Лечение психических расстройств (ингибиторы холинэстеразы)

Не следует путать с антихолинергическим или холинергическим действием .

Химические вещества, предотвращающие распад ацетилхолина и бутирилхолина.

Ацетилхолин Молекула зарина , C4H10FO2P ТЕРР молекула, C8H20O7P2

Ингибиторы холинэстеразы

(ChEIs), также известный как
анти — холинэстеразы
, представляют собой химические вещества , которые предотвращают распад нейротрансмиттера ацетилхолина или butyrylcholine . Это увеличивает количество ацетилхолина или бутирилхолина в синаптической щели, которые могут связываться с мускариновыми рецепторами , никотиновыми рецепторами и другими. Эта группа ингибиторов делится на две подгруппы: ингибиторы ацетилхолинэстеразы (AChEI) и ингибиторы бутирилхолинэстеразы (BChEI). [1] [2] [3]

ИХЭ могут использоваться в качестве лекарств от болезни Альцгеймера и миастении , а также в качестве химического оружия и инсектицидов . [4] [5] Побочные эффекты при использовании в качестве лекарств могут включать потерю аппетита , тошноту , рвоту , жидкий стул , яркие сны по ночам, обезвоживание , сыпь , брадикардию , язвенную болезнь , судороги , потерю веса , ринорею , слюноотделение , мышечный судороги, и фасцикуляции . [6] [7]

ИХЭ — парасимпатомиметические препараты непрямого действия . [8]

Во время лечения в берлинской больнице Шарите российского диссидента Алексея Навального выяснилось, что нервно-паралитический агент, известный как принадлежащий агентам Новичка, является ChEI. [9]

С ноября 2022 года группа ACheI, известная как Novichoks

, запрещена в качестве агентов войны в соответствии с Конвенцией о химическом оружии . [10] Агенты Новичок являются нейротоксическими фосфорорганическими соединениями и считаются более сильнодействующими, чем газ VX , также являющийся нейротоксичным фосфорорганическим соединением. [11]

Медицинское использование [ править ]

Дополнительная информация: Донепезил § Медицинское использование

В то время как 4 ChEI одобрены в США, только три доступны в продаже. [6] Три доступных препарата — это ривастигмин , донепезил и галантамин , а такрин — нет. [6] Они обычно используются для лечения болезни Альцгеймера и деменции . [6] Если улучшение наступает, то обычно в течение второго или третьего месяца после начала. [6]

Трудно определить, какой ChEI имеет более высокую эффективность из-за недостатков дизайна в исследованиях прямого сравнения. [12]

Как ведут себя при попадании в кровь

Ингибиторы холинэстеразы при всасывании в кровь показывают следующие эффекты – улучшение памяти и обучаемости, активацию моторики, но параллельно с этим угнетение деятельности сердца, понижение давления, сокращение гладких мышц, увеличение секреторной работы желез. У человека может появляться рефлекторная одышка, выброс адреналина и норадреналина, увеличивается тонус скелетных мышц. Ингибиторы индивидуально влияют на состояние организма. Если говорить об усредненных симптомах, то чаще всего они дают снижение ЧСС и давления. Однако иногда могут вызывать и обратное — тахикардию и повышение давления.

Что такое тау-белок и как он связан с болезнью Альцгеймера? Подробнее

Сродство привязки [ править ]

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы [ править ]

Донепезил , Phenserine , гуперзин и BW284c51 являются селективными ингибиторами АХЭ. [14] [12]

Ингибитор бутирилхолинэстеразы [ править ]

Тетра (моноизопропил) пирофосфорамид ( Изо-ОМПА ) и этопропазин являются селективными ингибиторами БуХЭ. [14]

Ингибитор АХЭ и БХЭ [ править ]

Параоксон и ривастигмин являются ингибиторами ацетилхолинэстеразы и ингибиторами бутирилхолинэстеразы. [14] [12] [7]

В 2015 году в базе данных Системы регистрации нежелательных явлений Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США сравнивалось ривастигмин с другими препаратами ХЭИ, донепезилом и галантамином, было обнаружено, что ривастигмин был связан с более высокой частотой сообщений о смерти как нежелательном явлении. [15]

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы и модулятор никотиновых рецепторов [ править ]

Смотрите также: аллостерический модулятор и никотиновый рецептор

Галантамин может переноситься хуже, чем донепезил и ривастигмин. [12]

Холинэстераза является ферментом, необходимым для нормальной работы нервной системы. Она бывает двух типов: ацетилхолинэстераза, которая играет роль в передаче нервных импульсов, и псевдохолинэстераза, которая находится в сыворотке и клетках некоторых внутренних органов и участвует в переработке и разложении химических веществ, попавших в организм.

Синонимы русские

Бутирилхолинэстераза, псевдохолинэстераза, BCHE, ацетилхолинэстераза.

Синонимыанглийские

CHS, AChE, RBC cholinesterase, red cell cholinesterase, BChE, plasma cholinesterase, pseudocholinesterase, PCHE, erythrocyte acetylcholinesterase, butyrylcholinesterase.

Метод исследования

Кинетический колориметрический метод.

Единицы измерения

Ед/л (единица на литр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не принимать пищу 8 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
• Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение и не курить в течение 30 минут перед исследованием.

Общая информация об исследовании

Холинэстераза является ферментом, необходимым для работы нервной системы.

В организме есть два типа холинэстеразы: ацетилхолинэстераза, присутствующая в эритроцитах, а также в легких, селезенке, нервных окончаниях и сером веществе мозга, и псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза), содержащаяся в сыворотке крови, печени, мышцах, поджелудочной железе, сердце и белом веществе мозга. Ацетилхолинэстераза участвует в передаче нервных импульсов путем расщепления ацетилхолина – химического вещества, передающего сигналы через окончания нервных клеток. Понижение активности ацетилхолинэстеразы приводит к накоплению ацетилхолина в нервных окончаниях. Это, в свою очередь, ведет к сверхраздражению нервных клеток.

Псевдохолинэстераза необходима для расщепления и метаболизации токсинов и лекарственных веществ.

Для чего используется исследование?

• Для проверки пациента, у которого был контакт с пестицидами, содержащими фосфорорганические вещества, – они могут подавлять холинэстеразную и псевдохолинэстеразную активность. Симптомы проявляются резко в случае острого отравления либо же могут возникать постепенно, по мере хронического воздействия этих веществ. Проникновение инсектицидов внутрь организма может происходить путем их вдыхания, проглатывания или контакта с кожей.
• Чтобы выявить наследственную недостаточность псевдохолинэстеразы. Иногда дефицит фермента может передаваться по наследству из-за генетических вариаций фермента. Псевдохолинэстераза необходима организму для инактивации сукцинилхолина – миорелаксанта, который обычно применяется при хирургических операциях. У пациентов с низкой активностью либо дефектной формой псевдохолинэстеразы после анестезии действие медикаментов может затянуться, угрожая длительным параличом мышц и удушьем.

Когда назначается исследование?

• Периодически пациентам, использующим фосфорорганические вещества в сельском хозяйстве или в химической индустрии.
• При оценке острого отравления вредными веществами, которые могут вызвать нервно-мышечное повреждение. Симптомы отравления различаются в зависимости от вещества, его количества и способа попадания в организм: головная боль, головокружение, тошнота, повышенная слезоточивость и слюноотделение, потливость. При очень тяжелом отравлении появляются дополнительные симптомы: рвота, понос, потемнение в глазах или расплывчатая видимость из-за сужения зрачков, слабость в мышцах, судорожное подергивание, нарушение координации движений, замедленное дыхание, ведущее к дыхательной недостаточности и необходимости искусственной вентиляции легких.
• Перед операцией, если у близких родственников пациента когда-либо был продолжительный паралич и удушье после применения сукцинилхолина.

Что означают результаты?

Референсные значения

При выявлении отравлений пестицидами

После отравления фосфорорганическими веществами активность ацетилхолинэстеразы и псевдохолинэстеразы может стать на 80 % меньше нормы, а уже при падении больше чем на 40 % симптомы становятся тяжелыми.

Значительное снижение активности холинэстеразы обычно свидетельствует о чрезмерном поглощении фосфорорганических веществ организмом.

При анализе на чувствительность к сукцинилхолину

У 3 % людей активность псевдохолинэстеразы понижена из-за наследственности, и в случае введения миорелаксанта сукцинилхолина они будут испытывать на себе его эффект более продолжительное время, чем нужно. У таких пациентов низкая активность псевдохолинэстеразы указывает на повышенный риск продолжительного действия миорелаксанта.

Кроме того, активность холинэстеразы может снижаться при хронических болезнях печени и недоедании, беременности, почечной недостаточности, шоковом состоянии и некоторых типах рака.

Дальнейшее чтение [ править ]

• Институт, Национальный; (Великобритания), Care Excellence (2019-12-27). «Ингибиторы холинэстеразы и мемантин при деменции» . Книжная полка NCBI
  . Проверено 27 декабря 2022 .
• Парсонс, Крис Дж .; Даниш, Войцех; Декунди, Анджей; Пулте, Ирена (09.05.2013). «Мемантин и ингибиторы холинэстеразы: дополнительные механизмы в лечении болезни Альцгеймера» . Исследование нейротоксичности
  . ООО «Спрингер Сайенс энд Бизнес Медиа».
  24
  (3): 358–369. DOI : 10.1007 / s12640-013-9398-Z . ISSN 1029-8428 . PMC 3753463 . PMID 23657927 .
• Мэн, Янь ‑ Хун; Ван, Пан Пан; Сун, Я ‑ Сюэ; Ван, Цзянь ‑ Хуа (01.03.2019). «Ингибиторы холинэстеразы и мемантин для лечения деменции при болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви: метаанализ» . Экспериментальная и лечебная медицина
  .
  17
  (3): 1611–1624. DOI : 10.3892 / etm.2018.7129 . ISSN 1792-0981 . PMC 6364145 . PMID 30783428 . Проверено 27 декабря 2022 .

Лечение психических расстройств (ингибиторы холинэстеразы)

Ингибиторы холинэстеразы также имеют названия ингибиторов ацетилхолинэстеразы (AChE) или антихолинэстераз.Они представляют собой группу препаратов, которые блокируют нормальное расщепление ацетилхолина (АХ) на ацетат и холин и тем самым увеличивают как уровни, так и продолжительность действия ацетилхолина в центральной и периферической нервной системе. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы чаще всего используют при лечении нейрогенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и деменция тела Леви. Различные физиологические процессы при этих дегенеративных нарушениях разрушают клетки, которые продуцируют АХ, и тем самым снижают холинергическую передачу в разных областях мозга. Препараты, ингибирующие холинэстеразу, ингибируют активность AChE и поддерживают уровень ACh, уменьшая скорость его распада.

Кроме того, ингибиторы холинэстеразы часто используются у пациентов с миастенией. Повышенный уровень ацетилхолина в нервно-мышечном соединении, следовательно, приводит к повышенной активации рецепторов ACh, обнаруженных на постсинаптических мембранах, что приводит к улучшению мышечной активации, сокращения и силы. В конце терапии вводят ингибиторы холинэстеразы, чаще всего неостигмин, чтобы обратить вспять эффекты недеполяризующих мышечных агентов, таких как рокуроний.

Ингибиторы холинэстеразы также необходимы для применения при подозрении на антихолинергическое отравление. Симптомы антихолинергического отравления включают вазодилатацию, ангидроз, мидриаз, бред и задержку мочи. Другие менее распространенные показания к применению ингибиторов холинэстеразы включают лечение пациентов с диагнозом определенных психических расстройств, таких как шизофрения, и лечение глаукомы путем сброса давления водянистой влаги.

Ингибиторы холинэстеразы функционируют, подавляя холинэстеразу от гидролиза ацетилхолина до компонентов ацетата и холина, что позволяет увеличить доступность и продолжительность действия ацетилхолина в нервно-мышечных соединениях. Фермент холинэстераза имеет два активных сайта: анионный сайт, образованный триптофаном, и эстерактический сайт, образованный серином. Ингибиторы холинэстеразы, такие как органофосфаты, препятствуют расщеплению холинэстеразы ацетилхолином путем взаимодействия с сайтинэстерактическим сайтом. В результате ацетилхолин будет продолжать накапливать и активировать связанные рецепторы.

Ингибиторы холинэстеразы классифицируют как обратимые, необратимые или псевдообратные. Обратимые ингибиторы холинэстеразы обычно используются в терапевтических целях. Напротив, необратимые и псевдообратимые ингибиторы часто используются в пестицидах и для биологической войны (нервные агенты).

Ингибиторы холинэстеразы бывают разных форм для введения . Введение многих доступных ингибиторов холинэстеразы происходит внутримышечно, внутривенно или перорально. Различные формы могут быть доступны для разных типов ингибиторов холинэстеразы. Например, неостигмин имеет форму раствора, используемую для противодействия миорелаксанту в конце операции. Для пациентов с миастенией, пероральная форма неостигмина доступна для лечения. Ривастигмин, используемый у пациентов с деменцией, имеет форму трансдермального пластыря, которая также часто используется.

Ингибиторы холинэстеразы увеличивают общее количество доступного ацетилхолина. Таким образом, могут присутствовать симптомы чрезмерной стимуляции парасимпатической нервной системы, такие как повышенная гиперчувствительность, гиперсекреция, брадикардия, миоз, диарея и гипотония.

Основной проблемой при назначении ингибиторов холинэстеразы или воздействии фосфорорганических соединений потенциально является развитие холинергического криза, также известного как синдром SLUDGE ( S:

слюноотделение;
L:
слезотечение;
U:
мочеиспускание;
D:
диафорез;
G:
желудочно-кишечные расстройства;
E:
эмесис). Временные побочные эффекты при назначении пациентам ингибиторов холинэстеразы включают головную боль, бессонницу и незначительные проблемы с желудочно-кишечным трактом . Другие более важные эффекты включают слабость и потерю веса. Длительное сокращение мышц также может быть характерной особенностью у пациентов, подвергающихся воздействию ингибиторов холинэстеразы. Ингибиторы холинэстеразы, такие как неостигмин, используемые после операции для отмены нервно-мышечной блокады, могут привести к потенциальной остаточной нервно-мышечной блокаде.

Из-за способности повышать тонус блуждающего нерва через активацию парасимпатической нервной системы необходимо соблюдать осторожность при назначении ингибиторов холинэстеразы лицам, страдающим брадикардией или заболеваниями сердечной проводимости, такими как синдром слабости синусового узла. Эти люди подвергаются риску обморока и падений. Осторожность также рекомендуется пациентам, принимающим антигипертензивные препараты в связи с возможностью развития тяжелой гипотонии. Кроме того, ингибиторы холинэстеразы также противопоказаны пациентам с язвой желудка из-за повышенного риска желудочно-кишечных кровотечений. Пациенты с задержкой мочи также не должны получать ингибиторы холинэстеразы из-за риска повышенной задержки. Этот эффект особенно заметен у пациентов, проходящих лечение от деменции и болезни Альцгеймера, поскольку недержание мочи является частой клинической особенностью у этих пациентов. Назначение пациентам с предшествующими аллергиями или повышенной чувствительностью к ингибиторам холинэстеразы и ее производным также противопоказано.

Использованная литература

1. Камышников, В.С. Справочник по клинико¬биохимической лабораторной диагностике. Минск, 2000. —Т. 2. — С. 258¬260.
2. Старостина, В.К., Дегтева, С.А. Холинэстераза: методы анализа и диагностическое значение. Информацинно¬методическое пособие. Новосибирск, 2008.
3. Bajgar, J., Bartosova, L., Kuca, K. et al. Changes of cholinesterase activities in the rat blood and brain after sarin intoxication pretreated with butyrylcholinesterase. Drug Chem. Toxicol., 2007. — Vol. 30. — № 4. — Р. 351-359.
4. Ghebremedhin, E., Thal, D., Schultz, C. et al. Homozygosity for the K variant of BCHE gene increases the risk for development of neurofibrillary pathology but not amiloid deposits at young ages. ActaNeurophatol., 2007. — Vol. 114. — № 4. — P. 359–363.
5. Giacobini, E. Cholinesterases: new roles in brain function and in Alzheimer`s disease. Neurochem. Res., 2003. — Vol. 28. — № 3–4. — P. 515–522.
6. Girard, E., Bernard, V., Minic, J. et al. Butyrylcholinesterase and the control of synaptic responses in acetylcholinesterase knockout mice. Life Sci, 2007. — Vol. 80. — № 24–25. — P. 2380–2385.