Рисперидон является одним из популярных и эффективных антипсихотических препаратов (нейролептиков). Само активное вещество является производным бензизоксазола. Впервые к применению это лекарство было одобрено в 1993-м году. Применяется в психиатрической и неврологической практике. Обычно его назначают при всевозможных продуктивных расстройствах, например, галлюцинациях, бреде и пр. Кроме того, препарат снижает раздражительность, аутоагрессию.
Одним из преимуществ Рисперидона выступает то, что при его применении скорость устранения психических и психосоматических симптомов в два раза выше, чем при использовании типичных нейролептиков. Кроме того, такое лечение оказывается более безопасным.
Способ действия
Препарат после его приема внутрь полностью абсорбируется в органах ЖКТ и быстро распределяется по всему организму. При этом пища никак не влияет на процесс. Благодаря этому удается достичь оптимальной концентрации вещества в плазме – она соответствует употребляемой дозе.
Через неделю после приема препарата он практически полностью выводится из организма – 70% выходит с мочой, 14% с калом. Однако стоит учитывать, что в некоторых ситуациях может наблюдаться замедленное выведение. Чаще всего это связано с плохой работой печени и почек (в пожилом возрасте, при почечной недостаточности и т. п.).
Особые переводы
Переводчик /редактор: Марина Лелюхина
Оригинал: https://spectrumnews.org/news/risperidone-use-in-children-with-autism-carries-heavy-risks/
Наш паблик вконтакте: https://vk.com/public57544087
Наша группа в фейсбуке: https://www.facebook.com/specialtranslations Понравился материал — помогите тем, кому нужна помощь:
Копирование полного текста для распространения в соцсетях и на форумах возможно только путем цитирования публикаций с официальных страниц Особых переводов или через ссылку на сайт. При цитировании текста на других сайтах ставьте полную шапку перевода в начале текста
____
Рисперидон — первое лекарство, одобренное для детей с аутизмом и наиболее широко применяемое, улучшает некоторые формы поведения у ребенка но может иметь тяжелые побочные эффекты, судя по неофициальным результатам опыта его применения.
Лекарство эффективно при коррекции перепадов настроения и агрессии, которые могут возникать при аутизме. «Лекарство отлично помогает при истериках, агрессии, самоповреждающем поведении», — говорит Lawrence Scahill, профессор педиатрии Marcus Autism Center в Emory University в Атланте, проводившая клинические испытания рисперидона. Изменения могут быть разительными, и проявляются обычно в течении недели, — говорит она. Кроме того, он помогает при гиперактивности и повторяющемся поведении, хотя Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными аппаратами не одобрило его использование для этих целей.
Благодаря этому эффекту, рисперидон позволяет детям с аутизмом получать социальные сервисы, участвовать в образовательных программах и осуществлять поведенческое вмешательство, говорит эксперт.
«Если ребенок не может усидеть спокойно на занятии у логопеда и нападет на учителей, пользы от такого занятия не будет», — говорит Christopher McDougle, директор Lurie Center for Autism в MassGeneral Hospital для детей в Бостоне, который изучал использование рисперидона на детях и взрослых.
Но кроме того у рисперидона есть значительные недостатки и ограничения. Не все люди на него реагируют, когда прекращается прием лекарства симптомы часто возвращаются и лекарство не может улучшить ситуацию ни с одним ключевым симптомом аутизма.
Иными словами, рисперидон это не «лекарство от аутизма», говорит Benedetto Vitiello, руководитель Child and Adolescent Treatment and Preventive Intervention Research Branch в Национальном институте психическго здоровья. «Он на самом деле не влияет на ключевые симптомы аутизма»
Но большее беспокойство вызывают побочные эффекты, наиболее значимый из которых — прибавка веса из-за растущего аппетита. Дети, принимавшие рисперидон, набирали в среднем по 2,5 килограмма за 8 недель приема лекарства. Кроме того, препарат может вызывать сонливость, гормональные изменения, и в редких случаях непроизвольные движения. Если мы прописывем рисперидон ребенку с РАС, говорит Scahill, “ Я буду использовать минимально возможную дозировку и постоянно наблюдать за тем, возможно ли отменить лекарство».
Снижение раздражительности:
Хотя многочисленные исследования отмечают риски, связанные с использованием рисперидона, попытки найти более безопасной альтернативы пока не увенчались успехом.
Арипипразол, единственный препарат также одобренный для лечения раздражительности при аутизме, имеет аналогичные побочные эффекты ( FDA одобрила его для лечения детей с аутизмом в 2009). А клиническое исследование организованное для изучения безопасности и эффективности минимально низких доз рисперидона в прошлом году привели к удручающим результатам.
Рисперидон это антипсихотик который блокирует мозговые рецепторы допамина и серотонина. Он был изначально разработан для лечения шизофрении. Американская ассоциация по контролю продуктов и лекарственных препаратов (FDA) одобрила использование рисперидона при лечении шизофрении в 1993.
Более старые препараты, среди которых чаще всего упоминается галоперидол, также основывались на снижении допаминовой активности. До того как на рынке появился рисперидон эти препараты часто прописывали для лечения тяжелого поведения у некоторых людей с РАС, таких как тяжелые истерики и самоповреждение, эти симптомы часто объединялись под определением «раздражительность».
После одобрения рисперидона для лечения шизофрении, ученые начали изучать возможности его использования при аутизме. «Идея была в том что возможно мы найдем способ уменьшить у ребенка количество срывов, дать ему лишние 1-2 секунды прежде чем он выйдет из себя, станет агрессивен или сможет навредить себе», — говорит Scahill.
В 2002 рандомизированное клиническое исследование детей с аутизмом в возрасте от 5-17 лет показало что у 57% снижается количество истерик, проявлений агрессии и самоповреждения после приема рисперидона, по сравнению с 14% у детей, получавших плацебо. Среди детей, хорошо отреагировавших на прием лекарства, около 70 процентов демонстрировали улучшения через 6 месяцев после начала приема препарата.
В октябре 2006 , FDA одобрила использование рисперидона для лечения раздражительности у детей с РАС в возрасте от 5-16.
В январе ученые опубликовали новый анализ 2002 случаев в которых участников классифицировали по типу агрессивного поведения, которое они демонстрировали — агрессивные взрывы в ответ на провокацию и немотивированная агрессия, например. Рисперидон значительно улучшал положение дел в обеих группах.
Сложная задача состоит в том, как при помощи лекарства сохранить улучшения и минимизировать риски.
В прошлом году ученые в компании Janssen Research and Development — сестринская компании Janssen Pharmaceuticals, Inc., производящей рисперидон под рыночным названием Риспердал — опубликовала результаты исследования разработанного для того чтобы выяснить, может ли низкая доза рисперидона снижать раздражительность у детей с РАС.
Исследователи рандомно распределили детей с аутизмом на 3 группы. Каждый день в течении шести недель одна треть детей получала стандартную дозу рисперидона, одна треть получала дозу ниже рекомендованного FDA минимума, а оставшаяся треть получала плацебо.
Самая низкая доза снизила ряд побочных эффектов медикамента, в том числе сонливость и повышенный аппетит, о которых упоминалось в статье 2013 года. К сожалению в деле снижения раздражительности эта доза была не более эффективна чем прием плацебо.
«Это компромисс между улучшениями, которых вы ждете (и) рисками для каждого отдельного пациента», — говорит Gahan Pandina, генеральный директор Janssen Research and Development.
Взвешенное решение:
Исследователи также обнаружили что после шести недель приема стандартной дозы рисперидона у детей повышается уровень инсулина и степень резистентности к инсулину чем у детей, получавших плацебо. Прибавка в весе и полученные в результате нарушения обмена веществ — побочный эффект практически всех антипсихотический препаратов, но стремительная прибавка в весе особенно нежелательна если речь идет о детях.
«Это накопительное воздействие» — говорит Jeremy Veenstra-VanderWeele, медицинский директор Treatment and Research Institute for Autism Spectrum Disorders в Vanderbilt University в Nashville, Tennessee. «Можно изменить физическое состояние и распределение жировой ткани на всю жизнь».
Рисперидон также может вызывать упадок сил и сонливость. В публикации 2011 года Shafali Jeste с коллегами изучили медицинские карты 70 детей с аутизмом, получавших лечение при помощи рисперидона. Было обнаружено что сонливость упоминалась в записях реже чем прибавка веса, но чаще была причиной по которой родители отменяли препарат.
«До тех пор пока ситуация не становится критической, родители готовы мириться с прибавкой в весе, если поведение ребенка улучшается», — говорит Jeste, ассистент профессора психиатрии и неврологии в Center for Autism Research and Treatment в the University of California, Los Angeles. Сонливость, которая может мешать обучению в школе и занятиям со специалистами, гораздо более весомый аргумент «против».
Рисперидон также может вызывать менее распространенный побочный эффект, такой как поздняя дискинезия, или непроизвольные повторяющиеся движения.
Как и многие другие антипсихотические препараты, он также повышает уровень гормона пролактина, гормона, выделяемого гипофизом. Высокий уровень гормона может вызывать развитие молочных желез у мальчиков и лактацию у девочек, а также проблемы с менструальным циклом и сексуальную дисфункцию.
«Когда растет уровень пролактина, ваше тело начинает думать что оно беременно», — говорит McDougle.
Однако ученые предупреждают что высокий уровень пролактина не всегда вызывает клинически описанные симптомы и до конца не ясно вызывает ли повышение уровня гормона само по себе проблемы со здоровьем. Необходимо гораздо больше исследований влияния хронически повышенного уровня пролактина, особенно у детей и подростков.
Побочные эффекты рисперидона были поводом для нескольких судебных процессов. В конце 2013 года 500 истцов подали иски в которых говорилось что препарат принес вред их здоровью, в соответствии с ежегодным отчетом компании Johnson & Johnson’s. Johnson & Johnson — дочерней компанией которой является Janssen Pharmaceuticals.
“Janssen намеренная защитить компанию против обвинений, высказанных в ходе данных исков», — говорит Greg Panico, представитель Janssen Research and Development. .
Прошлой осенью Johnson & Johnson согласилась оплатить более чем $2.2 миллиардов чтобы опровергнуть обвинения в ненадлежащем представлении на рынке Риспердала и двух других препаратов.
В финальном анализе исследователи говорят что рисперидон следует прописывать с осторожностью, только детям с наиболее серьезными симптомами и только после того как другие способы терапии не принесли успеха.
«Может ли кто-то пострадать, если вмешательство не будет назначено? И если ответ положительный, я буду думать о возможности назначения рисперидона», — говорит Veenstra-VanderWeele says. “Если ответ отрицательный — буду думать, что можно сделать еще.”
Информация: автор владеет акциями Johnson & Johnson, дочерней компанией которой является Janssen Pharmaceuticals.
Список литературы:
1: Shea S. et al. Pediatrics 114, e634-641 (2004)
2: McDougle C.J. et al. Am. J. Psychiatry 162, 1142-1148 (2005)
3: McCracken J.T. et al. N. Eng. J. Med. 347, 314-321 (2002)
4: Carroll D. et al. Child Adolesc. Psychiatr. Clin. N. Am. 23, 57-72 (2014)
5: Kent J.M. et al. J. Autism Dev. Disord. 43, 1773-1783 (2013)
6: Lemmon M.E. et al. J. Child Neurol. 26, 428-432 (2011)
Показания к применению
Существует ряд недугов, при которых таблетки Рисперидона являются особенно эффективным. К основным из них относятся:
- Шизофрения (острая или хроническая). Активное вещество дает возможность проводить лечение на симптоматическом уровне.
- Психотические состояния. Помогает устранить эмоциональную отрешенность, бред, скудную речь и т.д.
- Депрессия, если сопровождается тревожными состояниями.
- Поведенческие расстройства, включая вспышки гнева, сильное возбуждение.
- Деменция, если присутствует агрессивность.
- Биполярные расстройства. Лечение маний.
- Аутизм у детей и подростков. Средство позволяет бороться с аутоагрессией.
Также препарат используется при лечении рецидивов, если у человека диагностирована хроническая шизофрения, и периодически появляются острые психотические состояния.
Отдаленные перспективы длительного лечения рисперидоном детей, больных шизофренией
Рисперидон, введенный в практику около 10 лет назад, обладает уникальной активностью, воздействуя как на Д2–дофаминовые, так и 5НТ2А–серотониновые рецепторы. По отношению к a1–адренергическим, Н2–гистаминовым и М1–мускариновым рецепторам он обладает меньшим сродством, чем традиционные нейролептики, однако и при его применении возможно появление ряда побочных эффектов, таких как тошнота, повышение аппетита, избыток веса, галакторея и т.д. В настоящее время рисперидон с успехом применяется в лечении острых и хронических форм шизофрении у взрослых больных. Особенно настойчиво подчеркивается эффективность рисперидона в лечении негативных симптомов шизофрении и форм, резистентных традиционной терапии [3,4,7–11]. Анализ современных публикаций показывает, что рисперидон до настоящего времени еще мало используется в отечественной детской психиатрии. Вместе с тем зарубежные психиатры используют этот препарат у детей с целью лечения гиперактивности, импульсивности, агрессии, стереотипного поведения, обсессивно–компульсивных расстройств. Ряд зарубежных психиатров предполагает, что атипичные нейролептики, в частности, рисперидон, могут сыграть важную роль в лечении тяжелых аутистических расстройств [11,17–20]. Относительная безопасность рисперидона (отсутствие токсического и мутагенного воздействия в эксперименте, отсутствие осложнений при приеме средних суточных доз лицами среднего возраста), а также отмеченные факты преодоления терапевтической резистентности в лечении тяжелых форм эндогенных заболеваний у взрослых [4,19] делают рисперидон привлекательным для его применения в детской практике. С целью изучения клинической эффективности рисперидона в лечении малокурабельных рано начавшихся форм детской шизофрении проводилась терапия рисперидоном детей в возрасте 3–12 лет (средний возраст 6,4±2,3 г.), находившихся в 1999–2006 гг. под наблюдением в отделе раннего детского возраста НЦ психического здоровья РАМН. Настоящее сообщение посвящено катамнезу этих результатов. Критериями включения в группу наблюдения были выраженные негативные и позитивные психические расстройства, длительность заболевания более года, резистентность к ранее проводимой терапии. Случаи с психоорганическим синдромом, умственной отсталостью, судорожными приступами, тяжелыми соматическими заболеваниями в исследование не включались. До начала лечения все дети были обследованы психиатром, невропатологом, педиатром, а также психологом. Были проведены ЭЭГ, ЭКГ, клинические анализы крови, мочи и др. Кроме того, в динамике регулярно назначались контрольные обследования соматического состояния больных, контроль биохимических показателей и ЭКГ. На применение рисперидона у детей было получено информированное согласие родителей с условием регулярного посещения врача, а также фиксацией родителями по определенной схеме психического и физического состояния ребенка. Кроме того, на применение рисперидона у детей было получено разрешение этического комитета НЦ психического здоровья РАМН. Для оценки эффективности рисперидона использовались адаптированные к детскому возрасту стандартизованные шкалы: позитивных и негативных симптомов (PANSS), общего клинического впечатления (CGI). В них отмечались тяжесть клинических проявлений, их динамика, а также степень улучшения или ухудшения состояния по семибалльной системе [5]. Возможные осложнения и побочные эффекты терапии фиксировались по шкале UKU [5,6]. Действие препарата считалось эффективным при уменьшении суммарного показателя психического состояния по шкале PANSS на 20% и выше. Во избежание возможных побочных реакций рисперидона при использовании его у детей нами был рассчитан безопасный интервал дозировок препарата, основывающийся на теоретических разработках так называемого терапевтического «эффекта малых доз», известного в медицине. Вызываемый «малыми дозами» феномен специфических каскадных ответных реакций в организме позволяет добиться такого же результата в лечении, что и при приеме стандартной макродозы, и одновременно помогает избежать ненужных осложнений [7]. Детям в возрасте 3–4 лет назначали 1/20 средней дозы для взрослых, детям 4–5 лет – 1/10 дозы. Учитывая скорость выведения рисперидона из организма (36 и более часов), в ряде случаев применялась методика дробного (через день) приема препарата. В отдельных случаях максимальная доза рисперидона не превышала 0,5–0,6 мг/сут., что соответствовало рекомендациям ведущих зарубежных детских психиатров [1,11,20,21]. Лечение больных не ограничивалось монотерапией рисперидоном, а сочеталось в ряде случаев с приемом других нейролептиков – этаперазина, неулептила и галоперидола в малых дозах (1/5–1/4 средней лечебной дозы в сутки). Указанные препараты применялись в период обострения психотической симптоматики на короткий промежуток времени (1–1,5 недели). В нескольких случаях на ЭЭГ была выявлена медленно–волновая пикоподобная пароксизмальная активность, которая клинически выражалась дисфорическими вспышками, повышенной импульсивностью и агрессивностью. Для смягчения данных нарушений к основной терапии рисперидоном эпизодически добавлялся в малых дозах вальпроат натрия (50–150 мг в сутки). Кроме того, базисное лечение рисперидоном сочеталось с приемом биотиков – церебролизина, церебрамина, кортексина, биолана, дельтарана и др. Первое клиническое наблюдение эффективности рисперидона было проведено с 1999 по 2002 г. Второй этап изучения эффективности рисперидона проводился с 2002 по 2006 гг. у 49 детей в возрасте 4–12 лет (38 мальчиков и 11 девочек), также с рано начавшейся шизофренией. Диагноз заболевания и в той, и в другой группе квалифицировался по МКБ –10 и DSM–4, как недифференцированная форма шизофрении, детский тип. Средний возраст детей в обеих группах был 5,5±1,2 лет, средняя продолжительность заболевания 4,5±1,7 года. При отборе больных на лечение рисперидоном их состояние определялось выраженными психическими нарушениями в рамках злокачественной детской шизофрении, или соответственно по МКБ 10 – F20.8xx3. Клиническая характеристика случаев, вошедших в когорту наблюдения, определялась кататоно–регрессивными приступами, сопровождавшимися приостановкой психического развития, выраженными аутистическими проявлениями, ундулирующей психотической симптоматикой, мутизмом с последующим формированием специфического олигофреноподобного дефекта. На этом фоне отмечались повторные экзацербации заболевания в форме усиления аффективных, кататонических нарушений, рудиментов бреда и галлюцинаций. По шкале PANSS уровень нарушений определялся в диапазоне 102–165 баллов (в среднем – 132 балла). По шкале CGI тяжесть заболевания оценивалась в 6–7 баллов. С первых двух месяцев лечения у всех наблюдаемых детей отмечался отчетливый положительный эффект со значительной редукцией продуктивной и негативной симптоматики. Из продуктивных симптомов ушло импульсивное кататоническое возбуждение, уменьшилась острота бредовых и галлюцинаторных симптомов. К концу первого года особенно заметным было сглаживание негативных проявлений болезни. В то же время позитивная симптоматика в ряде случаев сохранялась, но была слабо выраженной и носила транзиторный характер. На этом фоне наблюдались сезонные экзацербации заболевания, которые, однако, не достигали по тяжести проявлений первичных эпизодов. У больных заметно редуцировалась аутистическая симптоматика. Значительно улучшилось их взаимодействие с окружающими детьми и взрослыми. При общении появлялся зрительный контакт, уменьшились негативизм, проявления псевдоглухоты и псевдослепоты. Социальное поведение также становилось более адекватным. Особенно позитивным был эмоциональный контакт с близкими и знакомыми людьми. В поведении детей появились элементы сопереживания, чувства такта, юмора, т.е. эмоционального резонанса адекватно настроению окружающих. Наметилось продвижение в когнитивном развитии – прежде всего увеличение словарного запаса в импрессивной речи, а также в ряде случаев экспрессивной в виде отдельных слов и словосочетаний, которые дети использовали в коммуникативных целях для выражения своих чувств и обмена впечатлениями с близкими. У нескольких детей расширились познавательные интересы (игровые, бытовые). Во всех случаях выявилось улучшение настроения и соматовегетативного статуса – нормализовались тургор и цвет кожи, появлялись блеск глаз, волос. Однако дальнейшая динамика заболевания в когорте больных оказалась различной, и по эффективности терапии рисперидоном когорта разделилась на две группы. У 17 (35%) больных, отнесенных в группу злокачественной шизофрении, психическое состояние в катамнезе оставалось относительно тяжелым, в связи с чем они вовремя не поступили в общеобразовательные учреждения и не обучались систематически на дому. Но в то же время дети были адаптированы в микросоциальных условиях семьи, овладели основными гигиеническими навыками самообслуживания, несложной элементарной фразовой речью. Некоторые из них смогли обучаться чтению и письму на компьютере, делали попытки сочинять простые рассказы бытового содержания, вели дневник, выполняли некоторые обучающие программы, хотя в целом познавательная деятельность оставалась диссоциированной, сохранялись специфические нарушения мышления (разноплановость, соскальзывания, обрывы ), а уровень отставания в интеллектуальном развитии достигал выраженной умственной отсталости. У других 32 больных (65%), также перенесших кататоно–регрессивные приступы в раннем детстве, динамика в процессе длительной терапии рисперидоном оказалась иной. У детей заметно изменилась прогредиентность заболевания и стала меньшей. На фоне проводимой терапии рисперидоном у детей сформировалась достаточно развитая речь. В 7–8–летнем возрасте эти дети смогли поступить в коррекционные школы, где обучались по массовой программе, но в щадящих условиях; 6 пациентов, находясь на лечении, поступили в вузы. В психическом состоянии этих больных до настоящего времени сохраняются легкие аутистические, аффективные и кататонические проявления в речи, моторике, поведении, а также отдельные шизотипальные стигмы на уровне эмоций, вегетативной нервной системы, отдельных моторных нарушений. Состояние 9 детей и подростков в настоящее время определяют неврозоподобная и психопатоподобная симптоматика, эпизодические, нередко сезонные, аффективные колебания, на фоне которых отмечается фрагментарная продуктивная симптоматика. В то же время на лечении рисперидоном у всех этих детей отмечаются достаточно высокая работоспособность, концентрация внимания, мышления и критика по отношению к своему состоянию. У некоторых из этих детей появились новые интересы, хобби (у одного к музыке, у другого – к организации бизнеса и заработку денег), появилась тенденция к развитию и обогащению личности, расширению круга возрастных интересов. По шкале PANSS спустя год от начала терапии отмечалось снижение среднего по группе суммарного балла с 132 до 84 баллов (в интервале от 90 до 42 баллов), спустя 6 лет – до 64 балов в подгруппе с неблагоприятным и до 48 баллов в подгруппе с благоприятным течением. На рисунке 1 представлена динамика снижения среднего суммарного балла шкалы PANSS, отражающего уменьшение тяжести психического состояния больных за время лечения (p<0,005). Средний процент улучшения по группе за время наблюдения с 1999 по 2006 г. составил 52%. Тяжесть состояния по шкале CGI снизилась до 4 баллов. По шкале UKU тяжесть осложнений не превышала 1–2 баллов. За время лечения рисперидоном некоторые из больных по инициативе родителей сделали длительный (до 3–6 месяцев) перерыв в приеме препарата. С периода перерыва в 4–5 месяцев у них наблюдался возврат прежней психотической симптоматики в меньшей степени, чем до лечения, однако больные утратили прежнюю работоспособность и активность, прервали учебный процесс в школе и институте. Возобновление лечения рисперидоном вновь улучшило их психическое состояние. Эти факты заставили сделать вывод о нецелесообразности прерывания лечения рисперидоном. Но в связи с необходимостью длительного приема препарата были предприняты и определенные меры профилактики терапевтического привыкания непосредственно к рисперидону. С этой целью в лечении делались перерывы на 1–2 летних месяца или назначался прерывистый курс лечения в виде 0,1–0,2 мг 2–3 раза в неделю, что фармакокинетически было оправдано, т.к. в крови больного в течение 2–3 дней сохранялась циркуляция до 75% препарата и его дериватов. В заключение следует добавить, что за время проведенной длительной терапии рисперидоном не было зафиксировано серьезных побочных, четко связанных с приемом препарата эффектов. По шкале UKU отмечены только незначительные, преимущественно в начале терапии вегетативные отклонения (субфебрилитет, нарушения сна, головные боли, неприятные ощущения в области эпигастрия); в единичных случаях отмечены аллергические проявления в виде кожной сыпи, небольшая прибавка в весе, которые ликвидировались самостоятельно и не повлекли отмены препарата. Таким образом, подводя итоги многолетней терапии рисперидоном, можно сделать вывод о том, что лечение малыми дозами препарата эффективно и безопасно в детском возрасте. Именно после годового срока лечения становились заметными улучшения когнитивных функций, внимания, работоспособности, мышления, речи, социального поведения. Лечение рисперидоном, по–видимому, не только облегчало текущее состояние больных, но и в целом оказывало влияние на патогенез заболевания. Эта гипотеза подтверждается тем, что к настоящему времени у подавляющего числа больных заболевание приобрело регредиентное течение, независимо от их исходного состояния. Поскольку редукция психопатологических проявлений достигалась в процессе комплексного лечения, целесообразно рекомендовать сочетание рисперидона с малыми дозами других нейролептиков и курсами биотиков. Наблюдение показывает, что щадящий режим терапии и индивидуальный подход к выбору лечебных дозировок, отказ от форсирования максимальных суточных дозировок позволяет применять рисперидон длительно без риска осложнений для физического здоровья детей.
Литература 1. Арена Д., Розенбаум Д. Фармакотерапия психических расстройств. Пер. с англ. – М.: БИНОМ, 2004. – С. 61–63. 2. Безнос С.А., Шапошников Н.Н., Рязанова Е.А. Опыт применения препарата «рисполепт» по материалам детского отделения МУЗ «Психиатрическая больница г. Краснодара » / Материалы Второй научно –практической конференции психиатров и наркологов Южного Федерального округа 21–23 июня 2006 года, Ростов –на –Дону. – С. 29–32. 3. Вовин Р.Я., Мазо Г.Э., Иванов М.В., Костерин Д. Н. Применение рисполепта для купирования обострений шизофрении // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2000. – Прил. № 2. – С. 6–8. 4. Калинин В.В. // Социальная и клиническая психиатрия. – 1999, № 1. – С. 97–105. 5. Козловская Г.В., Калинина М.А., Горюнова А.В., Проселкова М.Е. Опыт применения рисполепта при лечении раннего детского аутизма и шизофрении у детей // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2000. – Прил. № 2.– С. 10–12. 6. Козловская Г.В., Калинина М.А. Эффективность рисполепта у детей в пролонгированном (в течение 2 лет ) лечении шизофрении и раннего детского аутизма // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2003. – Прил. № 1. – С. 10–13. 7. Козловская Г.В. Калинина М.А. Горюнова и др. Психофармакология в микропсихиатрии // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2006, № 5, т. 7. – С. 256–259. 8. Колюцкая Е.В., Дороженок И.Ю., Ильина Н.А. // Социальная и клиническая психиатрия. – 1998, № 4. – С. 88–91. 9. Д.Н. Костерин, Г.Э. Мазо, М.В. Иванов // Социальная и клиническая психиатрия. – 2000, № 1. – С. 46–47. 10. Мосолов С.Н., Калинин В.В., Еремин А.В. и др. Сравнительное рандомизированное исследование эффективности и толерантности рисперидона и галоперидола при купировании острых состояний у больных шизофренией и шизоаффективным психозом // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2000. – Прил. № 2. – С. 3–6. 11. Шинаев Н.Н., Акжигинов Р.Г., Волкова Н.П. Применение атипичного нейролептика рисполепт в клинике пограничных психических расстройств // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2000. – Прил. № 2. – С. 8–10. 12. Руководство по клинической детской и подростковой психиатрии: Пер. с англ. / Под ред. К.С. Робсона. – М.: Медицина, 1999. – С. 227–255. 13. Armenteros J. L., Whitaker A. H., Welikson M., et al., Risperidon in ado–lescents with schizophrenia: an open pilot study // J Am Acad Child Adolesc Psy–chiatry 36: 5, 694–700, May, 1997. 14. Carlsson A., Waters N., Carlsson M. L., Neurotransmitter interactions in schizophrenia– therapeutic implications // Biol. Psychiatry. – 1999; 46: 1388–1395. 15. Crismon M. L, Dorson P. G. Schizophrenia in: Dipiro JT, Talbert RL, and Yee GC eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. New York, NY: McGraw–Hil/Appleton and Lange; 1999. 16. Falkai P., Wobrock T., е t al. Guidelines for biological treatment of schizophrenia. Part 1 // World J Biological Psychiatry 6(3), 132–144, 2005. 17. Findling R. L., Maxwell K., Wiznizer M. An open clinical trial of risperi–don monotherapy in young children with autistic disorders // Psychopharmacol Bull 33: 1, 155–9, 1997. 18. Kapur S., Zipursky R. B., Remington G. Clinical and theoretical implica–tions of 5–HT2 and D2receptor occupancy of clozapine, risperidon and olanzapine in schizophrenia // Am J Psychiatry 158:286–293, 1999. 19. Kerwin R. W. Role of atypical antipsychotic in schizophrenia // Scizophr Bull: 25; 281–282, 2001. 20. Posey DJ, Walsh KH, Wilson GA, et al. Risperidon in the treatment of two very young children with autism // J Child Adolesc Psychopharmacol, 1999, 9, 273–276. 21. Stahl S. M. Psychopharmacology of Antipsychotics, 1999, М Dunits, London Reprinted, 2000, USA. – 77, 109–119. 22. Tasman A., Kay J., Lieberman J. A. Psychiatry, Second Ed, v. 1, Jwilly a Sons, LTD, 2004: 770–773. Статья напечатана в журнале «Вопросы психического здоровья детей и подростков». – 2006 (6), № 2, с 56–62.
Противопоказания и ограничения
Применение Рисперидона полностью запрещено в случаях:
- если у пациента приступообразная эпилепсия;
- при болезни Паркинсона;
- в период кормления грудью;
- при наличии повышенной чувствительности к самому препарату.
Что касается беременности, то применение лекарства в этот период не рекомендовано. Однако, если его употребление несет меньше вреда для плода, чем отказ от терапии с использованием данного вещества, лечащий врач имеет право выписать такой препарат. Однако само лечение должно проходить под контролем специалиста.
Выделяют также ряд заболеваний, при наличии которых прием таблеток должен проходит осторожно с четким контролем дозы и реакции организма. В их перечень входят такие:
- болезни сердечно-сосудистой системы;
- нарушение мозгового кровообращения;
- обезвоживание.
Кроме того, такое активное вещество не рекомендуется сочетать с прочими препаратами, влияющими на центральную нервную систему. Если такая терапия окажется обязательной, необходимо грамотно определить дозы каждого из используемых лекарств.
Рисперидон Органика (Risperidone Organika)
Взаимодействия, связанные с фармакодинамикой препарата
Препараты удлиняющие интервал QT
Как и в случае с прочими антипсихотическими препаратами, следует соблюдать осторожность при совместном назначении Рисперидона Органика с препаратами, удлиняющими интервал QT, например, с антиаритмическими средствами (хинидин, дизопирамид, прокаинамид, пропафенон, амиодарон, соталол и др.). трициклическими антидепрессантами (амитриптилин и др.), тетрациклическими антидепрессантами (мапротилин и др.), некоторыми антигистаминными препаратами, прочими антипсихотическими средствами, некоторыми противомалярийными препаратами (хинин, мефлохин и др.), препаратами, вызывающими электролитный дисбаланс (гипокалиемию, гипомагниемию), брадикардию или ингибирующими печеночный метаболизм рисперидона.
Препараты центрального действия и алкоголь
Рисперидон Органика следует применять с осторожностью в сочетании с другими препаратами и веществами центрального действия, особенно с алкоголем, опиатами, антигистаминными препаратами и бензодиазепинами из-за повышенного риска седации.
Леводопа и агонисты дофаминовых рецепторов
Рисперидон Органика может снижать эффективность леводопы и других агонистов дофаминовых рецепторов. В случае необходимости приема данной комбинации, особенно на терминальной стадии болезни Паркинсона, следует назначать наименьшую эффективную дозу каждого из препаратов.
Гипотензивные препараты
При применении Рисперидона Органика совместно с антигипертензивными препаратами возможна клинически значимая гипотензия.
Палиперидон
Не рекомендуется одновременно применять Рисперидон Органика и палиперидон, поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона. Совместное применение палиперидона и Рисперидона Органика может приводить к повышению концентрации активной антипсихотической фракции.
Взаимодействия, связанные с фармакокинетикой препарата
Прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию рисперидона. Рисперидон Органика в основном метаболизируется изоферментом CYP2D6 и в меньшей степени изоферментом CYP3A4. Рисперидон Органика и его активный метаболит 9-гидроксирисперидон являются субстратами Р-гликопротеина (P-gp). Препараты, влияющие на активность изофермента CYP2D6, и препараты, в значительной степени ингибирующие или индуцирующие активность изофермента CYP3A4 и/или P-gp, могут оказывать влияние на фармакокинетику активной антипсихотической фракции Рисперидона Органика.
Ингибиторы изофермента CYP2D6
При одновременном применении Рисперидона Органика и мощных ингибиторов изофермента CYP2D6 (например, пароксетина, хинидина) может повышаться плазменная концентрация рисперидона и в меньшей степени активной антипсихотической фракции. Более высокие дозы мощного ингибитора изофермента CYP2D6 могут повышать концентрацию активной антипсихотической фракции Рисперидона Органика. При инициации или отмене терапии комбинацией Рисперидона Органика и пароксетина, хинидина или другого мощного ингибитора изофермента CYP2D6, особенно в высоких дозах, следует скорректировать дозу Рисперидона Органика.
Ингибиторы изофермента CYP3A4 и/или P-gp
Совместное применение Рисперидона Органика и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 и/или P-gp (например, итраконазола) может существенно повысить концентрацию активной антипсихотической фракции Рисперидона Органика в плазме. При инициации или отмене терапии комбинацией Рисперидона Органика и итраконазола или другого мощного ингибитора изофермента CYP3A4 и/или P-gp следует скорректировать дозу Рисперидона Органика.
Индукторы изофермента CYP3A4 и/или P-gp
Совместное применение Рисперидона Органика с мощным индуктором изофермента CYP3A4 и/или P-gp (например, карбамазепином) может снизить концентрацию активной антипсихотической фракции Рисперидона Органика в плазме. При инициации или отмене терапии комбинацией Рисперидона Органика и карбамазепина или другого мощного индуктора изофермента CYP3A4 и/или P-gp следует скорректировать дозу Рисперидона Органика.
Действие индукторов изофермента CYP3A4 проявляется с течением времени, поэтому может потребоваться до 2-х недель после начала приема до достижения максимального эффекта. Соответственно, при отмене индуктора изофермента CYP3A4 может потребоваться до 2-х недель до исчезновения эффекта.
Препараты с высокой связью с белками плазмы
При совместном применении Рисперидона Органика с препаратами, обладающими высокой связью с белками плазмы, не наблюдается клинически значимого повышения концентрации препарата.
Дети
Исследования лекарственных взаимодействий проводились только у взрослых пациентов. Релевантность результатов данных исследований у детей неизвестна.
Совместное применение психостимуляторов (например, метилфенидата) и Рисперидона Органика у детей не изменяет фармакокинетические параметры и эффективность рисперидона.
Влияние других препаратов на фармакокинетику рисперидона
Антибактериальные препараты
Эритромицин, умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и P-gp, не влияет на фармакокинетику Рисперидона Органика и активной антипсихотической фракции.
Рифампицин, мощный индуктор изофермента CYP3A4 и P-gp, вызывает снижение концентрации активной антипсихотической фракции в плазме.
Антихолинэстеразные препараты
Донепезил и галантамин являющиеся субстратами изоферментов CYP2D6 и CYP3A4, не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику Рисперидона Органика и активной антипсихотической фракции.
Противоэпилептические препараты
Карбамазепин, мощный индуктор изофермента CYP3A4 и P-gp, снижает концентрацию активной антипсихотической фракции Рисперидона Органика в плазме. Подобные эффекты наблюдались при применении фенитоина и фенобарбитала, которые также являются индукторами изофермента CYP3A4 и P-gp.
Топирамат умеренно уменьшает биодоступность Рисперидона Органика, но не активной антипсихотической фракции. Данное взаимодействие не считается клинически значимым.
Противогрибковые препараты
Итраконазол, мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и P-gp, в дозе 200 мг/сут увеличивает концентрацию активной антипсихотической фракции в плазме примерно на 70% при применении Рисперидона Органика в дозе от 2 до 8 мг/сут.
Кетоконазол, мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и P-gp, в дозе 200 мг/сут увеличивает концентрацию Рисперидона Органика в плазме и снижает концентрацию 9-гидроксирисперидона в плазме.
Нейролептики
Фенотиазины могут увеличивать концентрацию Рисперидона Органика в плазме, но не активной антипсихотической фракции.
Противовирусные препараты
Ингибиторы протеазы
: данные официальных исследований отсутствуют. Так как ритонавир является мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и слабым ингибитором изофермента CYP2D6, ритонавир и ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром, могут привести к повышению концентрации активной антипсихотической фракции Рисперидона Органика.
Бета-адреноблокаторы
Некоторые бета-адреноблокаторы могут увеличивать концентрацию Рисперидона Органика в плазме, но не активной антипсихотической фракции.
Блокаторы кальциевых каналов
Верапамил, умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и P-gp, увеличивает концентрацию Рисперидона Органика и активной антипсихотической фракции в плазме.
Желудочно-кишечные препараты
Антагонисты Н2-рецепторов:
циметидин и ранитидин, являющиеся слабыми ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, увеличивают биодоступность Рисперидона Органика, но в минимальной степени влияют на концентрацию активной антипсихотической фракции.
Ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты
Флуоксетин, мощный ингибитор изофермента CYP2D6, повышает концентрацию Рисперидона Органика в плазме, но в меньшей степени влияет на концентрацию активной антипсихотической фракции.
Пароксетин, мощный ингибитор изофермента CYP2D6, увеличивает концентрацию Рисперидона Органика в плазме, но в дозах до 20 мг/сут в меньшей степени влияет на концентрацию активной антипсихотической фракции. Однако более высокие дозы пароксетина могут повышать концентрацию активной антипсихотической фракции Рисперидона Органика.
Трициклические антидепрессанты могут увеличить концентрацию Рисперидона Органика в плазме, но не влияют на концентрацию активной антипсихотической фракции.
Амитриптилин не влияет на фармакокинетику Рисперидона Органика или активной антипсихотической фракции.
Сертралин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6, а флувоксамин — слабым ингибитором изофермента CYP3A4. В дозах до 100 мг/сут сертралин и флувоксамин не оказывают клинически значимого влияния на концентрацию активной антипсихотической фракции Рисперидона Органика. Однако применение сертралина или флувоксамина в дозах выше 100 мг/сут может приводить к повышению концентрации активной антипсихотической фракции Рисперидона Органика.
Влияние рисперидона на фармакокинетику других препаратов
Противоэпилептические препараты
Рисперидон Органика не оказывает клинически значимого действия на фармакокинетику вальпроевой кислоты или топирамата.
Нейролептики
Арипипразол, субстрат изоферментов CYP3A4 и CYP2D6:
Рисперидон Органика не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику арипипразола и его активного метаболита, дегидроарипипразола.
Сердечные гликозиды
Рисперидон Органика не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику дигоксина.
Рисперидон Органика не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику препаратов лития.
Одновременное применение с фуросемидом
См. информацию о повышенной смертности у пожилых пациентов с деменцией, одновременно принимающих фуросемид, в разделе «Особые указания».
Побочные действия
Хотя препарат считается безопасным, в ряде случаев могут наблюдаться определенные побочные действия. К ним относятся:
- Сонливость, утомляемость, сниженная концентрация внимания, тремор или судороги.
- Боль в животе, тошнота, рвота, запоры, резкое изменение массы тела – снижение или повышение.
- Скачки давления.
- Снижение полового влечения и нарушение половой функции.
- Аутоиммунные нарушения.
- Сыпь на кожных покровах, сухость кожи, зуд.
- Аллергический ринит.
- Ухудшение зрения.
Чаще всего такие симптомы оказываются временными и проходят после окончания курса приема таблеток. Однако при выявлении тех или иных побочных действий нужно обязательно сообщить об этом лечащему врачу.
В современном мире нервно–психические расстройства относятся к числу наиболее широко распространенных заболеваний. По подсчетам ВОЗ, на протяжении жизни их переносят около 450 млн человек [1], поэтому доля людей в общей популяции, получающих антипсихотические препараты, крайне велика [2]. Наиболее частой причиной назначения антипсихотических средств является шизофрения, хотя они широко применяются и при других психиатрических состояниях (например, биполярных расстройствах, болезни Альцгеймера и т. д.).
Распространенность шизофрении составляет примерно 1 % [3]. Обычно заболевание начинается в позднем подростковом или юношеском возрасте и имеет хроническое течение, характеризующееся острыми приступами с различными периодами ремиссий между ними. У половины пациентов заболевание протекает на протяжении всей жизни и требует постоянного приема лекарственных средств [4].
Острые эпизоды шизофрении чаще проявляются позитивными клиническими симптомами – бредом, галлюцинациями, нарушениями мышления и речи, изменениями настроения, нередко кататоническими феноменами. У пациентов с хроническими формами заболевания развиваются, кроме того, негативные симптомы – отсутствие влечений и инициативы, социальная отгороженность и уплощение эмоциональной выразительности. Наряду с позитивными и негативными симптомами к первичным признакам шизофрении относят и нарушения когнитивной функции. Когнитивный дефицит рассматривается не только в качестве интегративного показателя объема и тяжести процессуальных психопатологических проявлений, но и как возможная мишень для терапевтического воздействия [5]. Предполагают, что исследование когнитивных функций может способствовать выбору наиболее адекватных вариантов терапии уже на начальном этапе заболевания и определять направление дальнейших лечебно–реабилитационных мероприятий.
Шизофрения влечет за собой инвалидизацию и высокую смертность – приблизительно в 2 раза выше, чем у населения в целом. В частности, смертность от сердечно–сосудистых заболеваний у больных шизофренией в 2–3 раза превышает таковую в общей популяции. Около 10 % пациентов с шизофренией кончают жизнь самоубийством. Суицидальные мысли возникают у 40 % больных, а суицидальные попытки отмечаются у 23 % [6]. Ежегодные прямые и косвенные расходы, связанные с шизофренией, в начале 1990–х гг. в США составили 32,5–65 млрд долл., экономические последствия завершенных суицидальных попыток – около 7 млрд [7, 8]. В 1990 г. на шизофрению пришлось 2,5 % всех расходов здравоохранения США и 22 % – расходов психиатрической помощи [7]. В экономически развитых странах шизофрения является одной из основных причин госпитализации.
Эффективные антипсихотические средства были введены в медицинскую практику в середине прошлого столетия, однако поиск новых препаратов для лечения шизофрении не прекращается. Это обусловлено резистентностью к традиционным (“типичным”) нейролептикам, которая наблюдается примерно у 20–30 % впервые заболевших лиц, отсутствием у традиционных антипсихотических средств выраженного влияния на негативную симптоматику и их тяжелыми, в т. ч. необратимыми, побочными эффектами, в частности поздней дискинезией. Последняя развивается у 5–45 % больных шизофренией, получавших типичные нейролептики [9].
Новая эра антипсихотической терапии началась после разработки первого атипичного препарата, клозапина, запатентованного в 1960 г. Его “атипичность” заключалась прежде всего в практически полном отсутствии экстрапирамидных побочных эффектов. Другие важные преимущества клозапина перед предшественниками – положительное влияние на негативную симптоматику и эффективность в отношении позитивных симптомов у тяжелых больных, плохо отвечающих на лечение традиционными нейролептиками [10]. Однако в середине 1970–х гг. применение клозапина в ряде стран было приостановлено, т. к. оно ассоциировалось с существенным повышением риска агранулоцитоза и смерти. Опыт использования клозапина в 1970–80–х гг. в других странах (Германия, Китай, скандинавские страны) показал, что при тщательном мониторинге и своевременной отмене препарата в случае выявления признаков поражений крови его безопасность значительно повышается [11]. Эти наблюдения послужили основанием для возвращения клозапина на рынок Великобритании в 1989 г. и США – в 1990 г. В 1990–е гг. были разработаны и новые атипичные нейролептики, одним из которых был рисперидон. В настоящее время атипичные нейролептики рассматриваются как препараты первой линии при лечении различных психотических расстройств, включая шизофрению.
Фармакодинамические и фармакокинетические свойства рисперидона
Рисперидон является производным бензизоксазола и по химической структуре отличается от клозапина и оланзапина, относящихся к группе дибензодиазепинов. Он обладает высоким сродством к серотониновым (5–HT2), дофаминовым (D2) и альфа1–адренергическим рецепторам [12]. Препарат связывается также с H1–гистаминовыми рецепторами, однако его сродство к ними значительно ниже, чем у большинства других атипичных нейролептиков, что объясняется слабым седативным потенциалом рисперидона. Антипсихотическое действие препарата связывают с блокадой D2–рецепторов мезолимбической и мезокортикальной систем. Антагонистическое действие по отношению к 5–HT2–рецепторам обусловливает уменьшение выраженности негативных симптомов шизофрении.
В экспериментальных исследованиях рисперидон превосходил галоперидол по D2–блокирующей активности в 1,5–3,5 раза, однако значительно реже вызывал каталепсию [13]. По степени сродства к дофаминергическим рецепторам он также превосходил клозапин, оланзапин и кветиапин. В исследовании на людях, включавшем девять пациентов, получавших 7–14–дневные курсы рисперидона в фиксированных суточных дозах от 2 до 6 мг, он проявлял сходное с традиционными нейролептиками сродство к D2–рецепторам, но более выраженное по сравнению с клозапином [14].
На 5–HT2–рецепторы рисперидон оказывает более сильное влияние, чем традиционные нейролептики. Однако его сродство к 5–HT2–рецепторам ниже, чем у большинства атипичных нейролептиков, что, возможно, определяет значительно меньшее влияние рисперидона на массу тела больных. С одной стороны, сбалансированный антагонизм препарата по отношению к центральным серотонинергическим и дофаминергическим рецепторам (соотношение сродства 5–HT2альфа/D2 примерно равно 20) способствует значительному снижению риска возникновения экстрапирамидной симптоматики по сравнению с традиционными нейролептиками [15, 16]. Этому способствует и блокирование рисперидоном альфа1–адренергических рецепторов типа А [17]. С другой стороны, a1–адреноблокирующий эффект рисперидона может стать причиной развития ортостатической гипотензии.
Рисперидон хорошо всасывается после введения внутрь, достигая пиковых концентраций в течение 1–2 часов. Пища не оказывает влияния на биодоступность препарата. Биотрансформация рисперидона происходит в печени с участием изоферментов системы цитохрома P450, в основном CYP 2D6, и приводит к образованию 9–гидроксирисперидона, аналогичного по активности самому препарату.
Концентрации активных веществ (рисперидона и метаболита) не различаются у быстрых и медленных инактиваторов. Период полувыведения активной антипсихотической фракции составляет около 24 часов. В диапазоне доз от 0,5 до 25 мг кинетика рисперидона носит линейный характер, т. е. его концентрации в крови повышаются пропорционально повышению доз. Препарат выводится из организма преимущественно (70 %) с мочой и частично с желчью. Его клиренс снижается у лиц с выраженным нарушением функции печени или почек. Концентрации рисперидона в крови могут также повышаться при одновременном применении с клозапином, пароксетином и флуоксетином [18, 19]. Напротив, карбамазепин ускоряет клиренс рисперидона [20]. Метаболизм рисперидона может изменяться под влиянием лекарственных средств, влияющих не только на CYP 2D6, но и на CYP 3A4, однако клинические последствия этих лекарственных взаимодействий минимальны [21].
Рисперидон безопасен в достаточно большом диапазоне концентраций – от 25 до 150 мкг/л, что позволяет считать его препаратом с расширенным терапевтическим индексом [22]. Благоприятное соотношение польза/риск обусловливает широкое применение рисперидона в медицинской практике. В частности, в Северной Америке он является наиболее часто назначаемым нейролептиком [12].
Помимо лечения шизофрении и других психотических состояний рисперидон показан и для профилактики обострений у пациентов с шизофренией. Его также применяют:
- при поведенческих расстройствах у больных с деменцией при проявлении симптомов агрессивности (вспышки гнева, физическое насилие), нарушениях психической деятельности (возбуждение, бред) или психотических симптомах;
- в качестве вспомогательного препарата при лечении маний при биполярных расстройствах;
- в качестве вспомогательного препарата при лечении расстройств поведения у взрослых и подростков старше 15 лет со сниженным интеллектуальным уровнем или задержкой умственного развития в случаях, когда в клинической картине болезни превалирует деструктивное поведение (агрессивность, импульсивность, аутоагрессия).
Эффективность рисперидона при шизофрении
Антипсихотическая эффективность рисперидона была доказана в 4–, 6– и 8–недельных плацебо–контролируемых исследованиях [12]. Рисперидон активно изучали также в сравнительных клинических исследованиях с типичными нейролептиками. В большинстве из них препаратом сравнения был галоперидол. Так, в 8–недельном двойном слепом рандомизированном исследовании Canadian Risperidone Study (145 больных с диагнозом хронической шизофрении) рисперидон в разных суточных дозах (2, 6 и 10 мг) сравнивали с плацебо и галоперидолом (20 мг). Наиболее эффективной и безопасной оказалась доза 6 мг/сут [23], в которой рисперидон вызвал почти 20 %–ное снижение баллов по Шкале позитивных и негативных симптомов (Positive and Negative Syndrome Scale – PANSS) у 72,7 % пациентов, что на 25 % превысило эффективность галоперидола (47,6 %), однако разница не достигла статистической значимости. Оба препарата в равной степени влияли на позитивную симптоматику, а по влиянию на негативные симптомы рисперидон достоверно превосходил галоперидол. Значительно большая польза рисперидона по сравнению с галоперидолом была выявлена и при оценке по подшкале общей психопатологии.
Необходимо подчеркнуть, что на ранних стадиях исследования доля пациентов, выбывших из–за неэффективности лечения, составила 63 % в группе плацебо, 52 % – в группе галоперидола и лишь 4,5 % – в группе рисперидона.
Риск развития паркинсонизма при применении рисперидона в суточной дозе 6 мг был сопоставим с таковым плацебо и значительно ниже по сравнению с риском при использовании галоперидола. Рисперидон, в отличие от галоперидола и плацебо, уменьшал частоту развития дискинезий.
В аналогичном исследовании, проведенном в США, рисперидон превосходил галоперидол и плацебо по эффективности в отношении позитивных и негативных симптомов, а также значительно реже галоперидола вызывал экстрапирамидные расстройства [24]. В большом европейском исследовании не удалось выявить явных преимуществ рисперидона перед галоперидолом в отношении эффективности у больных шизофренией, но, как и в североамериканских исследованиях, было продемонстрировано его превосходство в отношении снижения риска экстрапирамидной симптоматики [25].
Обобщенный анализ результатов восьми сравнительных исследований рисперидона с традиционными нейролептиками показал, что он превосходит препараты сравнения по влиянию на негативную симптоматику [26]. Различие в показателях PANSS составило 0,74 и оказалось на грани достоверности (р = 0,058).
В целом, согласно результатам мета–анализа 11 рандомизированных контролируемых исследований (2513 пациентов), клиническое улучшение (снижение исходных показателей по Краткой психиатрической шкале (Brief PsychiatricRating Scale – BPRS) и PANSS на 20 % отмечалось у большей части пациентов при лечении рисперидоном, чем при лечении типичными нейролептиками, но абсолютная разница была небольшой (57 против 52 %) [26]. Пациенты, получавшие рисперидон, реже нуждались в назначении корректоров экстрапирамидных симптомов (22,9 и 38,4 % соответственно), хотя частота использования последних возрастала при увеличении дозы рисперидона (более 8 мг). Из исследований реже выбывали пациенты, получавшие рисперидон, чем пациенты из группы сравнения.
Аналогичные преимущества рисперидона перед галоперидолом были продемонстрированы и в другом мета–анализе [27].
Еще в одном мета–анализе, включавшем 12 двойных слепых рандомизированных исследований продолжительностью не более 8 недель (1056 больных, получавших рисперидон и 703 больных, получавших другие нейролептики, в т. ч. 473 – галоперидол), была продемонстрирована более высокая эффективность рисперидона по сравнению не только с галоперидолом, но и с другими антипсихотическими препаратами [28]. Так, снижение исходных показателей PANSS на 20 % наблюдалось у 65,9 % пациентов, получавших рисперидон, у 54,3 % – галоперидол и у 54,9 % – другие антипсихотические препараты, на 30 % – у 54,0; 46,6 и 46,5 %, на 40 % и более – у 43,8; 33,7 и 34,4 % соответственно. В целом снижение исходных показателей PANSS под влиянием лечения достоверно чаще наблюдалось в группе рисперидона (–24,7), чем в группе других нейролептиков (–19,8; p < 0,01), включая галоперидол (–19,8; p < 0,05). Кроме того, рисперидон превосходил препараты сравнения в отношении улучшения позитивных симптомов: –7,8 против –6,3 для других нейролептиков (p < 0,01) и –7,1 для галоперидола.
Мета–анализ, целенаправленно оценивавший влияние рисперидона на негативные симптомы шизофрении, также выявил его преимущества перед традиционными антипсихотическими препаратами: применение рисперидона в суточной дозе 4–8 мг повышало вероятность улучшения негативных симптомов по сравнению с применением галоперидола, перфеназина и зуклопентиксола в 1,43 раза [29]. В целом рисперидон примерно на 25 % эффективнее традиционных нейролептиков влияет на позитивные симптомы шизофрении и на 60 % – на негативные [27].
Кроме того, рисперидон превосходит традиционные нейролептики по эффективности устранения таких симптомов шизофрении, как враждебность и агрессия [30], а также быстрее и значительно лучше галоперидола устраняет симптомы тревоги и депрессии [31]. К преимуществам рисперидона перед галоперидолом также относят более быстрое развитие антипсихотического действия [17]. Принципиальным отличием рисперидона от традиционных нейролептиков является и его благоприятное влияние на когнитивные функции больных шизофренией [32].
Превосходство рисперидона перед традиционными нейролептиками было подтверждено и результатами большого (684 пациента) 2–летнего проспективного исследования в условиях реальной медицинской практики [33]. У больных, получавших рисперидон, наблюдались более благоприятные клинические исходы (уменьшение психиатрических симптомов и побочных эффектов) по сравнению с пациентами, получавшими традиционные нейролептики, а также улучшение качества жизни, связанного со здоровьем (HRQOL).
В клинических исследованиях проводилось сравнение рисперидона и с другими атипичными нейролептиками. Наибольшее количество исследований было посвящено сравнительной оценке рисперидона и оланзапина. В них были получены противоречивые результаты. В целенаправленном мета–анализе не удалось выявить существенную разницу в эффективности этих препаратов у больных шизофренией [34].
В других мета–анализах продемонстрирована равная эффективность при шизофрении рисперидона, оланзапина и амисулприда [35], а также оланзапина, кветиапина и рисперидона [36].
Еще в одном мета–анализе было показано, что при шизофрении сертиндол и кветиапин проявляют равную с галоперидолом эффективность, в то время как рисперидон и оланзапин превосходят его [37]. Что же касается негативной симптоматики, то в этом мета–анализе удалось продемонстрировать преимущества рисперидона и оланзапина перед галоперидолом, сертиндол проявлял равную эффективность с типичным нейролептиком, а кветиапин даже несколько уступал ему. В непосредственном сравнительном многоцентровом исследовании CAFE (Comparison of Atypicals in First Episode Psychosis) рисперидона с оланзапином и кветиапином у больных с первым эпизодом шизофрении эффективность этих препаратов оказалась равной [38]. В краткосрочном (8 недель) [39] и длительном (1 год) исследованиях [40] была также показана равная эффективность рисперидона с зипрасидоном у больных шизофренией и шизоаффективными расстройствами.
Результаты ряда исследований подтверждают эффективность рисперидона и при шизофрении, резистентной к традиционным нейролептикам [41–44]. В сравнительном исследовании с клозапином у больных с рефрактерной к лечению шизофренией рисперидон проявлял равную с препаратом сравнения эффективность, но значительно реже вызывал прибавку веса и седацию [44].
Эффективность рисперидона при других психических расстройствах
Мета–анализ шести клинических исследований (1343 пациента) продемонстрировал равную эффективность рисперидона с галоперидолом в редукции маниакальных симптомов при применении в виде монотерапии или в качестве вспомогательного препарата к литию или противосудорожному средству [45]. Монотерапия рисперидоном маниакальных эпизодов у больных с биполярными расстройствами эффективна длительное время и хорошо переносится пациентами [46].
Рисперидон нашел достаточно широкое применение при расстройствах поведения как у взрослых, так и у детей. В рандомизированном исследовании с участием 37 взрослых пациентов он значительно превосходил плацебо по способности улучшать патологическое поведение [47]. Результаты исследований у детей позволяют рассматривать рисперидон в качестве полезного средства в педиатрии для коррекции расстройств поведения и психотических симптомов, ассоциированных с разнообразными психиатрическими заболеваниями. Доказана эффективность рисперидона в терапии поведенческих расстройств у детей с аутизмом [48–51]. Препарат эффективен и безопасен для лечения деструктивного поведения у детей со сниженным интеллектом, в т. ч. при длительном применении [52]. У детей с деструктивным поведением рисперидон позволяет значительно снизить агрессивность и выраженность психотических симптомов.
В ряде исследований была показана эффективность рисперидона в низких дозах (1–2 мг/сут) у пациентов с деменцией [53–56]. Его преимуществом перед другими мощными нейролептиками у этих больных является меньший риск экстрапирамидных нарушений, а также седативных и антихолинергических побочных эффектов, особенно опасных для лиц пожилого возраста [11]. В большом исследовании CATIE–AD (Clinical Antipsychotic Trials in Intervention Effectiveness–Alzheimer’s Disease Study), проведенном по инициативе Национального института психического здоровья США, было определено три атипичных нейролептика, применение которых у пациентов с болезнью Альцгеймера ассоциировалось с наиболее высокой эффективностью и выраженным улучшением нейропсихотических симптомов по сравнению с плацебо [57]. Ими оказались рисперидон, оланзапин и кветиапин. При предварительном анализе первой из трех фаз этого исследования не удалось показать преимущества какого–либо из этих препаратов по показателю эффективности, однако их применение ассоциировалось с разной частотой отдельных побочных эффектов. Следует отметить, что дизайн исследования предусматривал оценку препаратов в условиях реальной медицинской практики и был лишен многих ограничений рандомизированных клинических испытаний.
К сожалению, недавно проведенный анализ 17 плацебо–контролируемых 10–недельных исследований с участием 5106 пациентов показал, что применение оланзапина, арипипразола, кветиапина и рисперидона при психозах, связанных с деменцией, ассоциируется c повышением смертности пожилых больных (4,5 против 2,6 % в группе плацебо) [58]. Большинство смертей было обусловлено сердечно–сосудистыми (сердечная недостаточность, внезапная смерть) или инфекционными (пневмония и др.) причинами. Риск летальных исходов повышался в 1,6–1,7 раза при лечении атипичными нейролептиками всех классов, поэтому он рассматривается как их групповое свойство. Это послужило основанием для включения в инструкцию по применению атипичных нейролептиков предостережения в отношении их использования у пожилых пациентов при психозах, связанных с деменцией.
Рисперидон в дополнение к антидепрессантам применяют в качестве аугментирующего средства у больных с резистентными депрессиями [59]. Считают, что сам рисперидон обладает антидепрессивными свойствами, которые могут быть обусловлены его влиянием на бета1–адренорецепторы [22].
Несмотря на то что рисперидон, как и клозапин, может вызывать обсессивно–компульсивные симптомы (вероятно, вследствие серотонинергической активности), его добавление к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина позволяло повышать эффективность терапии обсессивно–компульсивного расстройства [60, 61]. Результаты небольшого исследования позволяют предполагать высокую эффективность рисперидона при синдроме Туретта [62].
Безопасность рисперидона
Применение рисперидона ассоциируется с дозозависимым повышением частоты экстрапирамидных расстройств. Однако риск этого осложнения минимален при правильном подборе доз и поддержании терапевтических концентраций препарата в крови в диапазоне от 25 до 150 мкг/л. Более того, даже при применении в дозах до 16 мг/сут в исходных показателях Шкалы оценки экстрапирамидных симптомов (Extrapyramidal Symptom Rating Scale – ESRS) он вызывает меньше изменений, чем галоперидол [63].
Рисперидон может вызывать ортостатическую гипотонию и рефлекторную тахикардию. Для профилактики ортостатической гипотонии лечение следует начинать с низких доз, например, у пожилых пациентов начальная доза должна составлять 0,5 мг. Другие распространенные побочные эффекты рисперидона включают седацию, снижение сексуального влечения, нарушение эрекции и прибавку веса [23, 41]. Однако, согласно результатам систематического обзора 80 клинических исследований различных атипичных нейролептиков, последний эффект выражен у рисперидона слабее, чем у большинства других препаратов, за исключением зипрасидона [64]. Результаты другого систематического обзора свидетельствуют, что прибавка веса при лечении рисперидоном уменьшается с возрастом [65]. В наибольшей степени этот побочный эффект характерен для детей, не достигших подросткового возраста, а у лиц старше 65 лет он практически не проявляется. В целом прибавка веса, обусловленная рисперидоном, более выражена в юношеском, чем во взрослом, возрасте.
Еще одной проблемой безопасности терапии атипичными антипсихотическими средствами, привлекающей особое внимание в последнее время, является повышение под их влиянием риска развития сахарного диабета и других метаболических нарушений. В этом отношении рисперидон отличается в лучшую сторону от клозапина и оланзапина (табл. 1) [66–68]. Более того, переключение на лечение рисперидоном способствовало восстановлению гликемического контроля у пациентов с гипергликемией, развившейся на фоне применения других атипичных антипсихотиков [2]. Причинно–следственная связь между использованием этих препаратов и сахарным диабетом окончательно не установлена. Возможно, небольшое повышение частоты его развития в данном случае обусловлено возрастанием риска диабета у больных шизофренией. Тем не менее в 2004 г. производитель оригинального препарата рисперидона компания Janssen внесла в инструкцию по его применению соответствующее предостережение.
Рисперидон, как и другие препараты, блокирующие нейротрансмиссию дофамина, может вызывать увеличение секреции пролактина [69]. Клинические последствия повышения уровня пролактина в крови включают гинекомастию, галакторею, аменорею, нарушения половых функций и предрасположенность к остеопорозу. Результаты ретроспективного анализа позволяют считать, что транзиторное повышение уровня пролактина не оказывает негативного влияния на рост и половое созревание детей обоего пола младше 10 лет [70].
В отличие от клозапина, рисперидон не повышает риска агранулоцитоза. Он в меньшей степени, чем зипрасидон и кветиапин, влияет на продолжительность интервала QTc и, следовательно, сопряжен с меньшим риском развития желудочковых аритмий.
При лечении рисперидоном описаны случаи развития злокачественного нейролептического синдрома [71], однако их, как и экстрапирамидные расстройства и многие другие побочные эффекты, можно предупреждать путем правильного подбора доз и мониторинга концентраций препарата в крови. Оптимальная доза препарата для лечения рецидивирующей шизофрении составляет 4 мг/сут [72]. Дозы свыше 6 мг/сут не приводят к усилению терапевтического эффекта, а в суточных дозах 10 мг и выше даже прослеживается тенденция к снижению эффективности рисперидона при одновременном значительном повышении риска побочных эффектов. Лечение рекомендуется начинать с низкой дозы и постепенно титровать ее до получения терапевтического (но не токсического) эффекта [41]. Обычно начальная доза составляет 1 мг 2 раза в сутки, у пожилых больных – 0,5 мг/сут. Затем рекомендуется повышение дозы на 1 мг каждые 5–7 дней.
Снижение стоимости лечения рисперидоном
Одним из главных факторов, ограничивающих применение атипичных нейролептиков, является их высокая цена и стоимость лечения (табл. 2). Наиболее эффективным способом снижения стоимости лечения является замена оригинальных препаратов их качественными генериками.
В настоящее время на отечественном фармацевтическом рынке появился нейролептик Рисдонал (рисперидон), совместно производимый в России фармацевтическими компаниями Алкалоид (Македония) и Макиз–Фарма (Россия). Результаты его 8–недельного рандомизированного слепого сравнительного исследования с галоперидолом с участием 40 больных хронической шизофренией позволяют считать, что он является эффективным и хорошо переносимым препаратом рисперидона [17].
Рисдонал превосходил галоперидол по эффективности в отношении улучшения позитивной (по подшкале PANSS на 64,1 против 52,91 %; p < 0,01) и особенно негативной (по подшкале PANSS на 49,63 против 32,46 %; p < 0,01) симптоматики шизофрении. Кроме того, он в большей степени, чем препарат сравнения, улучшил клиническое состояние пациентов при оценке по Шкале клинического впечатления выраженности заболевания (Clinical Global Impression – CGI) и ее подшкалам – общее улучшение и терапевтическая эффективность (рис. 1). Рисдонал оказался эффективнее галоперидола и по показателю улучшения качества жизни. Следует отметить, что у большинства пациентов терапевтический эффект был достигнут при приеме Рисдонала в суточной дозе 4–6 мг, что соответствует рекомендуемым дозам оригинального препарата рисперидона.
Переносимость Рисдонала, соответственно, была лучше, чем галоперидола. Выраженный экстрапирамидный синдром был зарегистрирован лишь у троих (15,79 %) пациентов в группе Рисдонала по сравнению с 11 (55 %) в контрольной группе. Прием антипаркинсонических препаратов потребовался восьми (42 %) пациентам, получавшим Рисдонал, по сравнению с 17 (80 %), получавшими препарат сравнения (p < 0,01). Эти данные согласуются и с результатами клинических исследований оригинального препарата рисперидона. Динамика объединенного показателя паркинсонизма, дискинезии и дистонии, оцениваемого по ESRS, представлена на рис. 2. Сходные результаты получены и при раздельной оценке симптомов паркинсонизма, дискинезии и дистонии по подшкалам ESRS.
Таким образом, данные об эффективности и переносимости Рисдонала позволяют считать его достойной альтернативой оригинальному препарату рисперидона, что может позволить снизить стоимость лечения этим эффективным нейролептиком.
