. В данное время нет данных, подтверждающих иные схемы применения, кроме введения препарата каждые 8 нед. Способ введения Препарат вводят в/в капельно в течение не менее 2 ч, со скоростью не более 2 мл/мин. Продолжительность инфузии может быть уменьшена для снижения риска инфузионных реакций, особенно, если подобные реакции возникали ранее. Приготовление инфузионного р-ра:

1. Следует рассчитать дозу, необходимое количество флаконов Ремикейда (каждый флакон содержит 100 мг инфликсимаба) и объем растворенного препарата.
2. Содержимое флакона растворяют в 10 мл воды для инъекций, используя шприц с иглой 21-го калибра (диаметр 0,8 мм) или меньше, направляя струю воды по стенке флакона. Осторожно перемешать р-р, вращая флакон до полного растворения лиофилизированного порошка (флакон не встряхивать и не взбалтывать). При растворении может образоваться пена, поэтому готовый р-р должен отстояться на протяжении 5 мин. Полученный р-р должен быть бесцветным или бледно-желтого цвета, опалесцирующим. В нем может присутствовать небольшое количество мелких полупрозрачных частичек. Р-р, в котором присутствуют темные частички, а также р-р с измененным цветом использованию не подлежат.
3. Довести общий объем приготовленной дозы р-ра Ремикейда до 250 мл путем добавления 0,9% р-ра натрия хлорида для инъекций. Для этого из стеклянного флакона или инфузионного мешочка, который содержит 250 мл 0,9% р-ра натрия хлорида, удаляют объем, равный объему приготовленного р-ра Ремикейда (на воде для инъекций). После этого медленно прибавляют приготовленный ранее р-р Ремикейда во флакон или инфузионный мешочек с необходимым объемом 0,9% р-ра натрия хлорида и осторожно перемешивают.
4. В связи с тем, что препарат не содержит консерванта, инфузионный р-р рекомендуется вводить незамедлительно (не позднее 3 ч после приготовления). Если растворение и разведение проводились в строгих асептических условиях, р-р может быть использован на протяжении 24 ч при сохранении при температуре 2–8 °C. Не сохранять для дальнейшего применения неиспользованный остаток препарата.
5. Не следует вводить Ремикейд сочетанно с другими лекарственными средствами через одну инфузионную систему.
6. Инфузионный р-р перед введением должен быть визуально проверен.
7. В случае наличия непрозрачных частиц, посторонних включений и измененного цвета он не подлежит применению.
8. Неиспользованный инфузионный р-р дальнейшему использованию не подлежит.

Инфликсимаб (Ремикейд) в лечении рефрактерных форм болезни Крона

Белоусова Е.А., Морозова Н.А., Никитина Н.В.

Болезнь Крона (БК) — хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся трансмуральным гранулематозным воспалением с сегментарным поражением разных отделов пищеварительного тракта.

Воспалительный процесс при БК локализуется преимущественно в кишечнике, хотя могут поражаться все отделы желудочно-кишечного тракта, включая пищевод, желудок, ротовую полость, язык.

Гистологическая картина БК харктеризуется неспецифическим иммунным воспалением с вовлечением в процесс всех слоев кишечной стенки. Воспаление имеет регионарный характер, при котором зоны воспалительной инфильтрации чередуются с относительно не измененными участками кишки. В зоне инфильтрации образуются глубокие язвы-трещины, также проникающие через все слои кишечной стенки. Патогномоничным гистологическим признаком является наличие эпителиоидных гранулем, состоящих из гигантских многоядерных клеток типа Пирогова-Ланганса [1].

В клинической картине заболевания доминируют диарея, постоянные локализованные боли в животе, соответствующие месту поражения, лихорадка, прогрессирующая анемия [2]. Характер гистологических изменений и глубина поражения кишечной стенки определяют спектр осложнений БК: стриктуры с последующим развитием кишечной непроходимости, абдоминальные инфильтраты, межорганные и наружные (кишечно-кожные) свищи и абсцессы. При поражении аноректальной области формируются парапроктиты, свищи, стриктуры прямой кишки и глубокие анальные трещины. Даже при адекватном лечении у большинства больных заболевание имеет прогрессирующий характер с развитием осложнений или формированием непрерывных форм заболевания.

Патогенез гранулематозного воспаления при БК опосредован двумя основными факторами: во-первых, нарушением клеточного иммунитета и дисбалансом Т-хелперов 1 и 2 типов с преимущественной активацией Т-хелперов 1 типа; во-вторых, с нарушением баланса цитокинов в слизистой оболочке кишки с преобладанием провоспалительных медиаторов преимущественно макрофагального происхождения и дефицитом противовоспалительных регуляторных цитокинов [4,5,23,34]. В нормальной слизистой оболочке содержание клеточных субпопуляций, а соответственно, и соотношение провоспалительных и противовоспалительных цитокинов сбалансировано, что обеспечивает адекватный иммунный ответ на антигенное раздражение [19,34]. Группу цитокинов с провоспалительным действием составляют интелейкины (ИЛ): ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и др., фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-a), интерферон- гамма (ИФ-g). К противовоспалительным и регуляторным цитокинам относятся ИЛ-10, ИЛ-11, эндогенные антагонисты рецепторов ИЛ-1 (ИЛ-1рa), трансформирующий ростовой фактор-b (ТРФ-b) [21].

Патогенетические механизмы воспалительных и аутоиммунных заболеваний разделяют по доминирующему субклассу активированных Т-лимфоцитов в очаге поражения и, соответственно, по профилю вырабатываемых ими цитокинов [4]. Так, ревматоидный артрит и БК ассоциированы с Т-хелперным иммунным ответом 1-типа, при котором основными медиаторами являются ИЛ-2 и ИФ-g [23]. Общность нарушений иммунных механизмов при этих заболеваниях определяют общие подходы к их лечению.

Среди цитокинов с воспалительным действием одним из наиболее активных является ФНО-a. Его считают ключевым в процессе воспаления при ревматоидном артрите, других аутоиммунных заболеваниях и БК. Этот цитокин существует в двух видах: в трансмембранной форме и в форме растворимого тримера [4,36]. ФНО-a синтезируется разными типами клеток: макрофагами, Т-хелперами 1 типа, клетками эндотелия, но моноциты/макрофаги, безусловно, являются его основным источником.

В нормальных физиологических условиях ФНО функционирует как иммунорегуляторный медиатор и обеспечивает рост, пролиферацию и дифференцировку разных типов клеток, активирует нейтрофилы, Т и В-лимфоциты, лизирует опухолевые и инфицированные бактериями и вирусами клетки, участвует в регуляции апоптоза. В патологических условиях ФНО-a ведет себя как активный провоспалительный агент. Биологические реакции, связанные с его избыточной продукцией и патологическим действием включают [4,34,36]:

• активацию нейтрофилов, Т и В-лимфоцитов, в том числе, Тх1 и синтез соответствующих провоспалительных медиаторов- ИЛ-2, ИФ-g;
• активацию макрофагов и индукцию синтеза ИЛ-1 и ИЛ-6;
• стимуляцию воспалительных реакций и симптомов эндотоксемии — лихорадки, похудания, лейкоцитоза, сепсиса;
• образование острофазных воспалительных белков печенью (С-реактивного белка, серомукоида, a-1-антитрипсина);
• индукцию синтеза свободных кислородных радикалов;
• увеличение экспрессии молекул адгезии на лейкоцитах и клетках эндотелия;
• увеличение сосудистой проницаемости и миграции лейкоцитов из сосудистого русла в очаг воспаления;
• торможение апоптоза воспалительных клеток;
• индукцию экспрессии HLA II класса на нейтрофилах;
• стимуляция остеопороза и остеомаляции.

В формировании гранулем при БК ФНО-a играет главенствующую роль [36]. Гранулема состоит из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток, которые формируются из Т-клеток (CD4+) и моноцитов/макрофагов. Взаимодействие между ними регулируется цитокинами: ФНО-a и ИФ-g и ИЛ-1b. Присутствие ФНО-a обязательное условие образования гранулемы.

Базисная патогенетическая терапия БК включает три группы лекарственных препаратов: кортикостероидные гормоны, препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) и иммуносупрессоры [2]. 5-АСК (сульфасалазин, месалазин) применяет для лечения БК с легким течением, но даже в этих случаях терапия не всегда бывает достаточной.

Кортикостероидные гормоны (преднизолон и его метилированные аналоги, гидрокортизон, будесонид) были и остаются наиболее широко применяемыми средствами для лечения БК с тяжелым и среднетяжелым течением заболевания. Механизм действия кортикостероидов и аминосалицилатов заключается в ингибировании синтеза воспалительных медиаторов, включая метаболиты арахидоновой кислоты (лейкотриены, фактор активации тромбоцитов) и подавляющее большинство цитокинов макрофагального происхождения [30,36].

Несмотря на широкий спектр противоспалительных и иммуносупрессивных влияний стероидные гормоны часто не дают позитивных результатов, а длительный прием препаратов чреват развитием серьезных побочных эффектов. При отсутствии ответа на лечение гормонами назначают препараты резерва — иммуносупрессоры (азатиоприн, метотрексат) [26,27,33]. Применение иммуносупрессоров, к сожалению, не решает полностью проблему лечения рефрактерных форм БК. Частота достижения клинического эффекта и выхода в ремиссию как для азатиоприна, так и для метотрексата колеблется в интервале 40-70% [12,14,26,27]. Кроме того, применение иммуносупрессоров в определенной мере ограничено широким спектром побочных эффектов, свойственных цитостатикам (тошнота, рвота, диарея, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия, гепатотоксическое действие и др.). Побочные эффекты развиваются с частотой 6-20%.

Действие азатиоприна и метотрексата развивается медленно, улучшение может быть заметно не ранее, чем через 3-4 недели, для получения максимального эффекта азатиоприна необходим срок 3-4 мес. (для метотрексата несколько меньше), из-за чего иммуносупрессоры не могут применяться в острых ситуациях, они используются для лечения хронических вялотекущих активных форм БК. Таким образом, лечение иммуносупрессорами лимитировано побочными эффектами, медленно развивающимся действием и недостаточной эффективностью. Практически, альтернативным методом лечения пациентов с резистентным течением БК является оперативное лечение.

Развитие рефрактерности к лечению наблюдается в популяции больных БК в среднем в 35% и приводит к тяжелым осложнениям, оперативным вмешательствам и выходу на инвалидность лиц молодого трудоспособного возраста [2]. В исследованиях В. Moun с соавторами показано, что риск рецидива в течение первого года после установления диагноза составляет при БК 47% [16]. Среди пациентов с БК, леченых глюкокортикостероидами, лишь у 44% наблюдается стойкая ремиссия в течение первого года, в то время, как у 36% формируется стероидозависимость и у 20% стероидорезистентность [10,17]. Анализ естественного течения БК показывает, что, у большинства пациентов отмечается рецидивирующее течение с разной длительностью ремиссий, а у 10-15% больных на фоне лечения заболевание имеет непрерывный характер с постоянной более или менее выраженной активностью [18]. Независимо от характера течения БК примерно у 60% больных в связи с развитием осложнений возникает необходимость в оперативном лечении, особенно в случаях поражения толстой и подвздошной кишки [15]. Отсутствие эффекта от кортикостероидной и иммуносупрессивной терапии даже без осложнений также является показанием к операции — резекции пораженного участка. Нет, однако, никакой гарантии, что после операции не возникнет рецидив в зоне анастомоза или в любом другом месте ЖКТ, т.к. естественное течение БК не прерывается после операции. Частота послеоперационных рецидивов составляет 20-40% в течение 5 лет после резекции и, как минимум, 1/3 больных нуждается в повторной операции [25].

Несовершенство существующих методов лечения и необходимость снижения числа операций выдвигают на первый план поиски новых подходов к терапии. Все новые возможности учитывают современные представления о патогенезе БК и участии цитокинов в этом процессе и направлены на оптимизацию лечения рефрактерных форм ВЗК, на преодоление стероидорезистентности.

Прогресс в лечении БК заключается в выработке принципиально новой «биологической» лечебной стратегии. Эта стратегия основана на концепции о ведущей роли воспалительных цитокинов (ФНО-a, ИЛ-1 и др.) в патогенезе кишечного воспаления и о возможной блокаде их биологических эффектов специфическими ингибиторами или противовоспалительными цитокинами [23,31,36]. Теоретически, любые звенья воспалительного каскада являются селективными мишенями и точками приложения лекарственных препаратов биологического действия. Биологических методов на сегодняшний день достаточно много, но лишь некоторые из них уже вошли в клиническую практику.

В рамках биологической стратегии наиболее перспективной на сегодняшний день представляется стратегия ингибирования фактора некроза опухоли, поскольку именно это цитокин является если не основным, то одним из ведущих в развитии гранулематозного воспаления при БК [34,36]. Применение антител к ФНО-a — это реальный путь ограничения гранулематозного воспаления путем связывания растворимых тримеров ФНО и, опосредовано, ингибирования активации CD4+.

В настоящее время в клиническую практику вошел рекомбинантный препарат инфликсимаб (Ремикейд), представляющий собой химерные моноклональные мышиные антитела к ФНО-a, соединенные с человеческим иммуноглобулином G1 (25% мышиного белка и 75% человеческого иммуноглобулина). Инфликсимаб специфически связывает человеческий ФНО-a, причем обладает очень высокой аффинностью к растворимому ФНО-тримеру, но блокирует и мембрансвязанный ФНО. Препарат вызывает лизис клеток воспалительного инфильтрата, усиливает апоптоз активированных Т-лимфоцитов [11,23,34].

Ремикейд зарегистрирован в России в 2001 г. по двум основным показаниям — ревматоидный артрит и БК, сходных по механизмам развития воспаления. При БК инфликсимаб используется в случаях заболевания, устойчивого к действию стероидных гормонов и иммуносупрессоров, активен как при среднетяжелых, так и при тяжелых формах БК [26,27,28]. Препарат обладает пролонгированным действием. При не осложненном течении БК достаточно однократного внутривенного введения для достижения ремиссии. При наличии свищей рекомендуется 3 инфузии с интервалом в 2 недели [20]. Оптимальная доза, по данным контролируемых исследований, составляет 5 мг/кг массы тела, увеличение дозы до 10 мг/кг не приводит к повышению частоты клинического ответа [23]. Действие инфликсимаба развивается быстро, уже через 2 недели можно наблюдать начало клинического эффекта. Продолжительность его действия до 30 недель после однократной инфузии, однако через 8-12 недель концентрация препарата в сыворотке снижается, поэтому для поддержания клинического ответа и ремиссии рекомендуются повторные инфузии каждые 8 недель [23].

В контролируемых мультицентровых испытаниях частота ответа на инфликсимаб при стероидорезистентных формах БК колеблется в интервале 50-82%, частота достижения клинической ремиссии составляет 25-48% [13,20,35].

В самом крупном клиническом исследовании (ACCENT I) показано, что при БК Частота поддержания ремиссии в результате терапии Ремикейдом в течение 30 недель после однократного введения составляет 39-44% и не зависит от начальной дозы препарата — 5 или 10 мг/кг. По сравнению с плацебо в группах, получавших Ремикейд, в 3 раза больше пациентов, у которых на 54 неделе продолжалась ремиссия БК. Кроме того, исследование ACCENT I показало, что терапия инфликсимабом безопасна, хорошо переносится и позволяет отказаться от кортикостероидов [13]. К 22 неделе у всех пациентов, получавших инфликсимаб, стероиды были отменены и поддерживающая терапия Ремикейдом в 2,2 раза увеличивает возможность ремиссии на 30 и 54 неделях и позволяет отменить ГКС.

Инфликсимаб значительно снижает индекс гистологической активности у больных БК в виде илеоколита, при этом исчезает патологическая экспрессия HLA DR и уменьшается содержание ФНО и молекул адгезии в колонобиоптатах [7,8]. В одном из исследований показано, что под влиянием инфликсимаба снижение эндоскопической активности коррелирует с индексом клинической активности (индексом Беста) и гистологическим уменьшением воспалительного инфильтрата [9]. Cнижение гистологической активности показано также в исследованиях с меченым технецием по количеству лейкоцитов, мигрирующих в зону воспаления [32]. Длительное лечение инфликсимабом в течение 44 недель оказалось эффективным и хорошо переносимым методом купирования симптомов БК и достижения ремиссии у пациентов, не ответивших на традиционное лечение [33]. Опыт лечения 500 больных рефрактерной БК в клинике Мэйо также продемонстрировал высокую клиническую эффективность и хорошую переносимость инфликсимаба [21]. Успешные результаты получены у больных БК с развитием воспаления в области илеоанального резервуара и при перианальной локализации БК [22,24].

Побочных эффекты инфликсимаба изучены по данным нескольких плацебо-контролируемых исследований, в которые был включен 771 пациент с ревматоидным артритом и БК [29]. Реакции, связанные с непосредственным введением препарата и наблюдаемые в течение первых 2 часов после инъекции (лихорадка, головная боль, уртикарная сыпь, одышка, гипо- или гипертензия) отмечались в 17% случаев против 7% при применении плацебо. В течение 27 недель наблюдения после последней инъекции у 26% пациентов, получавших инфликсимаб против 16%, получавших плацебо, зафиксированы различные инфекции (чаще всего респираторные) и гнойно-воспалительные процессы, которые, в большинстве случаев, не носили серьезного характера. Менее, чем у 2% больных потребовалась отмена препарата в связи с развитием побочных реакций. По данным S. Hanauer с соавторами, различные инфекции, требовавшие дополнительного лечения, развивались у 29% больных, у 12% отмечены посттрансфузионные реакции [13].

Наибольшую опасность представляет реактивация старых очагов туберкулеза под влиянием инфликсимаба. Больные (особенно, имевшие туберкулез в анамнезе) перед началом лечения должны быть тщательно обследованы рентгенологически и с помощью туберкулиновых проб, и при необходимости консультированы фтизиатром.

Примерно у 13% пациентов, получавших инфликсимаб, отмечено появление антител к нему (НАСА — Human antihimeric antibodies), однако наличие этих антител не снижало эффективности препарата [23].

Закончились многоцентровые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования ACT I и ACT II, в которых оценивалась эффективность и безопасность Ремикейда при активном язвенному колите (ЯК). В них было включено 364 пациента со средне-тяжелым и тяжелым течением ЯК, не отвечавших на по крайней мере один препарат стандартной базисной терапии. Ремикедй вводили в дозировке 5 или 10 мг, результаты оценивали на 22 и 46 неделе лечения.

К 8 неделе ремиссии достигли от 30 до 40% пациентов, получавших Ремикейд, и более 60% достигли эндоскопического заживления, достигнутое улучшение сохранялось до конца исследований. В настоящий момент данное показание находится в процессе регистрации в странах Европейского Союза.

Российский опыт применения Ремикейда при БК основан на результатах клинических испытаний IV фазы, проведенных в трех исследовательских центрах (ГНЦ колопрктологии, МОНИКИ, Областная больница г. Липецка) [6]. В исследование было включено 23 пациента БК, не ответивших на лечение кортикостероидами, с локализацией процесса в подвздошной и толстой кишке (21 больной) и с сочетанным поражением толстой кишки и верхних отделов ЖКТ (2 больных). У 1 пациента заболевание осложнилось формирование ректовагинального свища. Индекс Беста у всех больных соответствовал тяжелому или среднетяжелому течению (220-450 баллов). Результаты проведенного исследования показали, что Ремикейд хорошо купирует рефрактерные обострения БК, клинический эффект был достигнут у 12 больных (52%). Двое больных были оперированы, у остальных эффект был умеренный. В течение последующего года после однократной инфузии ремиссия сохранялась у 35% пациентов. В целом, полученные результаты соотвествуют данным международных контролируемых исследований. Побочные эфекты были зафиксированы в одном случае.

Наш собственный опыт примения Ремикейда также свидетельствует о его эффективности при рефрактерных формах БК [3]. Мы наблюдали 8 пациентов БК (колитом или илеоколитом), резистентных к стероидам с индексом активности 220-400. Через 4 недели после введения ремикейда положительная динамика отмечена у 5 из 8 больных (62,5%) — уменьшение или исчезновение болевого синдрома, уменьшение частоты стула. Через 8 недель боль в животе сохранялась у 3 больных, стул 2-3 раза в сутки у 4 больных. Индекс активности снизился к концу 8 недели на 50-86 пунктов у 5 больных, менее чем на 50 пунктов у 2 больных, 1 больной был оперирован в связи с неэффективностью лечения. Таким образом, у подавляющего большинства больных в течение 8 недель была достигнута положительная динамика. Через 16 и 24 недели у 5 больных индекс активности снизился до 150 и менее, у них же в течение года отмечается ремиссия, поддерживаемая 5-АСК. Побочных эффектов не было отмечено ни в одном случае.

В настоящее время разрабатывается большое количество «биологических» методов лечения, основанных на влиянии на различные цитокины. Все новые направления в лечении БК, по-видимому, перспективны, но пока обоснованы только теоретически и не получили практического развития. Единственным достаточно эффективным и безопасным методом при рефрактерном течении БК и уже имеющим клиническое подтверждение является инфликсимаб.

Литература 1. Аруин Л.О., Капуллер Л.Л., Исаков В.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М., Триада-Х.- 1998, 496 с. 2. Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона// М.,Триада, 130 с. 3. Морозова Н.А., Белоусова Е.А., Никитина Н.В., Златкина А.Р. Опыт применения ремикейда (инфликсимаба) у больных болезнью Крона. // Гастроэнтнрология Санкт-Петербурга, 2004, № 9, материалы 6-ого Международного Славянско-Бантийского научного форума. 4. Насонов Е.Л. Нарушения иммунитета при аутоиммунных заболеваниях // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии,1999,т.IX, № 4, прилож.7, с.43-48 5. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухолей-a новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита // РМЖ, 2000, т.8, № 17, с.718-722. 6. Халиф И.Л. Ремикейд: лечение болезни в третьем тысячелетии (Устное сообщение, Российская гастроэнтерологическая неделя, 2004) 7. Baert F.J., D’Haens G., Peeters M., Hiele M.I. et all. Tumor necrosis factor-a antibody (infliximab) therapy profoundly down-regulates the inflammation of Crohn’s ileocolitis.// Gastroenterology.- 1999.- v. 116.- p. 22-28 8. Chey W.Y., Hussain A., Ryan C., Potter G.D. et all. Infliximab for refractory ulcerative colitis // Am. J. Gastroenterol.-2001.- v. 96.- p.1860-1866 9. D’Haens G., van Deventer S.J.H., van Hogezand R., Chalmers D. et all. Endoscopic and histological healing with Infliximab anti-tumor necrosis factor antibodies in Crohn’s disease: a European multictnter trial. // Gastroenterology.- 1999.- v. 116.- p. 1029-1034 10. Faubion W.A., Loftus E.V., Harmsen W.S., Zinsmeister A.R. et all. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population based study // Gastroenterology. -2001.- v. 121.- p. 255-260 11. Feagan B.G. Infliximab in the treatment of Crohn’s disease.// Scand. J. Gastroenterol. 2000.- v.14.-suppl. C.-6B 12. Feagan B.G., Fedorak R.N., Irvine E.J., Wild G. et all. A comparison of methotrexate with placebo for the maintenance of remission in Crohn’s disease // N. Engl. J. Med.- 2000.- v.342.- p. 1627-1632 13. Hanauer S.B., Lichtenstein G.R., Colombel J.F. et all. Maintenance infliximab (Remicade) is safe, effective and steroid-sparing in Crohn’s disease: preliminary results from the Accent I trial // Gastroenterolgy.-2001.-v.120.-Suppl.1.-p.99 14. Lemann M., Zenjari T., Cosnes J., Mesnard B. Methotrexate in Crohn’s disease: long-term efficacy and toxity.- m. J. Gastroenterol. 2000.- v. 95.- p.1730-1734 15. Mechjian H.S., Switz D.M., Watts H.D., Deren J.J. et all. National Cooperative Crohn’s disease Study. Factors determining recurrence of Crohn’s disease after surgery.//Gastroenterology.- 1979.-v.77.-(4 Part 2).- p.907-913 16. Moum B., Ecbom A., Vatn M.H. et all. Clinical course during the 1st year after diagnosis of ulcerative colitis and Crohn’s disease. Results of a large prospective population-based study in southeastern. Norway 1990-93 // Scand. J. Gastroenterol..- 1997.- v. 32.- p. 105-112 17. Munkholm P., Langholz E., Davidsen M., Binder V. Frequency of glucocorticoid resistence and dependency in Crohn’s disease //Gut.-1994.- v.35.- p. 360-362 18. Munkholm P., Langholz E., Davidsen M., Binder V. Disease activity courses in a regional cogort of Crohn’s disease patients.// Scand.J.Gasrtroenterol. -1995.- v.30.-p.699-706 19. Papadakis K.A., Targan S.R. Role of cytokines in the pathogenesis of inflammatory bowel disease // Ann. Rev. Med.-2000.- v.51.- p.289-298 20. Present D.H., Rutgeerts P., Targan S., Hanauer S.B. et all. Infliximab for the treatment of fistulas in patiens with Crohn’s disease.- N. Engl. J. Med.- 1999.- v. 340.- 1398-1405 21. Ricart E., Panaccione R., Loftus E., Tremain W. Infliximab for Crohn’s disease in clinical practice at the Mayo Clinic: the first 100 patients.// Am. J. Gastroenterol.- 2001.- v.96.- p. 722-729 22. Ricart E., Panaccione R., Loftus E., Tremain W. Successful management of Crohn’s disease of the ileoanal pouch with infliximab // Gastroenterology.- 1999.- v. 117.- p. 429-432 23. Rutgeerts P. A critical assessment of new therapies in inflammatory bowel diseases.// J. Gastroenterol Hepatol.-2002.- v.17. suppl. — S177 QR 24. Rutgeerts P. Management of perianal Crohn’s disease // Scand. J. Gastroenterol.- 2000.- v. 14, (Suppl. C).- 7C. 25. Rutgeerts P., Geboes K., Vantrappen G., Beyls J. et all. Predictability of postoperative course of Crohn’s disease // Gastroenterology. 1990.- v. 99. — p. 956-963 26. Sanborn W.J. Steroid-dependent Crohn’s disease. // Scand. J. Gastroenterol..- 2000.- v. 14.- (Suppl. C).- 17C. 27. Sands B.E Medical therapy of steroid-resistant Crohn’s disease. // Scand. J. Gastroenterol.- 2000.- v. 14.- (Suppl. C).- 33C. 28. Sands B.E., Tremaine W.J., Sanborn W.J., Rutgeerts P. et all. Infliximab in the treatment of severe steroid-refractory ulcerative colitis: a pilot study // IBD.- 2001.-v.7.- p.83-88 29. Schaible T.F. Long-tern safety of infliximab // Scand. J. Gastroenterol.- 2000.- v. 14.- (Suppl. C).- 29 C. 30. Schreiber S. Aspects of the immunology of inflammatory bowel diseases. // Recent Advances in the Pathophysiology of Gastrointestinal and Liver Diseases. -Nantes.- July 1997.- p.133-171. 31. Schreiber S.,Campieri M., Colombel J.F., van Deventer S.J.H. et all. Use of anti-tumor necrosis factor agents in inflammatory bowel diseases. European guidelines for 2001-2003. //Int. J. Colorectal Dis.-2001.- v.16.- № 1.- p. 1-11 32. Schluter U., Ledeboer M., Arndt J., Griffioen G. et all. Very rapid anti-inflammatory effect of infliximab (Remicade) in Crohn’s disease as assessed by 99M TC-WBC-scintigraphy // 8-th UEGW, Brussels, Nov. 2000. 33. Steinhart H. Steroid resistant and steroid dependent Crohn’s disease. // IBD, salicylates and other relevant therapies-Proceeding of the International IBD Symposium.- London.- 1999.- p.83-90 34. Targan S.R. Biology of inflammation in Crohn’s disease: mechanism of action of anti- TNF-a therapy. // Scand. J. Gastroenterol.- 2000.- v. 14.- (Suppl. C).- 13C. 35. Targan S.R., Van Deventer S.J.H., et all. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor a for Crohn’s disease.// N.Engl.J.Med. -1997.-v.337.-p.1029-1035 36. Van Deventer S.J.H Tumor necrosis factor and Crohn’s disease.- Gut. -1997. — 40 (4) . — p.443-448

Побочные эффекты препарата Ремикейд

В клинических исследованиях инфликсимаба побочные эффекты отмечены у 60% больных, получавших препарат, и у 40% больных, получавших плацебо. В таблице приведены вероятные побочные эффекты как частые (частота 1/100, но ≤1/10), так и нечастые (частота 1/1000, но ≤1/100) и редкие (1/10 000 и ≤1/1000) побочные эффекты. Частота побочных реакций устанавливалась при сравнении данных при применении плацебо. Большинство из них были легкими или средней тяжести и относились к респираторной системе, коже и ее придаткам. Наиболее частыми побочными эффектами, требующими прекращения терапии, были реакции, связанные с инфузией: одышка, крапивница, головная боль. Побочные эффекты, выявленные в клинических исследованиях

*Данные, полученные в ранней фазе исследований препарата у пациентов с застойной сердечной недостаточностью.

Дети. Обычно побочные эффекты у детей с болезнью Крона, получающих инфликсимаб, были сопоставимы по частоте и характеру побочных эффектов со взрослыми пациентами. Побочными явлениями, чаще возникающими у детей по сравнению со взрослыми пациентами с болезнью Крона, получающими такой же режим терапии при клинических испытаниях были: анемия (10,7%), наличие крови в кале (9,7%), лейкопения (8,7%), гиперемия (8,7%), вирусная инфекция (7,8%), нейтропения (6,8%), переломы костей (6,8%), бактериальная инфекция (5,8%) и аллергические реакции со стороны дыхательной системы (5,8%). У 17,5% рандомизированных при клиническом испытании пациентов были случаи одной или более инфузионной реакции, причем у 17 и 18% среди пациентов на 8-й и 12-й неделе поддерживающей терапии соответственно. Серьезных инфузионных реакций отмечено не было. Антитела к инфликсимабу образовывались в 3% детей. Во время клинических испытаний сообщалось о развитии инфекций у 56,3% детей и 50,4% взрослых пациентов с болезнью Крона. Наиболее частыми инфекциями, о которых сообщалось, были инфекции верхних дыхательных путей и фарингит, из серьезных — абсцесс. У детей чаще сообщалось о развитии серьезных инфекций (иногда фатальных), включая оппортунистические инфекции и туберкулез; инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности. Были сообщения о развитии у детей злокачественных новообразований, транзиторные изменении активности печеночных ферментов, волчаночноподобном синдроме и появление антител. Также зафиксировано развитие редкого типа гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у подростков и молодых пациентов с болезнью Крона, применяющих Ремикейд. Побочные реакции у детей с ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА). Безопасность и эффективность применения Ремикейда® у детей в возрасте 4–17 лет с ЮРА была оценена в многоцентровом, рандомизированном, плацебо-контролированном, двойном слепом исследовании продолжительностью 14 недель, с последующим удлинением до 44 недель (двойной слепой контроль, активное лечение). О развитии инфузионных реакций, аллергических реакций замедленного типа, образовании антител к инфликсимабу, развитии заболеваний микробной этиологии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Опыт лечения ревматоидного артрита препаратом Ремикейд (инфликсимаб)

О статье

7877

0

Регулярные выпуски «РМЖ» №24 от 27.11.2005 стр. 1590

Рубрика: Общие статьи

Авторы: Чичасова Н.В. 1, 2 , Лукина Г.В. 2, 3 , Сигидин Я.А. , Имаметдинова Г.Р. 4 , Насонов Е.Л. 1 ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Россия 2 ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, Москва, Россия 3 ГБУЗ Московский клинический научный центр имени А.С. Логинова ДЗМ, Москва, Россия 4 ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ

Для цитирования:

Чичасова Н.В., Лукина Г.В., Сигидин Я.А. и др. Опыт лечения ревматоидного артрита препаратом Ремикейд (инфликсимаб). РМЖ. 2005;24:1590.

Ревматоидный артрит (РА) – хроническое заболевание, облигатным проявлением которого является развитие агрессивного синовита, плохо поддающегося лечению противовоспалительными препаратами, приводящего к разрушению структур суставов, периартикулярных тканей и инвалидизации больных (рис. 1). Внесуставные проявления РА при многолетнем сохранении активности иммунного воспаления могут приводить к жизнеопасным осложнениям, таким как амилоидоз, ранний атеросклероз. В лечении РА в последнее десятилетие достигнуты определенные успехи, что связано в первую очередь с улучшением диагностики заболевания и широким внедрением в клиническую практику концепции раннего назначения базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) [1]. Тем не менее продолжительность жизни больных РА остается меньше, чем в популяции на 10–15 лет [2], более половины больных становятся инвалидами уже в первые 5–7 лет болезни [3]. Известно, что подбор адекватной терапии при РА является сложной задачей для врача–ревматолога. Врач должен, назначив БПВП, оценить через 1,5 месяца (для метотрексата, лефлуномида, циклофосфамида) – 3–6 месяцев (для сульфасалазина, препаратов золота, Д–пеницилламина), появляется ли клинико–лабораторный эффект, через 3–6 месяцев оценить его выраженность. Если не удается добиться улучшения по критериям ACR [4] или EULAR [5], врач должен либо корригировать дозу препарата, если это возможно, либо начинать комбинированную терапию, либо менять БПВП (рис. 2). Врачам–ревматологам хорошо известно, что подчас эффективным для конкретного больного может оказаться и 2–й, и 3–й по счету назначенный препарат, то есть на подбор действенной терапии уходят месяцы, а иногда и годы. Сохранение активности ревматоидного воспаления во времени неизбежно приводит к прогрессированию заболевания (табл. 1). Даже при условии подавления активности ревматоидного воспаления на 50% и более в первые 6–12 месяцев лечения у больных продолжают появляться новые эрозии, нарастает деструкция крупных суставов. Применение глюкокортикоидов (ГК) также не решает проблемы лечения РА [6]. Являясь высокоэффективными противовоспалительными препаратами быстрого действия, ГК при длительном применении в виде монотерапии утрачивают свою эффективность, так что через год их эффект становится равен эффекту нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [7]. Поэтому ГК, как и НПВП, являются симптоматическим видом терапии и должны применяться только в сочетании с БПВП, что позволяет использовать ГК в пределах относительно безопасного диапазона доз, то есть не более 7,5 мг/сутки преднизолона. Но при использовании ГК и в этих дозах облигатно развиваются осложнения стероидной терапии: кортизонозависимость, остеопороз, кушингоидный синдром и т.п.

Таким образом, сложность лечения РА заключается в невозможности предсказать эффективность того или иного базисного средства, а также продолжительность его действия, в длительном периоде, необходимом для оценки клинико–лабораторного эффекта, и еще большем времени для оценки «базисного» эффекта противовоспалительных средств, а именно – подавления прогрессирования деструкции структур сустава и сохранения функции больных. Как правило, выбор препарата определяется уровнем активности воспаления [8], в дальнейшем успех терапии в очень большой степени зависит от контроля эффективности и переносимости лекарства и своевременной коррекции терапии. В последние годы для лечения хронического аутоиммунного воспаления стали применяться биологические агенты, действие которых направлено на селективное связывание провоспалительных медиаторов воспаления, продуцируемых клетками синовиальной оболочки. Одним из наиболее значимых цитокинов в патогенезе РА и других воспалительных заболеваний опорно–двигательного аппарата является фактор некроза опухоли–a (ФНО–a). Повышение его продукции приводит к увеличению продукции других провоспалительных цитокинов (интерлейкин–1, интерлейкин–6 и др.); прохождение этих субстанций через печень приводит к повышению концентрации СРБ, фибриногена и других протеинов, отражающих интенсивность воспалительного процесса, и к снижению уровня альбумина, трансферрина (рис. 3). Молекулярный механизм «провоспалительного» действия ФНО–a определяется связыванием фактора транскрипции NF–kB, что приводит к пролиферации синовиальной ткани, привлечению лейкоцитов в зону воспаления, выбросу агрессивных металлопротеаз, активации остеокластов [9]. Наиболее эффективный способ блокирования ФНО–a – связь его моноклональным антителом. Препарат с таким механизмом действия – инфликсимаб (Ремикейд) с успехом применяется в течение последних лет за рубежом [10,11] и в России [12,13]. Его эффективность показана не только при РА, но и в лечении серонегативных спондилоартропатий (болезни Бехтерева и псориатической артропатии) [14,15], при болезни Крона [16], системных васкулитах [17], ювенильном артрите [18], СКВ и дермато/полимиозите [19,20], а также в лечении вторичного амилоидоза [21]. В настоящем сообщении нам хотелось поделиться собственным опытом лечения больных воспалительными артропатиями инфликсимабом. Большинство больных, которым мы назначали инфликсимаб, были пациенты (37 больных) с тяжелым вариантом РА: высокая активность заболевания (преимущественно III степень), несмотря на упорную попытку подбора базисной терапии, кортизонозависимость (4 больных), наличие тяжелых внесуставных проявлений. Лечение инфликсимабом проводится при РА в сочетании с метотрексатом 10–15 мг/неделю, который должен быть назначен минимум за 1 месяц до начала терапии инфликсимабом. Проводя лечение РА любым противовоспалительным препаратом, следует знать основные побочные эффекты данного лекарственного средства. Эти неблагоприятные эффекты инфликсимаба подробно освещались в отечественной литературе [22,23]. Лечение инфликсимабом противопоказано в период беременности и лактации, а также при подозрении или наличии злокачественных новообразований. Доза инфликсимаба рассчитывается на килограмм веса: минимальная доза – 3 мг/кг, максимальная – 10 мг/кг веса. Введение препарата проводится по следующей стандартной схеме: после первой инфузии следующая инфузия назначается через 2 недели, потом еще через 4 недели и далее каждые 8 недель. Увеличение дозы при недостаточном эффекте может проводиться как увеличением количества самого препарата во время инфузии (3 мг/кг, 5 мг/кг и 10 мг/кг), так и уменьшением интервала между инфузиями (8–6–4 недели). По опыту доза 3 мг/кг веса при стандартной схеме введения инфликсимаба является эффективной у большинства больных РА, даже при максимальной степени активности, а увеличение дозы до 5 мг/кг позволило добиться эффекта у всех наших больных. Уменьшение интервалов введения при использовании разовой дозы инфликсимаба 10 мг/кг не приводит к увеличению эффективности, что было показано и в зарубежных исследованиях (рис. 4) [11]. Лечение следует начинать с минимальной дозы инфликсимаба по стандартной схеме. Продолжительность лечения большинства наших больных РА (25 человек) составляла 1 год (52 недели). У 10 больных лечение инфликсимабом проводилось 16–24 недели, и отмена препарата сопровождалась нарастанием активности только в 1 случае. Эффект инфликсимаба проявляется через 2–3 дня: исчезает утренняя скованность (что подтверждает теоретическое обоснование влияния инфликсимаба непосредственно на синовиальное воспаление, поскольку скованность суставов является клиническим эквивалентом синовита), начинают уменьшаться суставные боли и припухлость суставных областей (рис. 5). Далее клинический эффект нарастает и достигает максимума у большинства больных к 3–4 инфузии, сохраняясь в течение всего периода введения препарата. У ряда больных через 7–8 месяцев лечения инфликсимабом отмечалось некоторое нарастание поражения суставов по сравнению с максимальным эффектом, что требует решения вопроса об увеличении дозы препарата. У всех больных РА отмечалась довольно быстрая регрессия внесуставных проявлений: уменьшение в размерах после 1–2 инфузии ревматоидных узелков и их исчезновение после 3–4 инфузии, купирование лихорадки после 1–й инфузии, уменьшение проявлений лимфаденопатии, периферической нейропатии, дигитальных артериитов после 1–2 и их исчезновение после 3–5 инфузии, купирование анемии (до 76 г/л к началу лечения инфликсимабом) после 2–3 инфузии. Начиная со времени 4–5 инфузии у больных начинала увеличиваться масса тела. Динамика лабораторных параметров, отражающих уровень воспаления, несколько отличалась от динамики клинических проявлений. Как видно из рисунка 6, снижение средней концентрации СРБ и СОЭ до нормальных показателей отмечалось уже через 2 недели от начала лечения инфликсимабом, однако после 5–7 инфузии (22–38 недель лечения) примерно у половины больных отмечалось нарастание концентрации СРБ выше 2 мг% и СОЭ в среднем до 35–40 мм/час. В этот период времени лечения инфликсимабом представляется особенно актуальным оценить клинико–лабораторный эффект терапии и решить вопрос, надо ли увеличивать дозу препарата (5 мг/кг веса 1 раз в 8 недель или 3 мг/кг веса 1 раз в 6–4 недели). Следует отметить, что несмотря на нарастание лабораторных маркеров воспаления и некоторую активацию поражения суставов, состояние больных было разительно лучше, чем до лечения инфликсимабом, что проявлялось прежде всего в увеличении их функциональных возможностей. Так, все больные, которые до лечения инфликсимабом с трудом передвигались по комнате с посторонней помощью (8 человек) или были прикованы к постели (2 человека), после первых 2–х инфузий инфликсимаба стали самостоятельно прибывать на очередное введение препарата. Первые 2 инфузии проводились стационарно только в случае невозможности больных передвигаться, в остальных случаях введение Ремикейда проводилось амбулаторно. Техника введения препарата инфликсимаб подробно изложена в буклете фармацевтической компании Schering–Plough (США). У 5 больных удалось полностью отменить ГК на фоне лечения инфликсимабом и еще у 3 – уменьшить их суточную дозу, примерно у половины больных резко уменьшилась потребность в НПВП (вплоть до длительных перерывов в их приеме). У 9 больных (25%) с тяжелым рефрактерным к активной базисной терапии вариантом РА лечение инфликсимабом позволило добиться клинико–лабораторной ремиссии заболевания. Количественная оценка выраженности деструкции по методу Larsen [24] показала отсутствие прогрессирования разрушения суставов кистей и стоп как в нашем исследовании (рис. 7), так и в зарубежном исследовании ATTRACT (рис. 8). После отмены инфликсимаба достигнутый эффект сохраняется у многих больных в течение месяцев и даже лет, то есть клиницисты–ревматологи, наконец, получили препарат, способный модифицировать течение РА. Из наших 25 больных РА, которые лечились инфликсимабом в течение 1 года, у 4 больных после отмены препарата отмечалась постепенная активация заболевания. Но при этом следует отметить весьма любопытный факт: даже при нарастании концентрации СРБ или СОЭ до высоких значений (5–6 мг% или 50–55 мм/час соответственно) ни один больной не вернулся к исходно тяжелому функциональному состоянию. И, кроме того, в течение еще 12–18 месяцев после окончания курса лечения инфликсимабом у наших больных, несмотря на активацию РА, не отмечалось появления новых эрозий в кистях и стопах. Переносимость инфликсимаба у наших больных в большинстве случаев была удовлетворительной. Из 25 больных, пролеченных инфликсимабом в течение 12 месяцев, у 13 пациентов отмечались кратковременные реакции во время проведения инфузии (подъем АД, тахикардия, подъем Т° тела до 38,4°), что потребовало прекращения инфузии только в одном случае при развитии температурной реакции и в одном случае при развитии коллапса. У одной больной во время 4–й инфузии развился отек Квинке, в анамнезе у этой больной сезонные аллергические реакции в виде ринита, что не было учтено лечащим врачом, хотя очередная инфузия проводилась в апреле. Из инфекционных осложнений были ОРЗ, бронхит, острая пневмония (2 случая). В одном случае у больной появился панариций пальца стопы (после педикюра, проводимого самой больной с 8–летним стажем активного РА). Больная не сообщила о развитии инфекции лечащему врачу, через несколько дней появилась субфебрильная, а затем и фебрильная лихорадка (до 38,5–39°), что было расценено больной как грипп, и только при появлении резких болей в левом коленном суставе больная обратилась к врачам. Больная была срочно госпитализирована, при обследовании выявлен гнойный артрит, купированный массивной антибактериальной терапией в условиях отделения гнойной хирургии. От момента развития панариция до появления симптомов гнойного артрита прошло 9 дней, при условии своевременного оповещения врача и начала антибактериальной терапии, возможно, развития гнойного артрита можно было бы избежать. На фоне лечения инфликсимабом следует внимательно относиться и к биохимическим параметрам, отражающим функциональное состояние печени, так как, помимо возможной непереносимости метотрексата, не исключено развитие вирусного гепатита, течение которого может усугубиться при введении инфликсимаба в «дожелтушную» стадию гепатита. В целом лечение инфликсимабом при постоянном контакте больного с врачом не является более опасным, чем лечение любым другим БПВП. Побочные инфузионные реакции, как правило, не тяжелые, инфекционные заболевания при своевременном перерыве в лечении инфликсимабом не носят в большинстве случаев затяжного характера. Среди наших больных с серонегативными спондилоартропатиями (болезнь Бехтерева и псориатическая артропатия – 5 человек) очень хороший эффект терапии развивался во всех случаях после 1–й инфузии дозы 3 мг/кг (3 больных) и 5 мг/кг (2 больных); длительность лечения составила от 3 до 6 инфузий с развитием клинико–лабораторной ремиссии во всех случаях, при этом переносимость инфликсимаба была отличной. С практической точки зрения следует помнить: 1. Вследствие того, что «традиционные» базисные противовоспалительные лекарственные средства во многих случаях не способны достаточно эффективно контролировать прогрессирование суставной деструкции при РА или вызывают токсические реакции, приводящие к прерыванию лечения, необходимо использовать новые подходы к “патогенетической” терапии воспалительных ревматических заболеваний. 2. Самое крупное достижение в фармакотерпии воспалительных ревматических заболеваний связано с разработкой группы препаратов, объединяющихся общим термином – «биологические» агенты или биологические модификаторы иммунного ответа («biologics»). Самый обширный и длительный клинический опыт накоплен в отношении препарата инфликсимаб (Ремикейд) – химерных моноклональных антител к ФНО-a. Согласно международным рекомендациям инфликсимаб необходимо применять в первую очередь у пациентов с РА, «резистентных» к «стандартным» базисным противовоспалительным препаратам: • отсутствие эффекта («неприемлемая активность болезни») на лечение метотрексатом, назначаемом в максимально эффективной и переносимой дозе (до 20 мг/нед. в течение 3 мес.), • неэффективность других базисных противовоспалительных препаратов (при наличии противопоказаний для назначения метотрексата). Успешная терапия инфликсимабом определяется как: • снижение на 20% числа припухших суставов, • снижение на 20% лабораторных показателей (СОЭ, СРБ). Кроме того, при наличии противопоказаний к назначению «стандартных» базисных противовоспалительных препаратов инфликсимаб можно использовать в качестве «первого» базисного лекарственного средства. 3. Инфликсимаб является белковым веществом – следует выяснить у пациента, не было ли у него в анамнезе реакций на белковые препараты; у пациентов с аллергологическим анамнезом необходимо особенно внимательно следить за переносимостью инфликсимаба после 3–4 инфузии, учесть, не совпадает ли введение инфликсимаба с сезонным обострением аллергических реакций, при необходимости провести премедикацию антигистаминными средствами. 4. Наиболее частыми неблагоприятными реакциями инфликсимаба являются инфекционные осложнения (в том числе возможность развития или активации туберкулезной инфекции) – до начала терапии инфликсимабом следует провести рентгенологическое исследование органов грудной клетки, пробу Манту, исключить наличие инфекции кожи и ее придатков, миндалин, мочевыводящих путей, кишечника; на фоне лечения пациент должен немедленно сообщать лечащему врачу о развитии любых инфекционных состояний (ОРЗ, фурункул, панариций и т.п.). 5. Применение инфликсимаба способно усугубить течение застойной сердечной недостаточности (ЗСН), поэтому назначение его противопоказано лицам, имеющим III–IV степень ЗСН; в процессе проведения инфузии инфликсимабом каждые полчаса оценивают уровень АД, ЧСС и температуру тела. 6. Перед каждой инфузией инфликсимаба целесообразно проводить исследование периферической крови (Нв, лейкоциты и формула, тромбоциты) и биохимических параметров (AST, ALT, билирубин, щелочная фосфатаза, g–глутамилтранспептидаза), анализ мочи для исключения мочевой инфекции. Надеемся, что происшедшее включение инфликсимаба в перечень жизненноважных и льготных препаратов позволит более активно проводить успешное лечение пациентов с рефрактерными к терапии БПВП вариантами РА и других воспалительных заболеваний суставов. Более широкое применение этого препарата позволит оценить индивидуальные сроки продолжительности лечения, оценить «выживаемость» эффекта терапии после отмены инфликсимаба на фоне развившегося эффекта и определить возможную оптимальную частоту инфузий при терапии инфликсимабом. Литература 1. Wolfe F, Cathey MA.” The assessement and prediction of functional disability in rheumatoid arthritis.” J Rheumatol 1991;18:1298–306. 2. T. Riise, B.K. Jacobsen, J.T. Gran et.al. “Total mortality is increased in rheumatoid arthritis. A 17–year prospective study.” Clin. Rheum., 2002, 20: 123–127. 3. Wolfe F, Hawley DJ, Cathey MA. “Clinical and health status measures over time: prognosis and outcome assessment in rheumatoid arthritis.” J Rheumatol 1991; 18:1290–7. 4. Felson DT, Anderson JJ, Boers M, et al. ”The American College of rheumatology preliminary core set of disease activity measures for RA clinical trials.” Arthritis Rheum 1993; 36:729–40 5. Van Gestel AM, Prevoo MLL, van’t Hof MA, van Rijswijk MN, van de Putte LB, van Riel PLCM. “Development and validation of the European League Against Rheumatism response criteria for RA .” Arthritis Rheum. 1996; 39:34–40. 6. Е.Л. Насонов, Н.В. Чичасова, Е.В. Супоницкая «Глюкокортикоиды при ревматоидном артрите: за и против» РМЖ, 2004, том 12, № 6, 408–413 7. Saag KG “Resolved: low–dose glucocorticoids are neither safe nor effective for long–term treatment of rheumatoid arthritis” Arthritis Care and Res., 2001: 45, 468–471 8. Н.И.Коршунов «Ревматоидный артрит: диагностика и лечение.» РМЖ, 2005, том 13, № 14, 956–963 9. Ritchlin C.T., Haas–Smith S.A., Li P et.al. “Mechanisms of TNF–? and RANKL–mediated osteoclastogenesis and bone resorbtion in psoriatic arthritis.” J. Clin. Inves.,t 2003: 111, 821–831 10. Maini R., St Clair EW, Bredveld F. et.al. “Infliximab (chimeri anti–tumor necrosis factor monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomized phase III trial.” Lancet, 1999: 345, 1932–1939 11. Lipsky P.E., van der Heide D.M., St Clair E.W. et.al. “Infliximab and methotrexate in treatment of rheumatoid arthritis. Anti–Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group.” N. Engl. J. Med., 2000, 343: 1594–1602 12. Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Чичасова Н.В. и др. «Применение моноклональных антител к фактору некроза опухоли (Ремикейд) при ревматоидном артрите: предварительные результаты.» Тер.архив, 2003, №5, стр. 9–12 13. Мазуров В.И., Лила А.М., Жугрова Е.С. «Опыт применения Ремикейда при некоторых аутоиммунных заболеваниях.» РМЖ, 2005, том 13, №10, 700–703. 14. Brandt J., Haibel H., Cornely D et.al. “ Successful treatment of active ankylosing spondilytis with the tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody Infliximab.” Arth.Rheum., 2000, 43: 1346–1352 15. Provenzano G., Termini A., le Moli C., Rinadi F. “Efficacy of infliximab in psoriatic arthritis resistant to treatment with disease modifying antirheumatic drugs: an open pilot study.” Ann. Rheum. Dis., 2003, 62: 680–681/ 16. D’Haens G., van Deventer S., van Hogenaz R. et.al. “Endoscopic and histological healing with infliximab anti–TNF antibodies in Crohn’s disease: a European multicenter trial.” Gastroent., 1999, 116: 1029–1034 17. Bartolucci P., Ramanoclina J., Cohen O. et.al. “Efficacy of the anti TNF–? antibody infliximab against refractory systemic vasculitides: an open pilot study on 10 patients.” Reumatology, 2002, 41: 1126–1132 18. Honkanen V.E.A., Tynjala P., Vahasalo P., Landenne P. ”Infliximab in juvenile arthritis: 1–year follow–up.” ACR 66th Annual Scientific Meeting, New Orleans, 2002, 1272 19. Aringer M., Graninger W.B., Steinger G., Smolen J.S. “Safety and efficacy of tumor necrosis factor blocade in systemic lupus erythematosis.” Arthr.Rheum., 2004, 50: 3161–3169 20. Labioche I., Liozon E., Weshler B. et.al ДRefractory polymiositis responding to infliximab; extended follow–up.” Rheumatology, 2004, 43:531–532 21. Gottenberg J–E., Merle–Vincent F., Bentaberry F. еt. аl. ”Anti–tumor necrosis factor therapy in fifteen patients with AA amyloidosis secondary to inflammatory arthritides. A follow–up report to tolerability and efficacy.” Arthr. Rheum., 2003, 48: 2019–2024 22. Е.Л. Насонов «Применение инфликсимаба при ревматических заболеваниях». Москва, 2005, 56 стр. 23. Е.Л. Насонов «Применение инфликсимаба (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли–?) в ревматологии: новые факты и идеи.» РМЖ, 2004, том 12, № 20, 1123–1127 24. Larsen A. “Radiological method for grading the severity of rheumatoid arthritis” Scand. J. Rheum., 1975, 4 (4): 225–233.

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Особые указания по применению препарата Ремикейд

Инфузионные реакции и гиперчувствительность. Инфликсимаб может вызвать развитие острых реакций, связанных с инфузией, и аллергических реакций замедленного типа. Срок развития этих реакций разный. Поэтому всех пациентов, получающих Ремикейд, необходимо наблюдать на протяжении не менее 1 ч после инфузии. Острые инфузионные реакции могут развиваться немедленно или на протяжении нескольких часов после введения. В случае возникновения острой инфузионной реакции введение нужно немедленно прекратить. Некоторые из этих эффектов были описаны как анафилаксия. Следует иметь наготове оснащение и препараты для неотложной помощи при инфузионных реакциях (например парацетамол, антигистаминные препараты, ГКС, эпинефрин и/или парацетамол). Для предупреждения реакций (слабых или транзиторных) больному перед началом инфузии можно ввести какой-либо антигистаминный препарат, гидрокортизон и/или парацетамол. У некоторых больных могут образовываться антитела к инфликсимабу, что повышает частоту инфузионных реакций, в некоторых случаях вызывает развитие тяжелых аллергических реакций. У больных с болезнью Крона отмечалась связь между образованием антител к инфликсимабу и уменьшением продолжительности клинического эффекта на лечение. Одновременное применение иммуномодуляторов уменьшает образование антител и снижает частоту инфузионных реакций. Эффект от одновременного применения иммуносупрессоров был более выражен у пациентов, лечившихся эпизодически, чем при поддерживающей терапии. Пациенты, не получающие иммуносупрессорные препараты во время терапии Ремикейдом, имеют потенциально высокий риск образования антител. Эти антитела не всегда определяются в сыворотке крови. При развитии тяжелых реакций должна быть назначена симптоматическая терапия, а применение Ремикейда прекращено. Реакции гиперчувствительности замедленного типа с высокой частотой (25%) наблюдались при болезни Крона после повторного назначения через 2–4 года после последнего введения Ремикейда. Они характеризовались развитием миалгии и/или артралгии с лихорадкой и/или сыпью в течение 12 сут от начала повторной терапии. У некоторых больных также развивались зуд, отек лица, губ, дисфагия, сыпь типа крапивницы, фарингит, головная боль; в некоторых случаях эти проявления были подобны проявлениям сывороточной болезни. Пациентов следует предупредить о вероятности развития подобных реакций. При назначении повторного лечения после продолжительного периода пациент должен находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения реакций гиперчувствительности замедленного типа. Инфекции. ФНО-α является медиатором воспаления и модулятором клеточного звена иммунитета. Экспериментальные данные свидетельствуют о необходимости участия ФНО-α в борьбе с внутриклеточными инфекциями. Клинический опыт выявил нарушение иммунного ответа на инфекции у некоторых пациентов, получающих инфликсимаб. Следует с осторожностью применять Ремикейд при лечении пациентов с хроническими или рекуррентными инфекциями в анамнезе, а также при одновременном применении иммуносупрессивных препаратов. Во время лечения инфликсимабом отмечались случаи оппортунистических инфекций, в том числе туберкулеза и других инфекций, включая сепсис и пневмонию. До начала терапии Ремикейдом пациент должен быть детально обследован для исключения туберкулеза, в том числе латентного. Обследование должно включать в себя тщательный сбор анамнеза, в том числе сведения о заболевании туберкулезом в прошлом, о вероятных контактах с больными туберкулезом и о предыдущей или сопутствующей иммуносупрессорной терапии. Обязательно проведение всем пациентам до начала терапии кожного туберкулинового теста и рентгенографии органов грудной клетки. Необходимо учитывать, что у тяжелых больных и у пациентов с нарушением иммунной системы может быть получена псевдоотрицательная туберкулиновая проба. Пациентам с манифестными инфекциями и/или абсцессами необходимо провести адекватное лечение до начала терапии Ремикейдом. Лечение не должно проводиться, если диагностирован активный туберкулез. В случае латентного туберкулеза до начала терапии Ремикейдом необходимо провести специфическое противотуберкулезное лечение. Больные должны наблюдаться врачом во время и после терапии Ремикейдом для исключения инфекций, в том числе миллиарного туберкулеза. Угнетение ФНО-α может также маскировать симптомы инфекции, такой как лихорадка. Лечение Ремикейдом необходимо прервать в случае развития у больного тяжелой инфекции или сепсиса. Поскольку элиминация инфликсимаба может происходить на протяжении 6 мес, больной весь этот период должен находиться под наблюдением врача. У пациентов с болезнью Крона при остром нагноении свищей терапию Ремикейдом не следует начинать до исключения или ликвидации источника инфекции, в том числе абсцесса. Безопасность хирургических вмешательств во время терапии Ремикейдом изучена недостаточно. Пациенты, которые нуждаются в проведении хирургического вмешательства, должны быть обследованы для исключения инфекций. Все пациенты должны быть предупреждены о необходимости консультации врача при появлении признаков/симптомов, напоминающих туберкулез (например постоянный кашель, уменьшение массы тела, субфебрильная температура) во время или после лечения Ремикейдом. Одновременное применение ингибитора ФНО-α и анакинры. Наблюдались серьезные инфекции во время клинических испытаний при сопутствующем применении анакинры (рекомбинантной негликозилированной формы антагониста рецептора интерлейкина-1) и этанерсепта (ингибитора ФНО-α), что не имело терапевтических преимуществ по сравнению с монотерапией этанерсептом. Исходя из характера побочных явлений, которые наблюдались во время комбинированного лечения этанерсептом и анакинрой, подобная токсичность может быть следствием комбинации анакинры и другого ингибитора ФНО-α. Поэтому комбинация Ремикейда и анакинры не рекомендуется. Вакцинация. Нет данных относительно безопасности и эффективности вакцинации живыми вакцинами пациентов, которые получают анти-ФНО-терапию. Поэтому рекомендовано воздержаться от одновременной вакцинации живыми вакцинами. Аутоиммунные процессы. Относительный дефицит ФНО-α, вызванный анти-ФНО-терапией, может инициировать развитие аутоиммунного процесса у генетически предрасположенных больных. Если у больного возникают симптомы, напоминающие волчаночный синдром, и вместе с этим определяются антитела к двуспиральной ДНК, лечение следует прекратить. Неврологические эффекты. При применении инфликсимаба и других ингибиторов ФНО-α отмечались единичные случаи оптического неврита, судорог, появление или обострение клинических симптомов и/или радиографических признаков демиелинизирующих заболеваний, включая рассеянный склероз. Рекомендуется тщательная оценка преимущества/риска лечения Ремикейдом пациентов с имеющимися демиелинизирующими заболеваниями ЦНС. Лимфомы. В контролируемых клинических исследованиях ФНО-блокирующих агентов большинство случаев развития лимфом наблюдалось среди пациентов, получающих ФНО-блокатор, чем среди пациентов контрольной группы. Во время клинических испытаний с применением Ремикейда у пациентов с ревматоидным артритом, болезнью Крона, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом и язвенным колитом случаи развития лимфомы у пациентов, получающих Ремикейд, отмечали чаще, по сравнению с общепопуляционным уровнем (хотя общая частота их возникновения была редкой). Пациенты с болезнью Крона или ревматоидным артритом, особенно пациенты с высокой активностью болезни и/или пациенты, постоянно принимающие иммуносупрессорную терапию, могут находиться в группе повышенного риска (в несколько раз по сравнению с общей популяцией) по развитию лимфомы, даже при отсутствии ФНО-блокирующей терапии. В клиническом исследовании по оценке применения Ремикейда у пациентов с ХОБЛ средней и тяжелой степени сообщалось о большем количестве случаев злокачественных новообразований в группе пациентов, получающих Ремикейд, по сравнению с пациентами контрольной группы. Все пациенты, по данным анамнеза, были заядлыми курильщиками. Потенциальное значение ФНО-блокирующей терапии в развитии злокачественных новообразований не известно. Поэтому необходимо с осторожностью принимать решение относительно применения ФНО-блокирующей терапии у пациентов со злокачественным новообразованием в анамнезе или при решении продолжать терапию у пациентов, у которых развилось злокачественное новообразование. Сердечная недостаточность. Ремикейд с осторожностью применяют для лечения пациентов с сердечной недостаточностью легкой степени (NYHA I/II). Изменения со стороны гепатобилиарной системы. В постмаркетинговых исследованиях наблюдались очень редкие случаи развития желтухи и неинфекционного гепатита, иногда с признаками аутоимунного гепатита. Имели место единичные случаи развития печеночной недостаточности, результатом которой была трансплантация печени или смерть. Причинная связь между применением Ремикейда и развитием этих явлений не была установлена. Пациентов с симптомами или признаками печеночной дисфункции необходимо обследовать с целью выявления поражения печени. Если уровень билирубина и/или уровень АлАТ повысится более чем в 5 раз верхней границы нормы, применение Ремикейда необходимо прекратить и провести тщательный анализ выявленных изменений. Как и при применении других иммуносупрессорных средств, при лечении Ремикейдом у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса (например HBsAg-положительные), происходила реактивация гепатита В. Поэтому следует наблюдать и контролировать хронических носителей вируса гепатита В до начала и на протяжении лечения Ремикейдом. Анемия у пациентов с ревматоидным артритом. Существует вероятность того, что TNFα играет определенную роль в угнетении эритропоэза у больных хроническими воспалительными заболеваниями. Во время клинических испытаний 39,8% пациентов с ревматоидным артритом, у которых исходный уровень гемоглобина был ≤120 г/л, произошло его повышение на ≥10 г/л на 22 неделе лечения инфликсимабом и метотрексатом, по сравнению с 19,3% пациентов, которые получали монотерапию метотрексатом. У 12,1% пациентов на фоне терапии инфликсимабом и метотрексатом уровень гемоглобина повысился на ≥20 г/л против 4,5% пациентов, применяющих метотрексат. Значительное улучшение наблюдалось и у пациентов с исходным содержанием гемоглобина ≤100 г/л. Анализ клинических данных показал, что терапия инфликсимабом положительно влияет на течение анемии у пациентов с ревматоидным артритом независимо от ее эффекта на ACR20 ответ (American College of Rheumatology criteria). Было показано, что среди пациентов-ACR20-респондеров терапия инфликсимабом и метотрексатом влияла значительно лучше на течение анемии, чем терапия только метотрексатом. Повышение уровня гемоглобина соотносилось с улучшением функционального состояния и качества жизни на 22 неделе лечения. Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома. В постмаркетинговой практике редко сообщалось о развитии гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у подростков и молодых пациентов с болезнью Крона, применяющих Ремикейд®. Этот редкий тип Т-клеточной лимфомы характеризуется очень агрессивное течение и обычно является фатальным. Вышеупомянутые случаи развились у пациентов, применяющих Ремикейд® в комбинации с азатиоприном или 6-меркаптопурином. Случаи развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы отмечались также у пациентов с болезнью Крона, которые применяли азатиоприн и не применяли Ремикейд®. Ни одного случая развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы не было зафиксировано у пациентов, которые получали только Ремикейд®. Причинная связь между развитием гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы и терапией Ремикейдом® остается не выясненной. Применение для лечения больных пожилого возраста. Не было выявлено существенных различий в фармакокинетике препарата у лиц пожилого возраста (65–80 лет), больных ревматоидным артритом. Специальные исследования относительно лечения Ремикейдом лиц с болезнью Крона, а также лиц с заболеваниями печени и почек не проводились. Применение у детей. Ремикейд применяется для уменьшения признаков и симптомов заболевания, для индукции и поддержания клинической ремиссии у детей со средней тяжести или тяжелой болезнью Крона в активной форме. Следует иметь ввиду, что все пациенты детского возраста в ІІІ фазе клинических исследований требовали постоянной дозы 6-меркаптопурина, или азатиоприна, или метотрексата. У детей в возрасте 11–17 лет с болезнью Крона было проведено фармакокинетическое исследование. Значимых отличий в фармакокинетике при однократном введении препарата у детей и взрослых с болезнью Крона не обнаружено. Применение Ремикейда у детей до 6 лет с болезнью Крона не исследовалось. Безопасность и эффективность применения Ремикейда у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом не установлена. Применение в период беременности и кормления грудью. Неизвестно, оказывает ли Ремикейд отрицательное влияние на плод при его применении в период беременности, поэтому не рекомендуется назначать Ремикейд в этот период без крайней необходимости. Следует избегать беременности, используя соответствующие средства контрацепции на протяжении лечения и не менее 6 мес после последней инфузии Ремикейда. Неизвестно, экскретируется ли инфликсимаб в грудное молоко. Поэтому рекомендовано прекратить кормление грудью во время и после лечения Ремикейдом. Кормление грудью разрешается не раньше чем через 6 мес после окончания лечения (принимая во внимание важность терапии для матери). Исследований относительно влияния на способность управлять транспортными средствами и работать со сложной техникой не проводили. Пациенты должны воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами, если во время лечения Ремикейдом ощущают повышенную утомляемость.

Ремикейд® (Remicade®)

Чтобы улучшить отслеживаемость применения биологических лекарственных препаратов, рекомендуется указывать наименование и серию препарата в медицинской карте пациента.

Допускается единовременное хранение (до растворения) при температуре не выше 25 °С не более 6 месяцев, но не позднее даты, указанной на картонной пачке в строке «Годен до:».

Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности

Использование инфликсимаба может быть связано с развитием острых инфузионных реакций, включая анафилактический шок и реакции ГЗТ.

Острые инфузионные реакции, включая анафилактические, могут развиться во время (в течение секунд) или в течение нескольких часов после инфузии. При появлении острой реакции проведение инфузии следует немедленно прекратить. При проведении инфузии должны быть доступны средства неотложной помощи (такие как эпинефрин, антигистаминные средства, гидрокортизон и/или искусственная вентиляция легких). Допускается предварительное введение антигистаминных средств, гидрокортизона и/или парацетамола для предотвращения легких и преходящих эффектов.

Возможно образование антител к инфликсимабу, что может быть связано с увеличением частоты инфузионных реакций Небольшая часть инфузионных реакций были серьезными аллергическими реакциями. Наблюдалась связь между образованием антител к инфликсимабу и уменьшением длительности ответа на лечение. Совместное применение с иммуномодуляторами было связано с уменьшением числа случаев образования антител к инфликсимабу и уменьшением частоты инфузионных реакций. Эффект совместной терапии с иммуномодуляторами был более выражен у пациентов, получавших эпизодическое лечение, чем у пациентов на поддерживающей терапии.

У пациентов, прекративших использование иммунодепрессантов до или во время терапии препаратом Ремикейд®, риск образования антител повышен. Антитела к инфликсимабу не всегда могут быть обнаружены в образцах сыворотки. При развитии серьезной реакции необходимо назначить симптоматическое лечение, последующие инфузии препарата

Ремикейд® проводить не следует. В клинических исследованиях сообщалось о случаях развития реакций ГЗТ. Имеющиеся данные позволяют предположить, что увеличение интервала без приема препарата Ремикейд® увеличивает риск развития реакций ГЗТ. Пациентам следует сразу же обратиться за медицинской помощью при развитии любого нежелательного явления. При возобновлении лечения у пациентов после длительного перерыва следует тщательно наблюдать за признаками и симптомами реакций ГЗТ.

Инфекции

До и во время терапии и после ее окончания следует вести тщательное наблюдение за пациентом на предмет выявления признаков возможной инфекции, включая туберкулез. Поскольку выведение препарата Ремикейд® происходит в течение 6 месяцев, следует проводить наблюдение за пациентом в течение этого периода. Терапию препаратом Ремикейд® следует прекратить в случае развития у пациента серьезной инфекции или сепсиса.

Следует проявлять осторожность при применении препарата Ремикейд® пациентам с хроническими инфекциями или рецидивирующей инфекцией в анамнезе, в том числе получающим сопутствующую терапию иммунодепрессантами. Пациентам следует избегать воздействия возможных факторов риска развития инфекций.

ФНОα является медиатором воспаления и модулятором клеточного иммунитета. Экспериментальные данные показали, что ФНОα необходим для очистки от внутриклеточных инфекций. Клинический опыт показывает, что иммунологическая защита против инфекций может быть скомпрометирована у некоторых пациентов, получающих лечение инфликсимабом.

Следует иметь в виду, что ингибирование активности ФНОα может маскировать такие симптомы инфекции, как лихорадка. Раннее распознавание атипичных клинических проявлений серьезных инфекций и типичных клинических проявлений редких и нетипичных инфекций критично для сокращения отсрочки диагностики и лечения. Пациенты, получающие терапию ингибиторами ФНО, подвержены большему риску развития серьезных инфекций.

Туберкулез, бактериальные инфекции, включая сепсис и пневмонию, инвазивные грибковые, вирусные или другие оппортунистические инфекции наблюдались у пациентов, получавших инфликсимаб. Некоторые из этих инфекций были фатальны. Наиболее часто сообщавшиеся оппортунистические инфекции с уровнем смертности более 5% включали пневмоцистоз, кандидоз, листериоз и аспергиллез.

За пациентами, у которых развилась инфекция во время терапии препаратом Ремикейд®, следует тщательно наблюдать и провести полное диагностическое обследование.

Применение препарата Ремикейд® следует прекратить в случае развития у пациента новой серьезной инфекции или сепсиса и назначить антибактериальную или противогрибковую терапию до достижения контроля инфекционного процесса.

Туберкулез

Сообщались случаи развития активного туберкулеза у пациентов, получавших препарат Ремикейд®. Большинство случаев туберкулеза было внелегочными локальными или диссеминироваными.

До начала лечения препаратом Ремикейд® пациента следует внимательно обследовать на предмет выявления как активного, так и латентного туберкулезного процесса. Обследование должно включать в себя тщательный сбор анамнеза, в том числе необходимо выяснить, имелось ли заболевание туберкулезом у пациента в прошлом, были ли контакты с больными туберкулезом, а также проводилась или проводится ли терапия иммунодепрессантами. Следует провести необходимые скрининг-тесты (рентгенологическое исследование грудной клетки, туберкулиновая проба). При этом следует учитывать, что у тяжелобольных пациентов и у пациентов с иммуносупрессией может быть получена ложно-отрицательная туберкулиновая проба.

При диагностировании активного туберкулеза терапию препаратом Ремикейд® нельзя начинать.

При подозрении на латентный туберкулез следует получить консультацию фтизиатра. Во всех случаях, описанных далее, следует тщательно оценить риск/пользу терапии препаратом Ремикейд®.

При диагностировании латентного туберкулеза следует начать соответствующую терапию до начала терапии препаратом Ремикейд®.

У пациентов с несколькими или значительными факторами риска развития туберкулеза, но у которых латентный туберкулез не подтвержден тестом, следует рассмотреть необходимость противотуберкулезной терапии до начала терапии препаратом Ремикейд®. Следует рассмотреть необходимость использования противотуберкулезной терапии до начала терапии препаратом Ремикейд® у пациентов с активным или латентным туберкулезом в анамнезе, для которых адекватный курс терапии не может быть подтвержден.

Сообщалось о нескольких случаях развития активного туберкулеза у пациентов, получавших препарат Ремикейд® во время и после терапии латентного туберкулеза. Пациентам следует обратиться к врачу при появлении признаков или симптомов туберкулеза (непроходящий кашель, истощение/уменьшение веса, субфебрильная лихорадка) во время или после терапии препаратом Ремикейд®.

Инвазивные грибковые инфекции

В группе пациентов, получавших препарат Ремикейд®, подозрение на инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз, пневмоцистоз, гистоплазмоз, кокцидиомикоз или бластомикоз, должно всегда возникать при развитии у пациента серьезного системного заболевания. На ранней стадии следует провести консультацию у специалиста по диагностике и лечению инвазивных грибковых заболеваний при обследовании таких пациентов.

Инвазивные грибковые инфекции могут быть представлены диссеминированными, а не локализованными поражениями, а результат анализа на антигены и антитела у некоторых пациентов с активной инфекцией может быть отрицательным. Следует оценить необходимость начала эмпирической противогрибковой терапии до окончания лабораторных исследований, учитывая как риск развития серьезной грибковой инфекции, так и последствия противогрибковой терапии.

Для пациентов, проживавших или посещавших регионы, эндемичные по инвазивным грибковым инфекциям, таким как гистоплазмоз, кокцидиомикоз или бластомикоз, польза и риски терапии препаратом Ремикейд® должны быть тщательно оценены до начала терапии препаратом Ремикейд®.

Свищевая форма болезни Крона

Пациентам с болезнью Крона с острыми гнойными свищами не следует начинать терапию препаратом Ремикейд® до выявления и устранения иного возможного очага инфекции, в особенности абсцесса.

Реактивация вируса гепатита В

Реактивация вируса гепатита В наблюдалась у пациентов, хронических носителей вируса, получавших антагонисты ФНО, включая инфликсимаб, в некоторых случаях с летальным исходом. Носителям вируса гепатита В, которым требуется лечение препаратом Ремикейд®, следует тщательно наблюдать за признаками и симптомами активации инфекции на протяжении курса терапии и в течение нескольких месяцев после окончания. Достаточные данные об эффективности сочетанного применения противовирусной терапии (для предотвращения реактивации вируса) и ингибиторов ФНОα у пациентов — хронических вирусоносителей отсутствуют.

При реактивации гепатита В терапия препаратом Ремикейд® должна быть прекращена и назначена соответствующая противовирусная терапия.

Изменения со стороны печени и желчевыводящих путей

В пострегистрационном периоде использования препарата Ремикейд® наблюдались случаи желтухи и неинфекционного гепатита, иногда с признаками аутоиммунного гепатита. Сообщалось о единичных случаях печеночной недостаточности, приведшей к летальному исходу или потребовавшей пересадку печени. Пациенты с признаками или симптомами нарушения функции печени должны быть обследованы на наличие поражения печени. В случае появления желтухи или повышения активности АЛТ до уровня, превышающего 5-кратное верхнее значение нормы, следует отменить препарат Ремикейд® и провести тщательное исследование возникшего нарушения.

Одновременное применение ингибитора ФНОα и анакинры

Одновременное применение анакинры и другого ингибитора ФНОα (этанерцепта) в клинических исследованиях сопровождалось развитием серьезных инфекций и нейтропении и не привело к дополнительному клиническому эффекту по сравнению с монотерапией этанерцептом. Ввиду характера побочных действий, наблюдаемых при одновременной терапии анакинрой и этанерцептом, аналогичные виды токсичности могут возникать при комбинированной терапии анакинрой и другими ингибиторами ФНОα. В связи с этим одновременное применение препарата Ремикейд® и анакинры не рекомендуется.

Одновременное применение ингибитора ФНОα и абатацепта

В клинических исследованиях сочетанное применение ингибиторов ФHО и абатацепта было связано с повышенным риском развития инфекций, включая серьезные инфекции, по сравнению с применением только одних ингибиторов ФНО, без усиления клинического эффекта. Одновременное применение препарата Ремикейд® и абатацепта не рекомендуется.

Одновременное применение с другими биологическими препаратами

Недостаточно данных относительно совместного применения инфликсимаба и других биологических препаратов, предназначенных для применения по тем же показаниям. Одновременное применение инфликсимаба с данными препаратами не рекомендуется в виду возможного увеличения риска развития инфекций и других возможных фармакологических взаимодействий.

Перевод с другого биологического препарата

Следует соблюдать осторожность при переводе с одного биологического препарата на другой, так как перекрестная биологическая активность может увеличить риск развития нежелательных явлений, в том числе инфекций.

Вакцинация

Всем пациентам рекомендуется по возможности пройти полную вакцинацию в соответствии с текущим календарем профилактических прививок до начала терапии препаратом Ремикейд®.

Живые вакцины и лекарственные препараты, содержащие инфекционные агенты

Данные об ответе на вакцинацию или возможности вторичной передачи инфекции при применении живых вакцин у пациентов недостаточны. Применение живых вакцин может привести к клиническому проявлению инфекций, включая диссеминированную инфекцию. Одновременное применение живых вакцин и препарата Ремикейд® не рекомендуется.

Сообщались случаи летального исхода, вызванного диссеминированной БЦЖ инфекцией, после вакцинации БЦЖ среди новорожденных, подвергшихся внутриутробному воздействию инфликсимаба. Рекомендуется отложить применение живых вакцин, по крайней мере, на 6 месяцев после рождения у новорожденных, подвергшихся внутриутробному воздействию инфликсимаба (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Использование препаратов, содержащих инфекционные агенты, таких как живые аттенуированные бактерии (например, инстилляции мочевого пузыря БЦЖ для лечения рака), может привести к клиническому проявлению инфекций, включая диссеминированную инфекцию. Не рекомендуется одновременное применение препарата Ремикейд® и лекарственных препаратов, содержащих инфекционные агенты.

Аутоиммунные процессы

В редких случаях относительный дефицит ФНОα, вызванный анти-ФНО терапией, может инициировать развитие аутоиммунного процесса. При появлении симптомов волчаночноподобного синдрома при терапии препаратом Ремикейд® и положительных тестах на антитела к двуспиральной ДНК терапия препаратом Ремикейд® должна быть прекращена (см. раздел «Побочное действие»).

Неврологические нарушения

Применение ингибиторов ФНО, включая инфликсимаб, в редких случаях сопровождалось появлением или нарастанием клинических и/или рентгенологических признаков демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (включая рассеянный склероз) и периферической нервной системы, включая синдром Гийена-Барре. У пациентов с существующими или недавно появившимися демиелинизирующими заболеваниями необходимо тщательно взвешивать пользу и риск анти-ФНО терапии перед назначением препарата Ремикейд®. В случае развития таких заболеваний терапия препаратом Ремикейд® должна быть прекращена.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения

При проведении клинических исследований с применением анти-ФНО средств отмечено более частое развитие лимфомы у пациентов, получающих анти-ФНО средство, чем у пациентов контрольной группы. В клинических исследованиях препарата Ремикейд® по всем одобренным показаниям возникновение лимфомы отмечалось редко, хотя и чаще, чем ожидается в целом у населения. В пострегистрационный период сообщалось о развитии лейкозов у пациентов, получавших антагонисты ФНО. Так как риск развития лимфомы и лейкемии повышен у пациентов с ревматоидным артритом с затянувшимся высокоактивным воспалительным заболеванием, то оценка риска затруднена.

В клинических исследованиях по изучению применения препарата Ремикейд® при возможном новом показании — хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) (тяжелой и средней степени тяжести) — у пациентов-курилыциков (или бывших курильщиков) частота развития новообразований была выше в группе получавших препарат Ремикейд®, чем в контрольной группе. Следует проявлять осторожность при назначении анти-ФНО терапии пациентам, у которых повышен риск развития злокачественных новообразований в связи с курением.

По имеющимся данным, риск развития лимфом или других злокачественных новообразований у пациентов, получающих ингибиторы ФНО, не может быть исключен. Следует проявлять осторожность при назначении ингибиторов ФНО пациентам с злокачественными новообразованиями в анамнезе или при продолжении терапии у пациентов с развившимися злокачественными новообразованиями.

Следует также проявлять осторожность у пациентов с псориазом или получавших интенсивную терапию иммунодепрессантами или длительную ПУВА-терапию в анамнезе. В ходе пострегистрационных исследований сообщались случаи образования злокачественных опухолей, некоторые с летальным исходом, среди детей, подростков и совершеннолетних молодых людей (в возрасте до 22 лет), которые получали ингибиторы ФНО (начало терапии в возрасте ≤ 18 лет), включая препарат Ремикейд®. Приблизительно в половине случаев сообщалось о лимфомах. Другие случаи представлены рядом различных злокачественных опухолей, включающим злокачественные опухоли, обычно связываемые с иммуносупрессией. Риск развития злокачественных новообразований у пациентов, получающих ингибиторы ФНО, не может быть исключен.

В пострегистрационном периоде были получены сообщения о случаях развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы при терапии ингибиторами ФНО, включая инфликсимаб. Этот редкий вид Т-клеточной лимфомы характеризуется очень агрессивным течением заболевания и обычно заканчивается летальным исходом. Почти все пациенты получали азатиоприн или 6-меркаптопурин совместно с терапией ингибитором ФНО или непосредственно до терапии ингибитором ФНО. Подавляющее большинство случаев при терапии препаратом Ремикейд® зарегистрированы у пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом, большинство которых наблюдалось у подростков или молодых взрослых мужского пола. Следует тщательно оценить возможный риск одновременного применения азатиоприна или 6-меркаптопурина и препарата Ремикейд®. Риск развития гепатолиенальной лимфомы у пациентов, получающих препарат Ремикейд®, не может быть исключен.

Сообщались случаи развития карциномы Меркеля и меланомы у пациентов, получавших блокаторы ФНОα, включая инфликсимаб. Рекомендуется проводить периодический осмотр кожных покровов у пациентов, особенно у пациентов с наличием факторов риска развития злокачественных новообразований кожи.

Ретроспективное когортное популяционное исследование с использованием данных Шведских национальных реестров в области здравоохранения выявило повышенную заболеваемость раком шейки матки у женщин с ревматоидным артритом, получавших лечение инфликсимабом, по сравнению с пациентками, ранее не получавшими лечение биологическими препаратами или общепопуляционным уровнем, в том числе среди пациенток старше 60 лет. Нельзя исключить причинно-следственную связь между лечением инфликсимабом и раком шейки матки. Следует продолжать периодически проводить профилактический осмотр женщин, получающих лечение препаратом Ремикейд®, включая пациенток старше 60 лет.

Всех пациентов с язвенным колитом, у которых повышен риск развития дисплазии или карциномы ободочной кишки (например, у пациентов с затянувшимся язвенным колитом или первичным склерозирующим холангитом) или у которых данные заболевания ранее диагностировали, следует регулярно наблюдать по поводу дисплазии до и после терапии. Наблюдение должно включать колоноскопию и биопсию в зависимости от принятых рекомендаций. Неизвестно, влияет ли терапия инфликсимабом на риск развития дисплазии или рака ободочной кишки.

Так как возможность увеличения риска развития злокачественных новообразований у пациентов с впервые диагностированной дисплазией, получавших терапию препаратом Ремикейд®, не установлена, следует тщательно оценить риски и пользу терапии препаратом Ремикейд® и принять решение о продолжении или прекращении терапии.

Сердечная недостаточность

Препарат Ремикейд® следует применять с осторожностью у пациентов с хронической сердечной недостаточностью I-II функционального класса по классификации NYHA. Пациенты должны находиться под наблюдением, и в случае возникновения новых или ухудшения имеющихся признаков сердечной недостаточности терапия препаратом Ремикейд® должна быть прекращена.

Гематологические реакции

Имеются сообщения о панцитопении, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении у пациентов, получающих ингибиторы ФHО, включая Ремикейд®. Все пациенты с развитием признаков и симптомов дискразии крови (персистирующая лихорадка, кровоподтеки, кровотечения, бледность) должны быть немедленно обследованы. В случае выраженных гематологических нарушений терапия препаратом Ремикейд® должна быть прекращена.

Другие

Данные по безопасности применения препарата Ремикейд® у пациентов, у которых было проведено хирургическое вмешательство, в том числе артропластика, ограничены. При планировании операций необходимо учитывать длительный период полувыведения инфликсимаба. При выполнении операций пациентам, получающим терапию препаратом Ремикейд®, необходим тщательный мониторинг инфекций и своевременная их терапия в случае возникновения.

Отсутствие ответа на терапию болезни Крона может указывать на наличие фиксированной фибротической стриктуры, которая может потребовать хирургического лечения. Имеющиеся данные позволяют предположить, что инфликсимаб не способствует ухудшению или образованию стриктуры.

Особые группы пациентов

Пожилые (≥ 65 лет)

Частота серьезных инфекций у пожилых пациентов (≥ 65 лет) была выше, чем у пациентов младше 65 лет. Часть из этих инфекций привела к летальному исходу. При терапии пожилых пациентов следует быть особенно внимательным к риску развития инфекций.

Пациенты детского возраста

Инфекции

В клинических исследованиях инфекции у пациентов детского возраста сообщались чаще, чем у взрослых.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения

В ходе пострегистрационных исследований сообщались случаи образования злокачественных опухолей, некоторые с летальным исходом, среди детей, подростков и совершеннолетних молодых людей (в возрасте до 22 лет), которые получали ингибиторы ФHО (начало терапии в возрасте ≤ 18 лет), включая препарат Ремикейд®. Приблизительно в половине случаев сообщалось о лимфомах. Другие случаи представлены рядом различных злокачественных опухолей, включающим злокачественные опухоли, обычно связываемые с иммуносупрессией. Риск развития злокачественных новообразований у пациентов, получающих ингибиторы ФНО, не может быть исключен.

В пострегистрационном периоде были получены сообщения о случаях развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы при терапии ингибиторами ФНО, включая инфликсимаб. Этот редкий вид Т-клеточной лимфомы характеризуется очень агрессивным течением заболевания и обычно заканчивается летальным исходом. Почти все пациенты получали азатиоприн или 6-меркаптопурин совместно с терапией ингибитором ФНО или непосредственно до терапии ингибитором ФНО. Подавляющее большинство случаев при терапии препаратом Ремикейд® зарегистрированы у пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом, большинство которых наблюдалось у подростков или молодых взрослых мужского пола. Следует тщательно оценить возможный риск одновременного применения азатиоприна или 6-меркаптопурина и препарата Ремикейд®.

Риск развития гепатолиенальной лимфомы у пациентов, получающих препарат Ремикейд®, не может быть исключен.

Лечение препаратом Ремикейд® детей и подростков в возрасте до 17 лет включительно с ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом, псориатическим артритом или псориазом, а также лечение детей в возрасте до 6 лет с болезнью Крона или язвенным колитом не изучено. До получения данных о безопасности и эффективности препарата Ремикейд® применять препарат по этим показаниям в соответствующих возрастных группах не следует.